EJE CORTICO-LÍMBICO-

HIPOTÁLAMO-ADIPOSO-GONADAL (C- H-H-A-G)

Siempre supimos que el tejido adiposo

- constituye un depósito de energía sin agua (factor para adecuar el peso corporal)
- actúa como almohadilla para lograr relleno corporal
- cumple una importante función como aislante térmico.
En la actualidad, le atribuimos funciones mucho más importantes e indispensables para la vida propia y
para la perpetuación de la especie.

EL TEJIDO ADIPOSO COMO ORGANO ENDOCRINO

El tejido adiposo debe ser considerado como un tejido endocrino por su producción hormonal y porque
interviene en una delicada regulación neuroendocrina, que se verifica en su variado mosaico de receptores
En relación con esta función PNIE se conoce que el adipocito sintetiza, almacena o modula:
▪ estrógenos (30% en edad adulta, 80% en menopausia)
▪ leptinas
▪ TNF
▪ IGF-I y proteínas ligantes
▪ factor agouti ectópico
▪ adiponectina
▪ receptor del activador peroxisoma proliferante gama
▪ resistina
▪ proteína estimulante de la acilación (ASP)
▪ inhibidor de plasminógeno
▪ angiotensinógeno
▪ metalotioneina
▪ GH
▪ depósito de vitamina D
▪ ácidos grasos libres (AGL)
▪ prostaglandinas: PGI-2 y PGF-2.

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1/ Estrógenos
El tejido adiposo se comporta como un ovario periférico, dado que convierte testosterona y
androstenediona en estradiol y estrona mediante la acción de una aromatasa presente en los fibroblastos.
La formación normal de estrógenos en mujeres premenopáusicas es del 80 % en el ovario y de 30 % en el
adipocito, mientras que en la post menopausia este porcentaje se invierte . Esta acción se encuentra
regulada por la cantidad de masa adiposa. En líneas generales, la adiposis genera hiperestrogenemia y la
adipopenia da hipoestrogenemia determinando así la capacidad reproductiva en la mujer.
A su vez, el adipocito tiene su propio mecanismo de retroalimentación, pudiendo desactivar tanto el
estradiol como la testosterona, limitando de esa forma su acción. El estradiol en su pasaje por el tejido
adiposo puede activarse a estriol o desactivarse a 2-OH estrona, el cual se denomina catecolestrógeno y
no posee función estrogénica. Estos últimos se encuentran aumentados en la pérdida de peso, la dieta
hipograsa, la dieta hiperproteica, las dieta rica en vegetales (repollo, brócoli, etc.), el tabaquismo y con la
predisposición genética y se encuentran disminuidos en: obesidad, en dietas ricas en grasas, en el lupus
eritematoso sistémico y en algunos tratamientos farmacológicos. .

2/ Leptinas o proteínas ob,

Son una de las principales adipohormonas. Tienen funciones múltiples y son segregadas
proporcionalmente con el volumen de la masa adiposa, probablemente por distensión del adipocito.
Producen saciedad y colaboran también en el mantenimiento del equilibrio de la ingesta calórica
Estimulan la oxidación de ácidos grasos, facilitan la incorporación tisular de glucosa y previenen la
acumulación de lípidos en tejidos no adiposos. Las vías por las cuales ejercen su efecto metabólico no
están del todo claras, pero se identifica a la proteinkinasa AMP cíclico dependiente como la mediadora.
Las leptinas estimulan selectivamente la fosforilación y activación de la subunidad 2 de esta
proteinkinasa en el músculo esquelético la cual estimula la oxidación de ácidos graso por la inhibición de
la acetil coenzima A carboxilasa.
Los receptores a leptinas (ob-R) son similares a los receptores a IL-6 / G-CSF y a la familia de
receptores gp 130, dado que utilizan una proteína de tipo STAT 3 como señal de transducción y
activación de transcripción. Se encuentran localizados en el hipotálamo en los núcleos arcuato,
paraventricular hipotalámico, en los plexos coroideos (donde facilitarían el ingreso al SNC) y en
riñón y pulmón.
El principal sitio de acción de las leptinas son las neuronas productoras de propiomelanocortina (POMC)
y del Neuropéptido Y (NPY) en el núcleo arcuato del hipotálamo, donde se encuentran la mayor
expresión de sus receptores.

