HEPATITIS VIRAL: EL VIRUS A AL VIRUS G

* Dr. Rolando Figueroa Barrios

RESUMEN

Grandes avances se han conseguido en los últimos 10 años en el

estudio de la hepatitis viral. El enigma de la hepatitis noA noB se
aclaró con el descubrimiento del virus C y luego del virus E.

Recientemente se han aislado dos nuevos virus, especialmente el

G, que explicaría la etiología de casos de hepatitis sin marcador
viral conocido. Aspectos epidemiológicos y clínicos se revisan
resaltando algunas formas clínicas: en hepatitis A, la forma
colestásica y la recidivante; en la hepatitis B, la producida por los
virus mutantes; y en la hepatitis C, la escasez de síntomas en la
fase aguda y la silenciosa evolución a la cronicidad en más del 70%
de casos. En el diagnóstico se han desarrollado nuevas técnicas
para la detección y confirmación de anticuerpos así como del virus
mismo. La técnica del PCR se ha desarrollado y perfeccionado,
siendo necesario su comercialización con fines prácticos. Es
importante la cuantificación del virus antes de dicidir el tratamiento
y evaluar el éxito. Tanto el virus A como el virus E no permanecen
en el huésped, logrando inmunidad permanente todos los que
sanan. El 10% y el 80% de los infectados con el virus B y C
respectivamente van a la cronicidad. En el tratamiento de la
hepatitis viral crónica, sólo el Interferon alfa ha tenido éxito en el
40%, resolviéndose la enfermedad. Sin embargo las recaídas son
frecuentes, estudiándose la combinación con Rivabirina e
incremento y frecuencia de la dosis de interferón. Se recomienda el
uso de interferón alfa en la forma aguda de hepatitis viral por virus
C, para prevenir la evolución a la cronicidad. En la prevención de la
hepatitis por virus A y B se usan las vacunas respectivas en los
grupos de alto riesgo y se recomienda fuertemente incluirlas en los
programas; de vacunación de los niños. Hasta la fecha no se logra
producir una vacuna contra el virus C, por la cambiante
composición del genoma viral. Estos son los retos para futuras
investigaciones así como el descubrimiento de nuevos virus de
hepatitis viral
INTRODUCCIÓN

La hepatitis viral se conoce desde hace miles de años. Las antiguas descripciones chinas y las
de Babilonia describen la enfermedad como epidemias con ictericia. La existencia de una
forma de transmisión parenteral se documenta desde 1885, en pacientes con sífilis tratados
con agujas sin esterilizar. En 1930 se establece la existencia clínica de hepatitis por
transfusión de sangre y plasma, confirmándose luego en 1942 al estudiar posteriormente los
sueros, encontrando el virus B. Con estos estudios se define el concepto de la existencia de
dos formas de hepatitis: La llamada infecciosa de corto periodo de incubación, trasmitida por
vía fecal-oral y la hepatitis postransfusional, de largo periodo de incubación 1.

En 1947 MacCallum las denomina hepatitis A y hepatitis B, respectivamente identificándose

posteriormente los respectivos virus en las heces y en el suero de los infectados; y en el
suero, los anticuerpos específicos.

En 1980 se descubre el virus delta en los portadores del virus B. Al persistir la hepatitis
postransfusional a pesar de aislar a los donantes, B negativos, se establece la existencia de
otros virus a los que se les llamó virus de la hepatitis noA noB. Por más de 15 años se trató de
identificar a este virus y es recién hace 6 años que se descubre el virus de la hepatitis C, que
ocasiona el 90% de las hepatitis post transfusionales. La existencia de otro virus de
transmisión fecal-oral, noA se perfila a partir de 1956 cuando se describen epidemias de
hepatitis en varias regiones del mundo, con cuadro clínico y epidemiológico semejante al de la
hepatitis A sin serlo por no presentar los anticuerpos anti A. En 1980 se descubre al virus E en
las heces. En resumen, a la fecha se conocen hasta 6 tipos de virus causantes de hepatitis
viral aguda y crónica: los virus A, B, C.D.E y G, cada uno con características diferentes2.

II. CARACTERÍSTICAS DE LOS VIRUS HEPATOTRÓPICOS HUMANOS

El virus de la Hepatitis A mide 25 a 28 nm y posee una simetría icosaédrica. Pertenece a la

familia picornaviridae y contiene un genoma de RNA3. El virión tiene tres polipéptidos de 22
mil a 33 mil daltones y un cuarto polipéptido más pequeño, que unidos forman la cápside que
contiene al virión. La respuesta antigénica es estimulada por el polipéptido 1, el que domina
en la superficie. En 1979 se cultivó el virus A in vitro lo que permitió iniciar el desarrollo de la
vacuna4.

El virus de la hepatitis B, conocido como la partícula de Dane, integra la familia de los

hepadnavirus y mide 42 nm. Está compuesta por cinco antígenos: el más superficial o
antígeno de superficie (Hbs Ag) es el que más se produce y se encuentra en la sangre y en
todas las secreciones, pero no es infectante. En la porción central del virus está el genoma
viral con los siguientes antígenos: el antígeno core (Hbc Ag) de 27 nm presente en el núcleo
de los hepatocitos; el antígeno e (Hbe Ag) parte de la periferie del antígeno core. Estos dos
son las partes infectantes del virus. En el interior del core está el antígeno DNA del virus B
(DNAHVB) con doble cadena de DNA y el antígeno DNA Polimerasa, que permite la replicación
viral5.

