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Facultad de Ciencias Médicas

Escuela Académico Profesional de Nutrición

Polimorfismos (SNP):Respuesta a la
dieta

Ms.C Jorge Luis Díaz Ortega


Maestría en Biotecnología, Fisiología y Biofísica
Doctorando en Ciencia Biomédicas
¿Qué es el polimorfismo?
• El estudio de las variaciones
genéticas entre individuos y su
respuesta a nutrientes
particulares, aunque consuman
la misma dieta, ha sido motivo
de análisis en tanto ocurre por
efecto de los polimorfismos.
• El polimorfismo implica la
diferencia en la secuencia de
bases del DNA (variación
presente en por lo menos 1% de
la población).
• El Polimorfismo más común es el
de un sólo nucleótido (SNPs, por
sus siglas en inglés que significan
single nucleotide polymorphism)
Requisito para un SNP

• Un polimorfismo de un solo
nucleótido o SNP (Single Nucleotide
Polymorphism,pronunciado snip) es
una variación en la secuencia
de ADN que afecta a una sola
base (adenina (A), timina (T), citosina
(C) o guanina (G)) de una secuencia
del genoma.

• Debe darse al menos en un 1% de la


población para ser considerada
como un SNP. Si no se llega al 1% no
se considera SNP y sí una mutación
puntual.
Características de los SNP

• Los SNP constituyen hasta el 90% de todas las


variaciones genómicas humanas, y aparecen cada
1,200 bases en promedio, a lo largo del genoma
humano.
• Dos tercios de los SNP corresponden a la sustitución de
una citosina (C) por una timina (T).
• La mayoría de los polimorfismos no tienen efecto sobre
el fenotipo (caen en regiones no codificantes).
• Estas variaciones en la secuencia del ADN pueden
afectar a la respuesta de los individuos
a enfermedades, bacterias, virus, productos
químicos, fármacos y la dieta.
Metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR) e
importancia

• El gen de la MTHFR contiene la


información para la expresión de la
enzima responsable de las
reacciones de metilación.

• La MTHFR es un enzima que cataliza


la reducción del 5,10 metileno
tetrahidrofolato (THF) a 5-metilTHF, la
forma primaria de folato sérico co-
sustrato para la remetilación de
homocisteína a metionina.

• Si falla la enzima se produce un


incremento de homocisteína en la
sangre, con el consiguiente
aumento del riesgo de trombosis
venosa o arterial
Metabolismo del folato-importancia del MTFHR

Figure 1. Simplified folate metabolism pathways involved in methionine recycling, DNA synthesis, purine synthesis and methylation
reactions (boxed red texts). The dietary components, folate and methionine, are colored in green. Key enzymes and vitamin B family
cofactors are shaded light orange and dark green respectively. Homocysteine, the barometer of folate deficiency or folate metabolism
dysfunction, is shown in bold case
El Polimorfismo del gen de la
MTHFR
• Este gen esta instalado en el cromosoma 1 , el cual consta de
11 exones, en el exón 4 en la posición 677 existe un SNP que
involucra el cambio de C x T (677C>T).

• En ese cambio se traduce un cambio de alanina por valina en el


aminoácido 222 de la proteína correspondiente.

• La alteración produce una versión termolábil de la enzima que


presenta menor actividad. Con ello se incrementa la
[homocisteína] y por tanto riesgo cardiovascular.
El polimorfismo del gen MTHFR

• Cada persona dos copias del mismo gen (se les denomina
alelos) una procede del padre y la otra de la madre.
• La combinación de alelos para una posición determinada se
denomina GENOTIPO.
• En el caso de la variación 677C>T en el gen de la MTHFR, los
genotipos que podemos encontrar en la población son CC, CT
y TT.
• En el primer caso (CC) ambos alelos (materno y paterno)
poseen la base C, por tanto es un GENOTIPO HOMOCIGOTO
(las dos copias del gen son iguales)
• En el genotipo CT es HETEROCIGOTO (dos copias del gen son
distintas), pues uno de los alelos es normal (C) y el otro ha
sufrido una mutación (T).
• Por ultimo el Genotipo TT corresponde a un HOMOCIGOTO
pero con los dos alelos mutados.
Ejemplo de prevalencia de polimorfismo 677C/T en
población mediterránea
Efecto cardioprotector del ácido fólico
Efecto cardioprotector del acido fólico
Polimorfismo en el APOA1

• La Apo AI es el
componente proteico
mayoritario de las HDL
y su papel es
fundamental en el
metabolismo de estas
lipoproteínas, ya que
está presente en todos
los tipos de partículas
HDL, siendo el principal
determinante del
tamaño de las mismas
y de su maduración
Recordando el metabolismo del HDL