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De esta manera las proteínas ob regulan negativamente la síntesis de péptidos con acción opuesta,
anabólica, sobre la ingesta y el metabolismo: la melanocortina, y el NP Y.
Por otra parte ejerce un efecto positivo sobre el CRH y el CART (Cocaine and Anphetamine Regulated
Transcript), ambos con acción catabólica.
A nivel hipotalámico, las leptinas provocan la disminución de otros factores PNIE; entre ellos podemos
mencionar a las -endorfinas, la galanina, la hormona concentradora de melanina (MCH) y el GH-RH.
En resumen en el núcleo arcuato, el ying ("adelgazante") serían las leptinas, el CART y el CRH; y el
yang, ("engordante") el NPY y la MSH. La leptina también se vincula con los endocannabinoides
orexígenos y con la obestatina anorexígena (relacionada a Ghrelina) de reciente descubrimiento.
Los mecanismos de ingesta y saciedad son complejos existiendo más de una decena de mediadores para
estimular o inhibir la ingesta. En la segunda parte de estas entregas dedicaremos un apartado a trastornos
de la alimentación donde nos explayaremos sobre ello.
El valor normal de leptinas se encuentra aumentado en todas las formas experimentales de obesidad, tanto
en animales como en seres humanos y está en relación directa con el Body Mass Index (BMI ) o Índice de
Masa Corporal (IMC). La administración de leptinas disminuye la ingesta de calorías, aumenta el gasto
energético, el metabolismo basal y la actividad física, produce pérdida de peso y disminuye la masa
adiposa, la glucemia y la insulinemia.
Lo hasta aquí expuesto parecería contradictorio para comprender la obesidad humana. Si los pacientes
obesos tienen más adipocitos y producen más leptinas. ¿Por qué siguen teniendo sobrepeso? Lo
explicaremos al final al hablar de las alteraciones del eje.
La hiperleptinemia (no funcionante como diremos luego) es responsable, en parte de la insulinoresistencia
del obeso. Tiene, además una acción simpática central mediada por la TRH, que favorece el incremento
de la presión arterial, sobre todo en los estados hiperleptinémicos (obesos) con predisposición a la HTA.
Tiene efecto angiogénico y de agregación plaquetaria; aumenta la producción del inhibidor del activador
tisular del plasminógeno, lo cual favorece los procesos tromboembólicos; estimula la lipólisis e inhibe la
lipogénesis y participa en el sistema de señales de acción de la insulina.
Por otra parte, tiene propiedades inmunoactivas que acompañan su efecto anorexígeno, pero que
promueven consecuencias proinflamatorias.
Las leptinas, por otra parte, ejercen un fuerte efecto sobre el eje gonadal, aumentando la secreción de
gonadotrofinas y el tamaño de las gónadas (en roedores aceleran la pubertad y restablecen la función
gonadal en ratones hipogonadales por ayuno).
Durante la pubertad se produce un pico sérico de leptinas por el aumento de tejido graso. A través de un
feedback hipotalámico, las leptinas estimulan a la hormona liberadora de gonadotrofinas (LHRH)
influyendo sobre la reproducción. Ésta influencia se constata en el hecho de que se requieren 12 Kg. de

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masa adiposa (equivalente al 22 % del peso corporal total) en la pubertad para dar comienzo a su
desarrollo. Ésta misma cifra es la necesaria para mantener los 9 meses de embarazo y 3 meses de
lactancia.

3/ Factor Agouti
Es un factor anormal que recibe su nombre de las mulitas del norte argentino (acutí en guaraní) que se
caracterizan por ser obesas, tener tendencia a desarrollar tumores y presentar bandas amarillas en su
pelaje (feomelanina). El efecto sobre el peso y en la decoloración del pelaje se debe a una acción
antagonista de la MSH- sobre el receptor MC4.
La versión normal de este factor es el agouti related peptide.
La proteína AGRP (Agouti Related Peptide) también compite con los receptores hipotalámicos MC4,
inhibiendo la acción anorexiedfgena de las melanocortinas o MSH, lo que conduce a la hiperfagia. Se
expresa con altos niveles en el núcleo arcuato en la mismas neuronas que expresan NPY (neuronas
AGRP/NPY). Esta co-expresión en la misma neurona supone un incremento del feed-back de la leptina:
Aunque el neuropéptido Y es la molécula orexígena más potente, el AGRP tiene una duración mucho más
persistente.
El gen de la hAGRP (humana), se ha clonado recientemente y su expresión en el hombre está limitada al
tejido adiposo. Estudios en ratones transgénicos agouti (aP2-agouti), diabéticos y ligeramente obesos,
hacen suponer que su acción se efectúa en el mismo adipocito activando directamente la vía del PPAR-γ .
Los niveles circulantes de AGRP se hallan incrementados en los obesos por lo que puede jugar un papel
en la patogenia de la obesidad humana.

4/ Adiponectina
Es también llamada Adypocyte complement-related protein o adipo Q.
Muestra similitud con el factor C1q del complemento.
Su secreción está modulada por la insulina, por lo que se cree que depende de factores nutricionales.
Su función más importante es disminuir la unión de los monocitos a las células endoteliales, fenómeno
siempre presente en la aterosclerosis, por lo cual su disminución en el plasma puede ser un indicador de
macroangiopatía, en especial en el diabético.
También tiene acción de modulación sobre estímulos inflamatorios e inhibe la adhesión de monocitos y
macrófagos. Podría ser preventiva de la formación de ateromas endoteliales.
Juega un rol importante en la resistencia insulínica. Aumenta la liberación de la grasa y su oxidación Es
liberada a la circulación general y su concentración plasmática esta disminuida en diabetes tipo II y en
obesidad.

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Nuevamente encontramos en la adiponectina la paradoja ya referida con respecto a las leptinas; de que en
la obesidad, a pesar de la mayor cantidad de tejido graso, hay disminución de la producción de esta
hormona o insensibilidad a la acción de otras