El Virus de la Hepatitis C está relacionado a la familia de los pestivirus que produce la

diarrea viral bovina y a la familia de los flavivirus, que producen la fiebre amarilla, el dengue y
la encefalitis japonesa. El genoma viral está compuesto de un cordón de RNA de 9.4kb, con
una amplia zona de lectura abierta capaz de codificar un precursor proteico de 3011
aminoácidos. La región terminal 5_ es la mejor conservada y es seguida por la porción core,
las proteínas de la envoltura y cuatro componentes no estructurales localizados en el terminal
3_. Se han identificado 6 genotipos que un 65% son homólogos. Cada genotipo se ha dividido
en tipos (1,2,3 ......6) y en subtipos (1a, 1b, 2a, 2b, .....), cada uno con estructura bioquímico
diferente, convirtiéndose o mutantes. Algunos genotipos son más agresivos y ofrecen
respuesta diferente al interferón. Así los tipos 2 responden que los del tipo 1 4,6.

El virus de la hepatitis D es defectuosos en el ciclo vital requiriendo al virus de la hepatitis B

para su transmisión y replicación. Mide 36 nm y está envueltas por el antígeno de superficie
del virus B7-8

El virus de la hepatitis E mide 27 a 37 nm y no tiene envoltura. No se conoce la familia viral

a la que pertenece en las aguas contaminadas y en las heces de los infectados. El genoma
está compuesto por un cordón de RNA poliadenilado de 7.5 kb, con tres zonas de lectura
abierta que expresa la antigenicidad viral, que lo individualiza de los otros virus
hepatotrópicos2,6.

El virus de la hepatitis G ha sido recientemente descubierto y pertenece a la familia de los

flavivirus. No se conoce bien su composición.9-11

Las características de los virus mencionados se expresan en las Tablas Nº 1,2,3 y 4.

 ITEM VHA VHE VHB VHC VHD VHG
Familia Picornav ? Hepadnav Flavivir Deltavir ?
Género Hepatov ? Ortohepato ? Deltavir ?
Especie VHA VHE VHB VHC VHD ?
Genotipo 7 3 5 6-9 3 ?
Serotipo 1 1 1 ? ? ?

TABLA No. 2
PROPIEDADES DE LOS VIRUS HEPATOTRÓPICOS HUMANOS
ITEM VHA VHE VHB VHC VHD VHG
Forma Esfera Esfera Esfera Esfera Esfera ?
Tamaño 28 32 42 38-50 43 ?
Sobre No No Si Si Si ?
Armaje Citopl ? Citopl ? Citopl ?
Ac.nucl. RNA RNA DNA RNA RNA RNA
Genoma 7.5 7.8 3.2 9.4 1.7 ?
Replic Citopl. ? Núcleo ? Núcleo ?

TABLA No. 3
PROPIEDADES BIOLÓGICAS DE LOS VIRUS HEPATOTRÓPICOS
HUMANOS
PROPIED. VHA VHE VHB VHC VHD VHG
Trasmis. F-O F-O Par-Sex Par Par Par
Cronic. No No Si Si Si Si
Oncoge. No No Si Si ? ?
Fulmin. Raro Gest Raro Raro Si ?
Anticuer. Si Si Si Si Si ?
Ac.Nucl. Si Si Si Si Si Si
Vacuna Si No Si No No No

TABLA No. 4
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LAS HEPATITIS VIRALES HUMANAS
PROPIED. VHA VHE VHB VHC VHD VHG
Incubac.(días) 15-45 14-60 30-180% 15-160 30-180 ?
Severid. Leve Leve Leve/Sev Leve Leve/Sev ?
Fulmin. 0.1% 10-20% 1% 0.1% 5% Coinf ?
Gest. 20%Super
Cronic. No No 10%adult 80% 5% Coinf ?
Pronost. Excel Bueno Malo anc. Malo Bueno Coinf ?
Malo Superinf
ALT-pico 1000 1000 2000 800 1500
Dx Serol lgM lgM HBsAg AntiHVC Anti HVD ?
de anti anti anti
Enf.Agud HVA VHE HBC HVCCRNA HVDRNA ?

III. EPIDEMIOLOGÍA DE LA HEPATITIS VIRAL

HEPATITIS A

La transmisión del virus de la hepatitis A es primariamente por vía fecal-oral. Es de naturaleza

epidémica, siendo endémica en los países en desarrollo. Los niños tienen un importante rol en
la diseminación de la enfermedad. Los factores de riesgo de infección más frecuentes son la
exposición familiar, el contacto con los niños en los centros infantiles; la actividad homosexual
y promiscuidad sexual y el uso ¡lícito de drogas. Sin embargo en un 40% no se encuentran
estos factores12-14.

En el Perú se ha encontrado cifras similares a lo que ocurre en países con pobres condiciones
sanitarias, evidenciándose una alta prevalencia de la enfermedad en la niñez. El porcentaje de
anticuerpos totales antivirus A se incrementa del 30% al año de edad al 58% a los 4 años y al
100% a los 8 años. En población adulta se ha encontrado cifras similares: 98% en la zona
selvática del Amazonas y 99% en Lima15.

HEPATITIS B

Esta enfermedad está distribuida en todo el mundo, existiendo países de mucho mayor
endemicidad, como los del continente africano y la región selvática de Sud América16. Se
calcula que existen 300 millones de portadores del virus B y cada año mueren dos millones
como consecuencia de la infección viral B. Felizmente el 90% de los adultos infectados se cura
pero el 10% va a la cronicidad, falleciendo el 50% de ellos de cirrosis o de carcinoma
hepatocelular17-18.
El Perú tiene una endemicidad intermedia: Baja en la costa (1-2%) y mediana en ciertas
partes de la sierra y de la selva (3-8%). En la costa ha aumentado su presencia, posiblemente
por la migración interna de los últimos 15 años19-22.