• En los primeros pasos del transporte reverso de colesterol


el hígado y el intestino segregan lipoproteínas de alta
densidad de pequeño tamaño, relativamente ricas en
proteínas y fosfolípidos (FL) y prácticamente sin
colesterol. Estas HDL recogen el colesterol procedente
de las células mediante dos vías
• Por difusión del colesterol de la membrana celular al
medio, estimulado por un gradiente de colesterol libre
hacia la partícula HDL, que se consigue por la
esterificación de la molécula por acción de la LCAT,
enzima asociada a las HDL que es activada por la Apo
AI.
• - Por interacción de la Apo AI o de la misma partícula
HDL con la superficie celular, que activa la
translocación de colesterol intracelular a la membrana
y posteriormente su incorporación a la partícula HDL.
Recordando el metabolismo del HDL
• En definitiva las partículas que captan el colesterol celular procedente de la
membrana plasmática, ya sea a través de receptor CLA-1/SR-BI o del
transportador ABCA1, son las pre-β1-HDL, pequeñas y ricas en Apo AI y FL o
las Apo AI pobres en lípidos.
• Mediante la incorporación de los lípidos celulares dan origen a partículas
discoidales de mayor tamaño denominadas pre-β2-HDL y pre-β3-HDL . El
colesterol libre de estas HDL es esterificado por la LCAT y así estas partículas
van aumentando de tamaño según incorporan colesterol celular y adquieren
forma esférica dando lugar a las HDL3. Estas partículas HDL3 son
heterogéneas y contienen Apo AI, Apo C y Apo AII y pueden seguir
recogiendo colesterol y FL de las células así como incorporar lípidos y
apolipoproteínas procedentes de las lipoproteínas que contiene
apolipoproteína B (Apo B) (VLDL y LDL), por acción de la proteína de
transferencia de fosfolípidos (PLTP), que participa en la transferencia de FL.
• De esta forma la partícula HDL sigue aumentando de tamaño dando lugar a
las HDL2, sobre las que actúa la CETP facilitando la cesión de los ésteres de
colesterol a las VLDL y a las LDL, que a su vez los ceden a los tejidos,
principalmente al hígado.
Metabolismo del HDL
Gen de la Apo A-1 y polimorfismos
• El gen de la Apo AI está agrupado con el de la
apolipoproteína C-III y la apolipoproteína A IV y se
localiza en el brazo largo del comosoma 11 (11q23-
q24)
• Se han descrito numerosas mutaciones del gen
APOA1 que causan reducción de los niveles de
HDL-C.
• Uno de ellos es el SNP G-75 A en donde tendremos
tres genotipos GG, GA, AA (¿Cuál será el genotipo
perjudicial y cual será el protector?
• El polimorfismo MspI +83 se localiza en el intrón 1
del gen de APOAI, 83 pares de bases después del
sitio de inicio de la transcripción.
• En este caso se produce un cambio de citosina por
timina. La relación de esta variante genética con
los niveles de lípidos es controvertida, ya que
aunque hay estudios que la han relacionado con
niveles de C-HDL elevados, otros estudios no han
encontrado dicha asociación
Algunas investigaciones polimorfismo APOA1
Comparación de HDL y Apo A1 en polimorfismos APOA1 :
G75A y C+83T
Comparación de HDL y Apo A1 en polimorfismos APOA1 :
G-75A/C+83T
Algunas conclusiones

• Los niveles de HDL y Apoproteina A1


significativamente bajos en los genotipos GG
comparados con lo observado en los genotipos
GA, y los niveles altos de Apo B en el Genotipo GG
significativos en comparación con los genotipos
GA sugiere que el alelo A es asociado al
incremento de HDL y a los niveles de apoproteina
A1
• Polimorfismo G-75 A y C+83T en el gen APO A1
podría estar asociado con el infarto de miocardio.
(NORTE DE INDIA)
¿Qué sucedería si el polimorfismo en el gen del APO A1 es
un genotipo AA?
Resultados
Resultados
Resultados y conclusiones
• Sitios de Restricción de los polimorfismos se han identificado a
-75 pb en la región promotora y a +37 y +83 pb en el intrón 1
del gen de la apo (a1).
• Los polimorfismos en -75 y +83 pb del gen Apo(a1) ha sido
relacionada con los niveles elevados de colesterol HDL y apo
(a1) en sujetos no diabéticos.
• En conclusión, los efectos beneficiosos de los polimorfismos
-75-bp o +83 pb del gen apo (a1) no se encuentran en sujetos
con factores de riesgo cardiovascular adicionales tales
como el tabaquismo y la diabetes tipo 2.
• Por lo tanto, es poco probable que los polimorfismos -75 pb o
+83 pb del gen del apo (a1) tengan un papel importante en
la determinación de lipoproteína y niveles de apolipoproteína
o el riesgo de enfermedad coronaria en pacientes con
diabetes tipo 2 (FINLANDIA).
La importancia de la dieta en el polimorfismo de
genes