5/ IL 6, FNT alfa, FNT beta, FCC o IGF

La producción de estos factores le confiere al adipocito propiedades inmunológicas
La IL 6 tiene una estrecha relación con el índice de masa corporal (IMC) Un tercio de ella se produce en
el tejido adiposo, y la grasa visceral sintetiza 3 veces más la cantidad que la subcutánea. Es producida no
solo por el adipocito sino también por células inmunes, el estroma vascular, el endotelio y los monocitos
del tejido adiposo. El hecho de provenir, en mayor medida, de la grasa visceral es importante en sus
efectos. Disminuye la producción de lipoproteína-lipasa (LPL) con la consecuencia de una menor
hidrólisis de triglicéridos (TG) y de quilomicrones (QM) a sus productos glicerol y ácidos grasos libres
(AGL) y la disminución de secreción hepática de triglicéridos. Contribuye, así, a la hipertrigliciridemia
de los obesos y a las complicaciones de la enfermedad. La Il 6 está aumentada en la resistencia insulínica.
Es además un mediador inflamatorio, y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT alfa) es capaz de aumentar
su producción hasta 60 veces.
El FNTalfa es producido por los macrófagos de la circulación y del tejido adiposo (más en el subcutáneo
que en el visceral). La cantidad total producida está muy bien relacionada con la adiposidad corporal y la
hiperinsulinemia. Los TG y los AGL son inductores de la expresión de su RNAm. Tiene 2 tipos de
receptores de superficie celular: el p-60, relacionado con las señales de insulina y el transporte de glucosa,
y el p-80, vinculado con la insulinorresistencia y la cantidad plasmática de TG. Se encuentra incrementado
en el obeso, y especialmente en los estados de insulinorresistencia. Es capaz, además, de suprimir la LPL a
nivel del RNAm y proteico. Es también un inhibidor de la diferenciación celular de los preadipocitos, y al
estar aumentado en el adipocito hipertrófico tiene una función importante en la transformación de células
del estroma vascular en células grasas.
El FNT beta tiene su expresión aumentada en el obeso por estímulo del FNT alfa. El FNT beta estimula
la proliferación preadipocitaria, lo que contribuye a la elevada celularidad del tejido graso del obeso.

6/ GH
Es antilipogénica por inducción del PPAR gama (con acción similar a las IGF) Actúa en la diferenciación
del preadipocito. Disminuye con los estrógenos y con la administración oral suplementaria de los mismos
(no se modifica por la absorción transdérmica de los mismos)

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7/ Angiotensinógeno
Es primeramente producido por el hígado, pero su RNAm se expresa en el tejido adiposo.
Es el sustrato del sistema renina- angiotensina, al ser capaz de convertirse en angiotensina I, precursor de
la angiotensina II. El angiotensinógeno puede ser transformado a angiotensina en el mismo tejido
adiposo, la que estimula la producción de prostaciclina que participa directamente en la diferenciación
del  adipocito y por tanto en la hiperplasia del tejido graso. La angiotensina también aumenta la síntesis
de dos enzimas claves en la lipogénesis.
Su expresión aumenta en la obesidad y, a diferencia de la producida en el hígado, su síntesis está mediada
por el estado nutricional (a mayor peso, mayor producción).
Está más aumentado en el tejido adiposo visceral. Juega un rol en el aporte sanguíneo e interviene en el
aporte de ácidos grasos desde el adipocito.

8/ Adipsina
Es una proteasa sérica que no es más que el complemento D, enzima iniciadora y velocidad limitadora
de la vía alternativa del complemento, producida por el tejido adiposo.
Todas las demás proteínas de la vía alternativa (C-3 y B, además de la D) pueden ser activadas
indirectamente en el tejido adiposo por la acción de las citoquinas y la adipsina. Se encuentra elevada
en la obesidad con un sistema regulatorio dependiente del incremento de la insulina y los
glucocorticoides.
Esta vía alternativa del complemento (que no necesita de anticuerpos para su activación, como la vía
clásica) participa en el proceso inflamatorio desencadenado en diferentes circunstancias y es, además,
capaz de activar el factor C-3, común a ambas vías, lo que favorece la acción proinflamatoria de
monocitos neutrófilos y macrófagos.

9/ Proteína estimulante de la acilación (ASP)

Es otra proteína similar a la activación del complemento. Es el resultado de la unión del residuo terminal
de arginina del factor C-3ª por las carboxipeptidasas. Como el C-3ª es un producto final del complemento
del cual el factor D forma parte, se le llama vía adipsin-ASP. Su función es la captación y esterificación
de los ácidos grasos hidrolizados de los triglicéridos por LPL en el estado posprandrial y también la de
regular la incorporación de ácidos grasos al adipocito y su liberación de los depósitos como triglicéridos.
Es decir, posee acción lipogénica sobre TG, estimulada por insulina.
Aunque la adipsina está aumentada en el obeso, el producto ASP no sufre un aumento proporcional, lo
que ha llevado a pensar que esta cumple un papel limitante en la velocidad de la reesterificación de
ácidos grasos y del crecimiento del adipocito. En forma general, hay una disminución de ASP, de la

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actividad de la diacyglycerol acyltransferasa, de la síntesis de triglicéridos y de la esterificación, lo que
lleva a un aumento de los AGL.
Necesita, también, de adiponectina para actuar Esta junto con la adipsina, como ya dijimos, se presentan
alteradas en niños obesos, y presenta predisposición genética; lo cual se asocia con obesidad, diabetes y
enfermedad cardiovascular en adultos.

10/ Inhibidor del activador del plasminógeno I

En el proceso fibrinolítico encargado de la eliminación y/o limitación del coágulo, participa el
plasminógeno, precursor de la plasmina, que es la enzima proteolítica de este sistema, y el activador
tisular del plasminógeno, que estimula este proceso.
El inhibidor se produce en el endotelio vascular con almacenamiento plasmático y plaquetario y actúa
sobre al factor Xa y sobre el complejo factor VIIa/factor tisular de forma irreversible e independiente del
calcio. El endotelio del tejido graso lo produce y almacena.
La acción del ITP-1 distorsiona el proceso fribrinolítico normal, lo que favorece la tromboembolia.
La producción del ITP-1 es estimulada por el factor de necrosis tumoral alpha, beta (FNT A y B) la
interlekina-1, la insulina y la leptina. Existe una estrecha relación entre la grasa abdominal y el aumento
del ITP-1. Este aumento forma parte del diagnóstico del síndrome de resistencia a la insulina.
La mayor síntesis de ITP-I en obesos hiperinsulinémicos, junto a la hiperfibrinogenonemia son los
principales responsables de la hipercoagulabilidad y mayor riesgo de eventos cardiovasculares en obesos,
lo cual se ve potenciado por la mayor agregación plaquetaria inducida por la hiperleptinemia.