Se trasmite por vía parenteral principalmente por transfusiones de sangre y derivados,

contaminados con el virus B y de elementos punzantes como agujas contaminadas.
Igualmente se trasmite por fluidos o secreciones sanguinolentas, por saliva, sudor, semen,
secreción vaginal y leche materna, infectadas. La picadura de insectos y mordedura de
vampiros puede trasmitir la enfermedad. Existen grupos de alto riesgo de contraer el virus:
Personal de salud, hemofílicos, hemodializados, prostitutas, homosexuales e internados. La
transmisión madre- niño, es perinatal y durante el último trimestre de la gestación 12.

HEPATITIS C

El virus de la hepatitis C está en la sangre y en el hígado de los infectados. La transfusión de

sangre, plasma y derivados infectados son la fuente principal de contagio. El 60 al 90% de los
transfundidos que se infectaron con hepatitis NANB desarrollaron anticuerpos anti virus C. En
Estados Unidos la incidencia de hepatitis post transfusional, antes de 1986 era del 5 al 13%.
Posteriormente ha bajado al 1% debido a la estricta selección de dondantes libres del
marcador anti virus-C.

Los grupos de alto riesgo son los hemofílicos, los hemodializados, promiscuos sexuales y los
recluidos. La mayor parte de los infectados no eliminan el virus y pasan a la cronicidad 21-23. En
el Perú se ha encontrado una prevalencia de 1% en donantes de sangre; de 60 a 83% en
hemofílicos y de 44 a 59% en hemodializados y de 10 a 27% en hepatitis crónica. Los
antecedentes de cirugía previa, atenciones dentales, transfusión de sangre y uso de
inyectables con agujas no descartables incrementaron el riesgo de la infección 24-25.

En menor grado se trasmite por vía sexual y perinatal. Muchos casos no tienen antecedentes
definidos llamándola transmisión esporádica26.

HEPATITIS D

El virus de la Hepatitis delta requiere para su replicación al virus de la hepatitis B siendo la

epidemiología similar a la del virus B. Existe en ciertas áreas de Europa, y en lugares
tropicales como el Amazonas, reportándose formas clínicas agresivas como la Fiebre de
Labrea. En Colombia se han descrito casos fatales en Santa Marta 27-29. En el Perú se reporta en
la selva amazónica y en valles interandinos como Abancay20,22,30.

HEPATITIS E

Se presenta en forma aguda, y el virus E se trasmite por vía fecal oral por aguas
contaminadas. Se describe la forma epidémica y la esporádica en regiones endémicas 31-33. Se
sospechaba su existencia, al presentarse epidemias que no correspondían a la hepatitis A, sin
anticuerpo IgM anti virus A. Se le ha descrito como una de las hepatitis más frecuentes en los
países en desarrollo. Los casos en países avanzados provienen de viajeros de áreas
endémicas. En el Perú no se ha descrito epidemia. Se ha observado algunos casos de hepatitis
aguda con presencia de anticuerpos anti virus E en un número reducido de personas 34.

OTROS VIRUS PRODUCTORES DE HEPATITIS

Muchos enfermos con cuadro agudo o crónico de hepatitis no tienen marcadores virales
conocidos (A,B,C,D,E) sugiriendo la existencia de otros virus productores de hepatitis. En
Francia se ha encontrado el llamado virus F, que no se ha confirmado su estructura. En USA
se ha descrito otro virus diferente al que se le llama virus G, productor de enfermedad
hepática aguda y crónica trasmitiéndose por vía parenteral 10-11. En el Perú se le ha encontrado
tanto en pacientes con enfermedad aguda como crónica35.

IV. HISTOPATOLOGIA DE LA HEPATITIS VIRAL AGUDA

La hepatitis viral aguda produce un cuadro necroinflamatorio difuso del hígado afectando
primariamente el parénquima lobular. El cuadro histológico de las hepatitis virales agudas A,
B, C, D y E y los hallazgos inmunopatológicos son semejantes36-37.

Se observan tres características:

a) Degeneración helpatocelular manifestada por dos tipos de necrosis: la degeneración

eosinofílica del citoplasma formando los cuerpos de Councilman; y la degeneración balonante
del hepatocito que antecede a la necrosis38.

b) Signos de regeneración de las células hepáticas manifestada por mitosis con presencia de
células bi o multinuceladas; y

c) Un proceso de inflamación reaccional manifestado por el agrandamiento de las células

sinusoidales de Kupfer y la infiltración de los sinusoides y de las áreas portales por células
inflamatorias, predominando los linfocitos, los macrófagos, algunas células plasmáticas y
esoinófilos, con muy pocos neutrófilos.

La colestasis intracelular y canalicular es discreta y aparece tardíamente. La esteatosis se

observa en la hepatitis C y G, en forma discreta39. Los espacios portales están ensanchados
por el proceso inflamatorio no observando fibrosis ni proliferación de los conductillos biliares.
En los casos muy severos se observa necrosis en puente, multilobular o necrosis masiva y
submasiva40.

V. CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO: PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE IAS HEPATITIS

VIRALES AGUDAS

HEPATITIS VIRAL A

La viremia se inicia inmediatamente luego del contagio y se mantiene aún hasta el periodo
agudo de enfermedad. En el Perú, los niños son los más afectados. La presencia de
anticuerpos anti Virus A aumenta del 30% al año de edad a 58% a los 4 años y al 100% a los
8 años15.

El inicio de la enfermedad es característicamente brusco con malestar general, fatiga, nausea,

vómitos y dolor en el cuadrante superior derecho, a veces intenso y muchas veces fiebre
pasajera. Posteriormente la orina se torna obscura, las heces claras y aparece una discreta
ictericia conjuntiva¡. Un 50% de niños tienen diarrea y un gran porcentaje no presentan
ictericia.

Los datos de laboratorio más característicos son la gran elevación de las transaminasas que
pueden llegar hasta más de 100 veces lo normal. Es característica la mayor elevación de la
ALT. Posteriormente se eleva la bilirrubina sin alcanzar niveles muy altos, excepto en la forma
colestásica.

La enfermedad aguda puede durar de 2 a varias semanas con mejoría del estado general, del
apetito coincidiendo con el descenso de las transaminasas y de la bilirrubina. Algunos
pacientes pueden continuar con discreta elevación de las transferasas aún hasta los 6 meses
siendo normales al final del año. La infección con el virus A no persiste, restableciéndose la
integridad anatómica y funcional del hígado41.

Las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis A son infrecuentes reportándose algunos

casos de meningoencefalitis. La severidad clínica de la hepatitis A está directamente
relacionada a la edad del paciente. La ictericia casi no se presenta en los niños menores de
dos años. En los adultos la enfermedad es más severa y dura varias semanas, alargándose el
período de convalecencia. En los mayores de 50 años puede presentarse la forma fulminante.
Existen formas infrecuentes de hepatitis A que deben ser reconocidas :

Forma recidivante: Un grupo de pacientes presentan una recaída con elevación moderada de
las transaminasas y compromiso del estado general, generalmente 2 a 3 meses del inicio de la
enfermedad. La patogénesis no está bien establecida pero todos se recuperan 42.

Forma Colestásica: Este grupo presenta ictericia persistente y bioquímica de colestasis

intrahepática con escasa alteración hepatocelular. Los pacientes se sienten bien, excepto el
prurito general, a veces muy intenso, recuperándose todos. La patogénesis no está bien
comprendida43.

El diagnóstico de hepatitis A se basa en la detección del anticuerpo contra el virus A, variedad

IgM que está presente desde el inicio de la sintomatología hasta 6 meses después. El
anticuerpo IgG aparece después incrementándose al sanar, y se mantiene por toda la vida,
otorgando inmunidad permanente44.

HEPATITIS B

El periodo de incubación es de 2 a 6 meses, dependiendo de la cantidad de virus inoculado. La

mayor parte cursa en forma asintomática y la infección pasa desapercibida pudiendo curarse o
entrar a la cronicidad. En pocos pacientes los síntomas son evidentes, con fiebre inicial,
malestar general, astenia, y dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen. Luego
aparece la ictericia mejorando lentamente al final de las 4 a 8 semanas. La forma fulminante
ocurre en el 1 a 2%. El cuadro bioquímico es semejante al de la hepatitis A. Un 10% de
adultos evoluciona a la cronicidad ocurriendo lo opuesto en los neonatos: el 90% no eliminan
el virus y van a la cronicidad. La hepatitis crónica puede evolucionar a la cirrosis y al
carcinoma hepato celular42. Los marcadores virales serológicos son de gran importancia para el
diagnóstico y pronóstico. Los primeros que aparecen son el antígeno de superficie, el antígeno
e y el anticuerpo anti core, IgM. Algunos enfermos en la fase aguda, no presentan el antígeno
de superficie estando sólo presente el anticuerpo anti HBc, IgM, apareciendo posteriormente el
HBs Ag, denominándose a este periodo "Ventana". Durante la evolución, el antígeno HBe
desaparece apareciendo el anticuerpo anti HBe. Esta seroconversión se acompaña de mayor
intensidad de síntomas y gran elevación de las transaminasas. La persistencia del antígeno
HBe por más de 10 semanas indica progresión a la cronicidad. Al final del período de
convalecencia desaparece el antígeno de superficie y aparecen títulos crecientes del anticuerpo
anti HBs y de anticuerpo anti HBc, variedad IgG, anticuerpos que representan el
establecimiento de una inmunidad permanente al virus de la hepatitis B 45. Un 10% de
enfermos no destruyen al virus y se quedan como portadores del virus B, siendo infectantes.
Muchos evolucionan a la hepatitis crónica y otros a la cirrosis y algunos desarrollan el
carcinoma hepatocelular18.

Mutantes del virus de la Hepatitis B

El portador del virus HB seroconvierte en forma natural el antígeno HBe positivo a anticuerpo
anti HBe positivo. Muchos de estos pacientes desarrollan variantes del virus B llamados
mutantes por estar alterado el genoma vira] que los diferencia del virus B clásico,
convirtiéndose prácticamente en otro virus que el organismo no lo reconoce46. De esta manera
el mutante puede multiplicarse y atacar mayor número de células hepáticas, perpetuando y
activando la hepatitis47. El mutante mas conocido es el que no sintetiza el antígeno HBe, lo que
fue descrito en 1986 por Bonino y colaboradores en pacientes con hepatitis crónica con
anticuerpo anti HBe positivo y altos niveles de viremia DNA, con lesiones histológicas con gran
actividad y aún cirrosis, pero sin presencia del antígeno HBe48. Esta gran actividad del virus
mutante, HBe Ag negativo, se explica por su fácil replicación, y no tener la vigilancia
inmunológica de los linfocitos que sólo destruyen a los virus HBe Ag positivos. Estos virus
mutantes producen enfermedad hepática severa, similar a la producida por el llamado virus B
salvaje, con cuadros de hepatitis viral fulminante47. Se ha descrito otro clase de virus B
mutante que presenta la mutación a nivel de la región PreS 49.