11/ Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma

Actúa en la diferenciación y maduración de adipocitos y en la sensibilidad a la insulina, con dos
isoformas: PPARbeta y PPARgamma, que deben actuar sincrónicamente para lograr la máxima
acumulación lipídica y la diferenciación durante la adipogénesis. Los ratones transgénicos sin PPAR
gama carecen de tejido adiposo

12/ Resistina
La resistina, también llamada factor segregado de adipocito (ADSF o Adipocyte Secreted Factor), es una
proteína (hallada en ratón) con rol potencial en la diferenciación y en la insulinoresistencia Su gen se
expresa solo en células grasas, aunque puede expresarse patológicamente en forma ectópica. El
C/EBPalpha se asocia al promotor de resistina solo en adipocitos adultos.
Está aumentada en la obesidad y los AC antiresistina mejoran los niveles de glucemia.

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La droga hipoglucemiante rosiglitazone que es una thiazolidinediona, reduce la expresión de resistina

13/ Metalotioneina
Es una enzima que interviene en el mecanismo oxidativo, regulando los niveles de Cobre y Zinc.
Participa del desarrollo y funcionamiento del sistema inmune.
También participa de la función hipocampal como factor coadyuvante en la neurogénesis.

14/ IGF- I
Este factor de crecimiento celular (insulin-like growth factor) produce proliferación de diferentes células.
Es el mediador de la hormona del crecimiento. Sabemos ya que se produce en varios órganos, incluido el
tejido adiposo.

15/ Vitamina D.
El calcio intracelular juega un rol fundamental en la lipogénesis adipocitaria y la vitamina D lo aumenta
(aumento de lipogénesis y disminución de lipólisis).
Algunos experimentos en ratones transgénicos (con exceso de proteína agouti) demuestran que la
supresión de la de vitamina D, consecuente al aumento del calcio dietario facilita la perdida de peso. Es
temprano para extrapolar esto a humanos pero por ello se aconsejan dietas ricas en calcio en la actualidad
como coadyuvante de los tratamientos nutricionales.

16/ Ácidos grasos libres (AGL)

Los AGL son responsables del 30 al 50 % de la secreción basal de insulina y potencian también la
liberación de insulina dependiente de la glucosa.
Los AGL inhiben además la captación de glucosa dependiente de la insulina a nivel del sistema de
transporte, fosforilación o ambos, así como la síntesis de glucógeno dependiente de insulina y su
oxidación.
La liberación de AGL en la mayoría de los obesos está aumentada. Este aumento da graves consecuencias
por su mecanismo competitivo con la glucosa, que lleva a que el músculo utilice preferentemente los
ácidos grasos cuando estos están elevados, con una disminución de la oxidación de la glucosa.
Al antagonizar también a nivel hepático la acción de la insulina, favorecen un estado de resistencia que
lleva a un incremento en la síntesis de glucosa endógena.
El resultado final es la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, y la insulinorresistencia.
El incremento de los AGL está asociado también con el proceso inflamatorio visto en la aterosclerosis, ya
que estos activan las vías de los factores de transcripción que intervienen en los mecanismos de la

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inflamación a nivel endotelial, así como producen aumento de protein kinasa C involucradas en los
mecanismos de lipotoxicidad.

17/ Prostaglandinas: PGI-2 y PGF-2.

Son proinflamatorias y favorecedoras de la formación de la coagulación. Se almacenan en

tejido graso.

Revisadas ya las importantes propiedades endócrinas de los adipocitos, revisaremos

brevemente la diferenciación de los mismos y luego las funciones tradicionalmente
estudiadas del tejido adiposo como productor, deposito y proveedor de energía

PROCESOS DE LA DIFERENCIACION DE ADIPOCITOS

La diferenciación de los adipocitos es un proceso complejo en el que los preadipocitos deben interrumpir
su crecimiento y salir del ciclo celular antes de su conversión terminal a adipocitos maduros. Este proceso
de diferenciación es por cambios cronológicos en la expresión de numerosos genes (se van adquiriendo
aquellos genes característicos de los adipocitos, al mismo tiempo que se van reprimiendo genes que son
inhibitorios para la adipogénesis o que son innecesarios para la función del adipocito maduro). Todos
estos cambios conducen finalmente a la adquisición del fenotipo del adipocito adulto.
Aunque los fenómenos moleculares implicados en la diferenciación de los adipocitos no son totalmente
conocidos, se ha sugerido un modelo que incluye varias etapas:
1- inhibición del crecimiento (los preadipocitos 3T3-L1 sufren inhibición por contacto y cesan su
crecimiento, comenzando a exhibir algunos de los marcadores tempranos de la diferenciación)
2- expansión clonal (se producen varias rondas de replicación de DNA y duplicación celular, que es
esencial para completar la diferenciación terminal en adipocitos maduros)
3- cambios tempranos en la expresión de genes (activación transcripcional coordinada de genes
específicos del adipocito, acompañada de cambios bioquímicos y morfológicos que conducen a la
adquisición del fenotipo del adipocito). La expresión de lipoprotein lipasa (LPL) ha sido considerada a
menudo como un signo temprano de la diferenciación adipocitaria. La expresión de LPL ocurre, sin
embargo, de manera espontánea al alcanzar la confluencia y es independiente de los inductores de la
diferenciación. Esta circunstancia sugiere que LPL puede reflejar la etapa de cese del crecimiento más
que ser un marcador temprano del proceso de diferenciación. El PPAR (que ya vimos más arriba) es el
principal mediador de este proceso, al expresarse junto a proteínas transcripcionales tipo C/EBP. Su
coexpresión en fibroblastos tiene un efecto sinérgico sobre el proceso de conversión de adipocitos.