Respuesta inmune a la infección por el virus de la Hepatitis B

El virus de la hepatitis B no es directamente citopático. La destrucción de las células infectadas

con el virus B se realiza por una respuesta inmunocelular que se inicia en forma de cascada
donde participan antígenos celulares como el antígeno de histocompatibilidad de la clase I y II
y los antígenos virales que se expresan en la superficie de las células infectadas y los
anticuerpos producidos por los linfocitos B.

Los linfocitos activados, tanto ayudadores como asesinos, reconocen a estas células infectadas
y las destruyen, produciéndose la necrosis hepática, difusa, con las consecuencias clínicas
correspondientes50-54.

Carcinogénesis del virus de la Hepatitis B

Existe una fuerte asociación epidemiológica entre el virus B y el carcinoma hepatocelular,

desarrollándose el tumor en pacientes con infección prolongada55. El 50 al 80% de los
enfermos con carcinoma hepatocelular tenían el HBsAg en el suero lo que no se halló en
controles o con otros tipos de cáncer56. Igualmente se ha seguido a pacientes con infección
crónica por el virus B observando que pueden desarrollar este tumor 100 veces más que en
controles no infectados por el virus B57.

Las pruebas virológicas han mostrado la presencia de antígenos virales dentro del núcleo de la
célula del cáncer hepatocelular lo que indica que estos antígenos virales se producen en el
tumor. Similares observaciones se han encontrado en animales como la marmota, la ardilla
americana y el pato pequinés, infectados con los respectivos hepadnavirus 58.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B

La hepatitis viral aguda generalmente es de curso clínico limitado, siendo escasa (1-2%) la
evolución fulminante y pocos los casos que van a la cronicidad, dependiendo del estado
inmunológico y edad del paciente. En el adulto la forma aguda revierte a la normalidad en el
90% y el 10% pasa a la cronicidad. En los recién nacidos y niños menores de 2 años ocurre lo
contrario: el 10% se cura y el 90% va a la cronocidad59.

Se aconseja reposo en cama hasta que la ictericia descienda, dieta hipercalórica y suspensión
de toda medicación hepatotóxica y bebidas alcohólicas.

Las hospitalización está indicada en algunas personas de edad avanzada, con otra enfermedad
seria asociada, o en estado de gestación; o en pacientes inmunosuprimidos o con hepatopatía
crónica descompensada; o con cuadro agudo manifiesto que sugiera el inicio de hepatitis
fulminante.

Se ha establecido que si la elevación de las ALT y los marcadores virales (HBsAg, Anti Hbc
IgM, HBeAg) persisten más de seis meses luego del cuadro inicial, se ha establecido la
hepatitis crónica60. Por lo tanto es necesario administrar un medicamento que consiga:

a) Suprimir la replicación del virus B, con desaparición en el suero del HBeAg, y del HBV DNA,
lo que reducirá la infectividad y prevendrá la transmisión de la infección;
b) Detener la enfermedad, al conseguir la normalidad funcional y anatómica del hígado
expresado en la normalización de las ALT y reducción de la actividad histológica del hígado; y

c) Prevenir el progreso ala cirrosis y al carcinoma hepatocelular61.

Varios son los medicamentos que se han usado sin mayor éxito como:

a) Agentes antivirales: Acyclovir, Arabinósido de Adenosina (ARA-A), Fialuridine (FIAU) y

Lamivudine;62

b) Inmunomoduladores: Prednisona con Interferón que inicialmente mostró buenos resultados

pero en estudios más amplios no fueron confirmados63-64, Interleukina2 (IL-2); Thymosina;
Factor Estimulante de Colonia Granulocito-Macrófago (GM-CSF); algunas vacunas y
transplante de sistemas inmunes como el de médula ósea; todos ellos a seguir siendo
estudiados.

c) Interferones: El Interferón alfa es el medicamento más estudiado y que ha demostrado ser

el más efectivo, siendo el único aprobado por la FDA de USA. Se consiguió pérdida del HBsAg
y de otros marcadores virales en 40 a 50% en los tratados, más muy poco en los controles 65.

Los factores predictivos del éxito del interferón son dos: Que el paciente tenga gran elevación
de las ALT y bajos niveles de HBV DNA en el suero66.

Tratamiento de grupos especiales:

Los niños con hepatitis crónica deben ser tratados lo más pronto para evitar el estado de
inmunotolerancia que facilita el progreso de la enfermedad.67-68

Los pacientes Anti-HBe +, generalmente no tienen enfermedad viral activa ni estado de

replicación viral y por lo tanto no está indicado el uso del Interferón. Pero existe un grupo de
pacientes infectados con virus mutante (sin Hbe Ag), con alta replicación viral y gran elevación
de ALT. Ellos deben recibir interferón alfa suprimir la replicación viral, siendo frecuente la
recaída al superarlo.69

Los cirróticos, generalmente no presentan replicación viral por lo que no está indicado el
interferón. Si la hubiese podría usarse pero es peligroso por presentarse complicaciones:
descompensación hepática e infecciones.

Son conocidas las reacciones adversas que produce el Interferón alfa. Bajando la dosis y con
medicación sintomática se superan estos efectos, no siendo indispensable la supresión del
medicamento.61

PREVENCIÓN DE LA HEPATITIS B

En 1982, el Dr. Szmuness usa como vacuna el antígeno de superficie obtenido del plasma de
portadores del virus B, la mayoría homosexuales de la ciudad de New York 70. Luego de la
esterilización y dilución correspondiente administra esta vacuna a médicos y enfermeras,
voluntarios, obteniendo en los vacunados una alta concentración de anticuerpos contra el HBs
Ag, que los protegió de la infección por el virus B. Ninguno de los vacunados presentó
complicaciones. A partir de esta fecha se introduce una vacuna segura y efectiva contra la
hepatitis B. Lamentablemente el temor de las personas a contaminarse con otros virus del
plasma humano impidió el éxito de la vacuna. En 1987 se introduce otra vacuna, de segunda
generación obteniendo el HBs Ag por técnica recombinante de la levadura, obteniendo los
mismos resultados antigénicos de la del plasma humano71. De este modo se elimina el temor
de la contaminación con otros virus aceptándose esta vacuna. Actualmente se usan tres
vacunas comerciales, recombinantes que han mostrado eficacia y seguridad. La protección
dura muchos años y no es recomendable dar dosis de refuerzo a los 5 años ya que muchas
personas vuelven a producir anticuerpos anti HBs luego de contagios naturales como resultado
de una reacción anamnéstica72. A pesar de la importancia de esta vacuna en la década de los
80, la vacunación no ha tenido el éxito esperado. Sólo se ha vacunado al 10 de la población en
riesgo y ha aumentado el número de nuevos casos de hepatitis B. Por este motivo en los
Estados Unidos se ha recomendado el uso universal de la vacuna en los niños 73-74.
Lamentablemente esta recomendación no ha podido seguirse en otros países de alta
endemicidad, por el costo de la vacuna, donde estaría indicado su uso. Algunos adultos
inmunocompetentes no generan anticuerpos y ello se atribuye a variables como edad
avanzada, obesidad, hábito de fumar, sexo masculino, sitio de la inyección y fabricante de la
vacuna75. Mayores dosis de vacuna pueden ser necesarios. Sin embargo una pequeña cantidad
de personas no tiene el gen correspondiente para producir anticuerpos contra el antígeno de
superficie HB y por lo tanto son genéticamente incapaces de responder a lavacuna 76.

Se ha observado que algunos niños nacidos de madres HBs Ag positivas, se infectan con
mutantes del virus B. Estas colonias mutantes no son neutralizadas por los anticuerpos
generados por la vacuna recombinante, desarrollando la infección77. Se estudian nuevas
vacunas obtenidas por virología molecular72.
HEPATITIS D

El virus de la hepatitis Delta (VHD) necesita del virus B para replicarse78. El antígeno de
superficie permite la penetración del virus delta al hepatocito estableciendo su patogenicidad.
La infección delta produce un cuadro agudo severo y otro crónico de enfermedad hepática. La
hepatitis delta aguda es generalmente fulminante y la forma crónica es activa con progresión
a cirrosis descompensada en la mayoría79.

Siendo indispensable la presencia del virus B en el huésped la transmisión se realiza como una
COINFECCION, cuando simultáneamente ingresan los dos virus y como SUPERINFECCION
cuando el virus ingresa en un paciente infectado con el virus B.

La coinfección produce un cuadro de hepatitis aguda B y D, que generalmente es transitoria y

limitada. La superinfección produce un cuadro agudo más severo exacerbando la hepatitis del
portador crónico del virus B. El virus se trasmite por la sangre o agujas contaminadas
manteniéndose por exposiciones percutáneas80-81.

Patogénesis. No es bien conocida, siendo posible que el virus delta, con un alta replicación,
tenga una acción citotóxica sobre los hepatocitos, no excluyéndose un mecanismo
inmunológico82.

Diagnóstico. El diagnóstico se basa en la determinación del anticuerpo al antígeno del virus D

(anti-HD) el que está presente en todos los pacientes inmunocompetentes con infección Delta
y en algunos que curaron. La cuantificación de anticuerpos es necesaria para precisar si
corresponde a una infección activa con replicación viral o a casos de infección crónica o
infecciones ya curadas. Títulos mayores de 1: 1000 distinguen una infección crónica de
infecciones ya curadas83.

Otro método diagnóstico es la determinación del antígeno FID y del RNA HDV, en el suero o en
el hígado, por inmunoanálisis (EIA), radioinmunoanálisis (RIA) o por inmunoblot. La reacción
polimerasa en cadena, transcriptasa reversa (RTPCR) es la mejor84.

Formas raras de hepatitis delta. La Fiebre Labrea es una de ellas, asociación de ictericia febril,
vómitos negruzcos e insuficiencia hepática fulminante, descrita en el norte de Sudamérica, en
la región amazónica85. Es conocida en Colombia como fiebre negra o hepatitis de Santa Marta.
Una forma crónica en portadores sanos del virus delta, se ha observado en Rodes, Grecia, con
transaminasas e histología hepática normales, lo que llama la atención. 86

Tratamiento y prevención de la hepatitis delta. El interferón alfa es el único agente que ha

dado buen resultado. Otras drogas como los corticoesteroides, la ribavirina y el interferon
gama se han usado aisladamente, sin éxito. El interferón alfa logró disminuir las
aminotrasferasas del suero así como los niveles de los marcadores virales en el 50% de los
casos tratados. Sin embargo, fue necesario mayor tiempo de tratamiento, 6 a 12 meses y
mayor cantidad de interferón, 6 a 9 millones, que lo usado en la hepatitis B y C. Aún así al
cesar el tratamiento se observaron recaídas en los casos que no desaparecía el HbsAg87. Se ha
usado el transplante hepático en pacientes con cirrosis descompensada, delta positivos, con
buenos resultados, no observando recidiva de la hepatitis delta en el hígado transplantado. 88

No existe vacuna contra la infección delta. Obviamente la infección delta puede evitarse
usando la vacuna contra la hepatitis B. Lamentablemente los pacientes portadores del virus B
en alto riesgo de contraer la infección delta, no se benefician con la vacuna. A estos pacientes
se les debe prevenir del uso de drogas intravenosas, de vida sexual promiscua y de viajar a
zonas endémicas.86

HEPATITIS C

Es la infección viral que produce inflamación aguda y crónica del hígado por el virus de la
hepatitis C.