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Los eventos tardíos incluyen el incremento de la lipogénesis de novo (sobre la que hablaremos más
abajo), observándose un incremento en la expresión de actividad de enzimas implicados en esta ruta tales
como la sintasa de ácidos grasos y la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa. Durante esta etapa aumenta
considerablemente la sensibilidad a la insulina, debido a un gran aumento en el N° de receptores de
insulina y de transportadores de glucosa dependientes de insulina (GLUT4).
La diferenciación de los adipocitos conlleva una pérdida de receptores adrenérgicos b1, mientras que se
produce un incremento de los b2 y b3, resultando un incremento total en el N° de receptores adrenérgicos.
Los factores que modulan la diferenciación de los adipocitos son complejos, controversiales en su
expresión, no del todo estudiados y exceden los objetivos de esta entrega, pero puede consultarse en la
bibliografía sugerida al final de la misma.

EL TEJIDO ADIPOSO COMO ÓRGANO DE ALMACENAMIENTO

Lipogénesis
El tejido adiposo blanco es el mayor reservorio energético del organismo.
La energía es almacenada en las células grasas en forma de triglicéridos. La principal fuente de
triglicéridos (TG) para los adipocitos procede de los quilomicrones y las VLDL circulantes. Los
triglicéridos de estas lipoproteínas son hidrolizados hasta ácidos grasos libres y monoglicerol por la
lipoproteínlipasa (LPL) que se encuentra en la pared de los capilares del tejido adiposo. Estos ácidos
grasos (AG) libres son captados por los adipocitos a través de procesos de transporte activo mediado por
proteínas transportadoras específicas de ácidos grasos. Una vez en el interior de la célula, los ácidos
grasos son re-esterificados para formar triglicéridos. Los ácidos grasos plasmáticos que circulan unidos a
albúmina también pueden ser captados y re-esterificados por los adipocitos.
El término lipogénesis de novo designa específicamente la formación de AG a partir de algún precursor
derivado del adipocito, por ejemplo glicerol. En humanos, el almacenamiento de AG en el tejido adiposo
depende prácticamente de la liberación de los mismos desde las lipoproteínas por acción de la LPL. Sin
embargo, se ha observado que pacientes con deficiencia de LPL son capaces de acumular triglicéridos en
el tejido adiposo, lo que hace pensar en la implicación de otros mecanismos tales como la lipogénesis de
novo u otras rutas alternativas como el sistema adipsina/ASP.

Lipólisis
Durante la lipólisis, los TG almacenados en el tejido adiposo son hidrolizados hasta AG y glicerol. El
paso limitante de la lipólisis está controlado por la lipasa sensible a hormonas (HSL). Esta enzima cataliza
la hidrólisis de TG hasta monoglicélidos. Finalmente, éstos son degradados por la monoacilglicerol

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lipasa. La HSL está sujeta a una intensa regulación. Así la HSL se activa por fosforilación controlada por
la proteínquinasa A, la cual está asimismo activada por la vía del AMPcíclico (AMPc). La lipólisis se
verá estimulada por todas aquellas hormonas que al unirse a su receptor provoquen la activación de
proteínas G estimulantes y, por tanto, la estimulación de la adenilatociclasa y la formación de AMPc,
como ocurre por la unión de catecolaminas a los receptores b-adrenérgicos. Por el contrario, la lipólisis va
a ser inhibida por aquellas hormonas cuyo receptor se encuentra asociado a la adenilato ciclasa a través de
proteínas G inhibitorias. Esto provoca una menor producción de AMPc y una menor activación de la
proteínquinasa A y por tanto de la HSL. Es lo que ocurre tras la activación por catecolaminas de
receptores a2-adrenérgicos y receptores de adenosina.
Las catecolaminas tienen, por tanto, un efecto dual sobre la lipólisis y, por ello, su efecto lipolítico neto
depende del balance entre receptores a y b adrenérgicos. Otras hormonas inhibidoras de la lipólisis es la
insulina, a través de receptores que están asociados a la fosfatidilinositol quinasa 3 (PIK-3), cuya
activación provoca la de la fosfodiesterasa III (PDE III) que cataliza la inactivación de AMPc a 5AMP.
Además parece existir un ritmo basal de lipólisis que es independiente de hormonas.

METABOLISMO Y DISTRIBUCION DEL TEJIDO ADIPOSO

La mayor o menor acumulación de grasa en algunas zonas del organismo viene determinada por las
variaciones regionales en el balance entre los procesos de movilización y almacenamiento lipolítico.
Las mujeres suelen presentar una acumulación preferentemente periférica de la grasa y los hombres
suelen presentar una distribución central o abdominal. Este proceso parece ser debido a que en las
mujeres están más acentuados que en el hombre los procesos que favorecen la movilización lipídica en
los depósitos de grasa viscerales y los que facilitan el almacenamiento de lípidos en los tejidos periféricos
subcutáneos grasos.
También en situaciones de obesidad se observan sujetos con obesidad periférica y sujetos con obesidad
abdominal. Es esta última la que está relacionada con el desarrollo de complicaciones metabólicas y
cardiovasculares, causadas porque las diferencias regionales en la lipólisis son más marcadas en personas
con obesidad abdominal, presentando una menor respuesta lipolítica a catecolaminas en la grasa
subcutánea abdominal y una estimulación de la actividad lipolítica en la grasa visceral. El incremento en
ácidos grasos libres derivado del aumento en el tamaño de la grasa visceral parece ser el responsable de
las alteraciones metabólicas hepáticas, que conducen finalmente a hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia,
resistencia a la insulina, etc.