Por dos décadas (60-80) se sospechó la existencia de este virus denominándolo virus NANB,
realizándose muchas investigaciones para aislarlo sin resultado89. En 1990, Michael Houghton
y colaboradores describe la estructura del virus C (HCV) de la sangre de un chimpancé
infectado con el suero de un paciente con hepatitis NANB, dando inicio a la avalancha de
estudios sobre hepatitis C, antes llamada hepatitis NANB. 90

Historia natural de la enfermedad.

La historia natural de la hepatitis por virus C puede ser vista en términos del virus, de la
respuesta inmune y de la enfermedad en si.

La infección crónica es muy frecuente observando elevaciones intermitentes o persistentes de

ALT89,91. La biopsia hepática confirma la inflamación crónica, confirmándose la presencia del
virus en el suero y en el tejido hepático. El virus no se integra al genoma del huésped
explicándose la persistencia de la infección por la habilidad del virus de cambiar su estructura
o mutar, rápida y constantemente, ("cuasispecies")92. Estas mutaciones ocurren en la región
de la envoltura proteica del virus. La infección por el HCV persiste a pesar de la producción de
altos títulos de anticuerpos a los múltiples epitopes del genoma viral. Se ha observado que
tanto el chimpancé como el humano pueden reinfectarse con la misma cepa viral del HCV,
mutada, sin atribuir a otros virus (NANB) la reagudización del cuadro clínico. 93-96

Se está estudiando la función de las células del sistema inmunológico y mediadores en el

proceso inflamatorio: linfocitos T, antígeno HL clase- I, células T citotóxicas específicas, cuya
importancia en la injuria celular y recuperación están por establecerse. 97

Muchos pacientes no presentan síntomas lo que hace difícil el diagnóstico. La severidad de las
secuelas de la infección crónica por HCV es controversial. No existe duda que la infección
crónica conduce a la cirrosis98, al carcinoma hepatocelular99 y que en estadios terminales está
indicado el transplante hepático. Lo que no se sabe es cuan frecuente ocurre esta progresión.
Un estudio realizado en pacientes que recibieron 18 años antes transfusión sanguínea,
divididos en dos grupos, uno que desarrolló hepatitis C y el otro no, mostró que no hubo
aumento de la mortalidad en el grupo infectado100. Esto podría explicarse por el lento progreso
de la hepatitis C, necesitándose alrededor de 50 años, para el desarrollo de las consecuencias
de la infección por HCV. Luego si una persona recibe sangre infectada con el virus C a los 50
años podrá morir por edad avanzada, o por enfermedad subyacente, antes que las secuelas de
la hepatitis C se hagan evidentes. El problema se presenta en los pacientes que adquieren la
enfermedad a edad temprana. Sin embargo existen algunos adultos infectados que
evolucionan en 10 años a la cirrosis descompensada. Otros factores deben existir, como el
alcohol, la cepa viral o factores genéticos o de la inmunidad del huésped que expliquen estas
variaciones.101

Técnicas diagnósticas

Dos son los métodos usados para detectar la infección por el virus C: La presencia de
anticuerpos anti virus C, y la detección del RNA viral.102

Detección de anticuerpos contra el virus C.

Es el método práctico para diagnosticar infecciones presentes y pasadas. Las técnicas iniciales,
de primera generación se basan en la determinación enzimática (ELISA) de una parte del
virus, el epitope c100-3 de la región no estructural NS4. Su uso en donantes de sangre,
condujo a una gran reducción de hepatitis post transfusional NANB y al diagnóstico de
hepatitis aguda o crónica en los grupos de alto riesgo estudiados103. Lamentable mente la
sensibilidad de la prueba era limitada encontrándose falsos positivos (50-70%) entre los
donantes de sangre y en los pacientes con hipergiobulinemia. 104

Las técnicas ELISA de segunda generación, que incluyen otras proteínas estructurales
aumentaron la sensibilidad. Existen las de tercera generación usadas en Europa y Asia que
han eliminado la hepatitis postransfusional en los donantes102. La detección del anticuerpo se
hace positiva en personas infectadas luego de 12 semanas de la infección, generalmente
mucho después de la semana de máxima elevación de las aminotrasnsferasas y en algunos
hasta 6 meses después105. Los inmunodeprimidos no producen anticuerpos siendo necesario
identificar al virus con técnica especial.

Para confirmar la positividad del anticuerpo se ha desarrollado pruebas confirmatorias, ya que

existe una alta incidencia de falsos positivos. La más usada es la llamada RIBA (Recombinant
Inmuno Blot Assay), desarrollada por Chiron, California.102-106

Detección del RNA del virus C.

Tiene por objeto detectar la viremia y es la prueba contundente de presencia de infección 107.
Lamentablemente es costosa y complicada. Se usa la técnica de PCR o reacción polimerasa en
cadena, muy sensible108. Todos los sueros anti HCV positivos debieran ser confirmados por
RIBA, particularmente si se les va a tratar con Interferón o similar. Los RIBA reactivos
debieran ser estudiados con la técnica del PCR para precisar la existencia del RNA HVC antes
de dar terapia antiviral. El HCV RNA también se le encuentra en el hígado, riñón y en los
linfocitos.109

Tratamiento de la hepatitis aguda.