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EL TEJIDO ADIPOSO COMO ORGANO INFLAMATORIO

La obesidad, como ya dijimos, se caracteriza por un incremento en la producción de TNF-a en tejido

adiposo. Este aumento local del TNF-a interfiere directamente con la correcta señalización de la insulina
e induce desensibilización.
En pacientes obesos hay , además, una elevación sistémica de diversos marcadores de inflamación. La
resistencia a la insulina no sólo se acompaña de elevación de la proteína C reactiva (PCR) sino también
de aumento de la IL 6, de la glicoproteína ácida a 1 y de la proteína sérica amiloide A (SAA), todas ellas
expresadas en el adipocito. Además, con excepción de la PCR, la expresión de estas proteínas aumenta
en los estados de resistencia a la insulina.
Otros reactantes de fase aguda producidos por el adipocito son el PTX-3, miembro de la familia de la
pentraxina y muy relacionado con la PCR, y la lipocalina 24p3 cuyo papel en la inmunidad innata se
reconoció en forma reciente (excede el objetivo de este apartado la descripción de las mismas).
Llamativamente, el adipocito también expresa el factor antagonista del receptor de IL-1, con propiedades
antiinflamatorias.
La evidencia en conjunto indica que las células adiposas tienen capacidad inflamatoria igual o superior
a los macófagos. Así, el incremento de los factores liberados por el adipocito puede reflejarse en
inflamación sistémica.
Aunque puede ser fácil relacionar la función de adipocitos, macrófagos e hígado resulta mucho más
complejo comprender e integrar la respuesta inmune innata con la homeostasis energética. Sin embargo,
es posible que en especies filogenéticamente primitivas una única célula sirviera como elemento de
integración de la respuesta inmunológica y de la función metabólica (en algunos insectos, el cuerpo graso
actúa como reservorio de energía, asume las funciones hepáticas esenciales y coordina la respuesta
inmunológica innata.) En organismos más complejos los adipocitos y las células del estroma cercano
(macrófagos y otras) se influyen recíprocamente.
En este sentido, se estudia la acción antiinflamatoria de los fármacos hipoglucemiantes tipo
tiazolidinedionas (TZD).
Por otra parte la microvasculatura del tejido adiposo es bastante única. Dado el enorme potencial de
crecimiento del tejido, la vascularización también es extremadamente flexible. Se cree que la
neovascularización es un fenómeno crucial en el crecimiento del tejido adiposo y que el tratamiento con
un factor inhibidor de angiogénesis se acompaña de reducción del peso y de pérdida de tejido graso en
varios modelos murinos de obesidad.
Un tema crucial que no debemos dejar de tocar es la relación entre el tejido graso y el cáncer.

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Los estudios epidemiológicos revelaron que la obesidad es uno de los principales factores de riesgo de
patología oncológica. La comunicación entre las células cancerígenas y las células adyacentes del estroma
es un fenómeno cada vez más estudiado y parece ser de particular importancia en tejidos ricos en células
adiposas. Los cánceres que surgen de las células epiteliales ductales dependen en forma crítica del medio
rico en adipocitos para su supervivencia y crecimiento. En líneas celulares de cáncer de mama,
dependiente y no dependiente de estrógenos, la célula adiposa promueve proliferación celular y mayor
potencial de invasión, sobrevida y angiogénesis. Es probable que algunas proteínas producidas por la
célula adiposa intervengan en forma crítica en la aparición de algunas neoplasias (Por ejemplo se
comprobó un incremento sustancial en el riesgo de cáncer de mama en mujeres obesas posmenopáusicas).

ESTUDIO FUNCIONAL DEL EJE

Se infiere por el cálculo del índice de masa corporal (IMC o BMI) y por las técnicas de medición de la
proporción de grasa de tejido subcutáneo. También puede estudiarse el metabolismo basal de una
persona.
Las leptinas y otras sutancias pueden medirse en plasma.

APLICACIONES CLINICAS DE LAS ALTERACIONES DEL EJE

Las alteraciones patológicas de la cantidad o calidad del tejido adiposo se vinculan recíprocamente con
los trastornos de alimentación entre los cuales citamos: anorexia, bulimia y obesidad. (que serán
abordados en la segunda parte de estas entregas)
Si bien la obesidad se refiere a un exceso de masa grasa corporal, toda definición de la misma resulta
arbitraria, dado que el peso en la población general forma una curva continua entre los no obesos y los
obesos. El IMC es una de las formas más frecuentes de efectuar su la valoración. Este se define como el
peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados y se considera que un IMC de 25 se
encuentra en el límite superior de lo normal, entre 25 y 29.9 es considerado sobrepeso y por encima de 30
obesidad marcada. Estos valores permiten evaluar el riesgo de padecer enfermedades asociadas al exceso
de peso como enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, diabetes, hiperlipemias, etc.
La obesidad es siempre un disbalance crónico entre la energía que ingresa respecto a la que se consume.
De acuerdo a la zona de mayor acumulación grasa se puede diferenciar una forma ginecoide (tipo pera)
que se relaciona con el sexo femenino y una forma androide (tipo manzana) propia del sexo masculino; o
bien una distribución centrífuga en oposición a la centrípeta.