Debido a la pregresión a la cronicidad, es consenso actual tratar la forma aguda de hepatitis C

con interferón. Cuatro estudios randomizados controlados muestran buenos resultados
obtenidos luego de 4 a 12 semanas de tratamiento con interferón. La mayor parte
mantuvieron la respuesta terapéutica a más de 1 año luego de suspender el tratamiento pero
otros elevaron las transaminasas, siendo necesario realizar estudios prolongados.110-112

Tratamiento de la hepatitis crónica

El primer reporte del uso del interferón en hepatitis crónica NANB se hizo en 1986 y demostró
que: Fue efectivo a dosis bajas; que las ALT descendieron rápidamente lo que sugería un
efecto antiviral y que reaparecía la enfermedad cuando se suspendía el interferón lo que
sugería ser insuficiente para erradicar el virus113. Posteriormente se han realizado varios
estudios que han confirmado el anterior114-115. La dosis de 3 millones de unidades de alfa
interferón recombinado tres veces por semana, por vía subcutánea, durante 6 meses es la
recomendada. Con las técnica del PCR se observó que la viremia desaparece indicando efecto
antiviral.116

Sin embargo, la recaída observada al suspenderlo indica que no erradica por completo el virus.
Otros estudios aumentando la dosis a 6 millones, con más frecuencia o por mayor tiempo no
han conseguido mejores resultados, salvo mayor duración de la respuesta inicial, reduciendo
la recaída117-118. Ultimamente se ha conseguido mejores resultados al agregar al interferón la
ribavirina, lo que debe corroborarse con mayores estudios.119

Prevención: No existe vacuna para prevenir la hepatitis por virus C. Las exigencias en los
bancos de sangre para prevenir la hepatitis B se aplican a esta enfermedad. Debe descartarse
la sangre si existe elevación de las ALT, si no se realiza la determinación de anticuerpos anti
virus C. Es aconsejable el uso de preservativo en la relación sexual si uno de la pareja es C
positivo.

HEPATITIS E

Aspectos Clínicos y Patológicos.

La hepatitis E presenta síntomas similares a la hepatitis aguda por virus A. Se acompaña de

malestar general, anorexia, molestia abdominal y agrandamiento del hígado en la mayoría.
Cuadros subclínicos deben existir pero es difícil evidenciarlos. No evoluciona a la cronicidad. 120

Algo muy conspicuo es la mortalidad observada en el 20% de las gestantes durante el tercer
trimestre. No se conoce la patogénesis de esta situación, pero se ha encontrado alta incidencia
de coagulación intravascular diseminada121. La histopatología muestra dos formas: Una
colestásica u obstructiva, presente en la mayoría y otra forma "standard", presente en menos
del 50%, con hallazgos típicos de hepatitis viral aguda. La mayor parte mostró cambios
moderados pero en los casos fatales se encontró lesiones de hepatitis severa con necrosis
masiva y submasiva.122

Patogenia y Diagnóstico.

El diagnóstico serológico de infección por HVE incluye la indentificación en el suero de los

anticuerpos anti HVE, la identificación por microscipia electrónica de las partículas virales en
las heces; la determinación molecular del RNA del HEV en heces y en el suero y la detección
histoquímica del antígeno E en los hepatocitos. Los anticuerpos anti-HVE se encuentran en el
suero durante la fase aguda y convalescencia de la enfermedad.123

Prevención y Tratamiento.

La única medida profiláctica contra la infección por HEV es mejorar las condiciones sanitarias y
el manejo higiénico del agua y de los alimentos. No se ha demostrado protección con el uso de
gamaglobulina. No existe una vacuna efectiva por la incapacidad de cultivar el virus in vitro.
Ultimamente se han sintetizado proteínas del genoma viral E y se estudia su uso en la
preparación de una vacuna recombinante. El tratamiento es sintomático. 120

HEPATITIS G Y OTRAS POR VIRUS DESCONOCIDOS

A pesar de existir marcadores para las hepatitis conocidas ( A-E ) se siguen reportando casos
de hepatitis sin marcador viral, lo que indica la existencia de otros virus responsables por
identificarse. Se ha observado pacientes que presentan múltiples episodios de hepatitis
NANBNC en unidades de hemodiálisis; o recipientes de factores de coagulación o en
hemofílicos; o en drogadictos endovenosos. El CDC de los Estados Unidos ha encontrado que
existe un 4% de hepatitis aguda sin marcador viral conocido.23

Entre 1995-96 se han descubierto por biología molecular, varios flavivirus obtenidos de
muestras de sangre de pacientes con este tipo de hepatitis aguda o de monos a quienes se les
inyectó sangre de pacientes con hepatitis aguda sin marcador viral conocido 124 . En Francia se
le llamó virus F y en USA se le ha identificado como el virus de la hepatitis G125 . Aún no
existen kits comerciales, realizando los estudios en laboratorios de investigación.

Aspectos clínicos: La infección parece trasmitirse luego de transfusión de sangre de donantes

contaminados con el virus G. El cuadro agudo no es dominante, elevándose moderadamente
las ALT. En algunos casos ( 13%) se ha encontrado solo el virus G y en otros ( 18%) unido al
virus C125. En el Perú se le ha encontrado en el 10% de pacientes con cirrosis, sin marcador
para hepatitis B y C.35
*