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Respecto a esta última, en los últimos años se ha observado que mujeres sometidas a stress desarrollan
una obesidad centrípeta con acúmulo de grasa abdominal perivisceral. Este hecho fue dilucidado
recientemente al describirse una anomalía en la enzima 11 beta deshidrogenasa de los hidroxiesteroides
tipo I (11 beta HSD-1) que sería responsable de esta modalidad de gordura. Durante el stress el exceso de
glucocorticoides y el aumento de la concentración de esta enzima, que amplifica la acción de los mismos
formarían parte del proceso generador de este tipo de obesidad. Hemos descripto humorísticamente este
fenómeno como un Cushing de epiplón, equiparable a la depresión como un Cushing hipotalámico.
Obviamente esta alteración no se limita al género femenino y está enzima está siendo blanco de estudio
para los tratamientos que intentan controlar la obesidad.
Respecto a la leptina está muy estudiado sus disbalances en distintos estados fisiológicos y patológicos.
Se detecta disminución de las leptinas circulantes en el ayuno prolongado, en la pérdida de peso, por
estimulación adrenérgica y por lipectomía. Esta última produce aumento del apetito, provocando a su vez
un aumento de tejido graso que se distribuirá en otro sitio.
En casos de malnutrición se produce una disminución de la masa adiposa, con la consecuente
disminución de leptinas que, por acción sobre el hipotálamo, se traduce en un hipogonadismo
hipoadiposo hipoleptinémico (recordemos la relación descripta entre leptinas y estímulo gonadal).
En la anorexia nerviosa los valores de leptinas disminuyen a 3.6 +/- 1.6 ng/ml, (para un valor normal de
12.0 +/- 6.9 ng/ml). La amenorrea asociada ocurre cuando los niveles descienden por debajo de 1.85
ng/ml. Este hipogonadismo por disminución de leptinas puede encontrarse en casos de amenorrea
atlética, en la hiperdelgadez profesional, como consecuencia de enfermedades sistémicas y en la
anorexia nerviosa. El ayuno prolongado también puede provocar un hipogonadismo debido a la
disminución de las concentraciones de leptinas.
Se detecta, en cambio, aumento de leptina circulante en obesos humanos y animales (aunque ya dijimos,
que son no funcionantes), en la mujer más que en el hombre, con la edad, tras la administración crónica
de insulina, con la ingesta de calorías, durante la noche (posee ritmo circadiano propio), tras la
administración de glucocorticoides y por inyección cerebral de neuropéptido Y.
Ya dijimos que el aumento de tejido graso en el obeso da aumento sérico de leptinas pero no le sirven
para dar saciedad ni disminución de peso. La respuesta a esta relación paradojal entre aumento sérico de
leptinas y obesidad sólo puede entenderse si primero nos referimos a modelos de obesidad experimental
en animales de laboratorio Un déficit congénito de leptinas en ratones de laboratorio tipo ob/ob constituye
un síndrome caracterizado por obesidad central, hiperfagia marcada, inmovilidad e infertilidad. Este
síndrome retrograda con la administración de leptinas exógenas., prueba irrefutable de la carencia
endógena de leptinas en este modelo experimental de roedores. En el síndrome db/db, en cambio, los
niveles de leptinas circulantes son normales, pero un error en la proteína STAT, en la parte citosólica del

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receptor leptínico, anula la acción de las mismas. Se trata de ratones obesos y sedentarios que colocados
en circulación parabiótica no remiten en sus características. Lo que ocurre en estos últimos nos permite
crear un modelo que explica la obesidad en humanos. En la obesidad no existe una disminución en la
secreción de leptinas, sino una alteración por bloqueo de su efecto. Se trata de sujetos leptino-resistentes.
Como resultado el hipotálamo no recibe el mensaje leptínico que debiera frenar al neuropéptido Y (que ya
dijimos es un péptido con alta capacidad orexígena) con el consiguiente aumento de la ingesta calórica.
Aún así la leptinoresistencia no es suficiente para comprender la etiopatogenia de la obesidad. El
componente genético de la obesidad es de naturaleza poligénica. Se han descubierto al menos 24
alteraciones genéticas relacionadas con la obesidad en todos los cromosomas. La heredabilidad de los
fenotipos de la obesidad va de un 10 a un 50%.
Por un lado se postula, como vimos, la alteración postranscripcional del receptor de leptinas. Por otro, la
mutación del receptor B3 adrenérgico se asocia a obesidad abdominal y resistencia insulínica puesto que
también participa en la termogénesis y  en la lipólisis. Los individuos con mutación de este receptor,
tienen con mayor frecuencia el síndrome de resistencia insulínica, caracterizado por aumento del IMC,
obesidad abdominal, hiperinsulinemia, aumento de presión arterial, y un comienzo más precoz de
diabetes
La mutación de la lipoproteinlipasa, enzima que hidroliza los triglicéridos a ácidos grasos en la
circulación, se asocia fuertemente a hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL, y ateroesclerosis
prematura. Polimorfismos o mutaciones de las proteínas desacoplantes UCP 1 y 2 responsables de la
termogénesis, también se asocian a diabetes y obesidad. En el 3% de los sujetos obesos se ha encontrado
mutaciones heterozigotas del gen del receptor de melanocortina-4 .
Por último la mutación del receptor activado por proliferados peroximales gamma 2 (PPAR gamma 2)
acelera la diferenciación adipocitaria conduciendo a la obesidad con alta carga hereditaria.

CONCLUSIONES

El tejido adiposo, no puede considerarse ya como una almohadilla protectora y aislante sino que se ha
constituido en un órgano endocrino indispensable. Todas las funciones hormonales en relación con eje
gonadal y a los mecanismos de regulación de la ingesta y la saciedad, lo hacen imprescindible para
mantener la vida propia y la de la especie. Su reconocimiento y su estudio se hace imperativo en todas las
situaciones patológicas, en las cuales pueda estar alterado. Más aún en la mujer donde los requerimientos
metabólicos, que se traducirán en mayor o menor necesidad de grasa corporal varían a lo largo de su vida
reproductiva. Resulta entonces, que la grasa no es una capa pesada y pasada de moda que haya que

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ocultar sino la más íntima y elegante de nuestras prendas interiores, ya que nos vincula con la
diferenciación de género, la alimentación, la sexualidad y la procreación.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

 Ailhaud G, Hauner H. Development of white adipose tissue. En: GA. Bray, Claude Bouchard,
W.P.T. James, Handbook of Obesity. New York: Marcel Dekker Inc, 1998:
 Arner P, Eckel RH. Adipose tissue as storage organ. En: George A. Bray, Claude Bouchard,
W.P.T. James,. Handbook of Obesity, 1998.
 Cianflone K; Lu H; et al. Adiponectin, Acylation Stimulating Protein and Complement C3 are
Altered in Obesity in Very Young Children. Clinical Endocrinology. 62 (5) 2005.
 Cinti S. Adipose tissue morphology: basic concepts and insights. En: Guy-Grand B, Ailhaud G,
Progress in Obesity Research 8. London: John Libbey & Company Ltd, 1999.
 Cohen P. Aromatase, adiposity, aging and disease. Med hypotheses. 56 (6) 2001.
 Cowley M., Smart J., Rubinstein M., et al.: Leptin Activates Anorexigenic POMC Neurons
Through a Neural Network in the Arcuate Nucleus. Nature 411. 2001.
 Farooqi I.S., Keogh J.: Clinical Spectrum of Obesity and Mutations in the Melanocortin 4
Receptor Gene. The New England Journal of Medicine 348 (12) 2003.
 Frisch R. Ingesta de Alimentos, Obesidad y Capacidad Reproductiva. In: Vigersky R.A.:
Anorexia Nerviosa. Nueva York, USA. Ed. Raven Press. 1977.
 Fruhbeck G, Gomez-Ambrosi J, Muruzabal FJ, Burrell MA. The adipocyte: a model for
integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am J Physiol
Endocrinol Metab 280. 2001.
 Gregoire F, Smas C, Sul HS. Understanding adipocyte differentiation. Physiol Rev 78.1998.
 Hartman HB; Hu X; Tyler KX; Dalal CK; Lazar MA . Mechanisms regulating adipocyte
expression of resistin., J Biol Chem.  277 ( 22) 2002
 Hauner H. Human adipocytes-state of the art En: Guy-Grand B, Ailhaud G, editores. Progress in
Obesity Research 8. London: John Libbey & Company Ltd, 1999
 Havel P J. Mechanisms regulating leptin production: implications for control of energy
balance. Am J Clin Nutr (Editorial) 70. 1999
 Kissebah AH, Krakower GR. Regional adiposity and morbidity. Physiol Rev 74. 1994.
 Lopez Mato A, Vieitez A. Eje adiposo córtico límbico hipotálamo hipófiso gonadal. En:
Afrodita, Apolo y Esculapio. Diferencias de género en salud y enfermedad. Editorial Polemos. ,
Buenos Aires, Argentina. 2004

16
 Lopez Mato A, Vieitez A. Trastornos de la alimentación. En: Marchant N, Monchablon A.
Tratado de Psiquiatría. Grupo Guía. Buenos Aires, Argentina 2005
 Marti A, Berraondo B,. Leptin: Physiological actions. J Physiol Biochem 55. 1999.
 Matsusue K; Peters JM; Gonzalez FJ (PPARgamma) has a critical role in modulating
adipocytedifferentiation. National Cancer Institute Bethesda, Maryland Publicado en Internet
 Morley J., Mitchell J.: “Neurotransmitter/Neuromodulator Influences on Eating”. En: Ferrari
E., Brambilla F. Disorder of Eating behaviour. Pergamon Press. Londres, U K 1986
 Niimi M. : “The Rol of Anorectic and Orexigenic Peptides”. Nippon Rinsho 59 (3) 2001
 Rolla C.: “ El Tejido Adiposo es un Órgano Endócrino Necesario”. En: X Congreso de la
Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo. Argentina. 1997.
 Shi H; Dirienzo D; Zemel MB. Effects of dietary calcium on adipocyte lipid metabolism and
body weight regulation in energy-restricted aP2-agouti transgenic mice. The University of
Tennessee, Knoxville, TN 37996-1900, USA. Publicado en Internet.
 Shimomura I, Funahashi T, Takahashi M, Maeda K, Kotani K, Enhanced expression of PAI-
1 in visceral fat: possible contributor to vascular disease in obesity. Nat Med 1996
 Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM et al. The hormone
resistin links obesity to diabetes. Nature 409. 2001.
 Tontonoz P, Hu E, Spiegelman BM. Stimulation of adipogenesis in fibroblast by PPARγ2, a
lipid-activated transcription factor. Cell 79. 1994.
 Van Harmelen V, Ariapart P, Hoffstedt J, Lundkvist I, Bringman S, Arner P. Increased
adipose angiotensinogen gene expression in human obesity. Obes Res 8. 2000.
 Vieitez A, Lopez Mato A. Eje adiposo gonadal. En: Psiconeuroinmunoendocrinología
II..Editorial Polemos.. Buenos Aires, Argentina. 2004.

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