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AFECTACIÓN DEL HÍGADO Y EL TRACTO BILIAR

La ictericia es un signo frecuente de disfunción hepatobiliar generalizada, tanto aguda como


crónica. La enfermedad hepatobiliar ictérica es fácilmente distinguible de los trastornos aislados
del metabolismo de la bilirrubina, ya que el aumento en la concentración plasmática de esta se
produce en asociación con otros marcadores de lesión hepatobiliar. Entre las hepatopatías,
pueden diferenciarse aquellas en las que la lesión primaria es consecuencia de la inflamación y la
necrosis hepatocelular, de la inhibición del flujo biliar (colestasis) o de una combinación de las dos.
Los trastornos colestásicos pueden subdividirse en aquellos debidos a la obstrucción mecánica del
flujo de la vía biliar y los debidos a colestasis intrahepática, que pueden ser secundarios a una
multitud de enfermedades entre las que se encuentran síndromes colestásicos familiares y
enfermedades infiltrantes.

SÍNDROMES DE COLESTASIS FAMILIAR


La secreción biliar, esencial para la eliminación de los desechos metabólicos y la solubilización y
absorción posterior de determinados nutrientes, es un proceso complejo, que genera gasto
energético y en el que tres transportadores ABC (ATP8B1, ABCB11 y ABCB4) desempeñan una
función esencial. El ATP8B1, también conocido como transportador en la colestasis intrahepática
familiar 1 (FIC1), es una flipasa de fosfatidilserina que transporta la fosfatidilserina desde la capa
externa (canalicular) a la interna (citoplásmica) de la membrana citoplásmica canalicular; el
ABCB11, también conocido como bomba exportadora de sales biliares (BSEP) o hermana de la
glucoproteína P (SPGP), transporta sales biliares del interior de los hepatocitos hacia la bilis a
través de la membrana canalicular. La ABCB4 (proteína 3 asociada a multirresistencia
farmacológica [MDR3]) es una flopasa de fosfatidilcolina (lecitina) que transporta la fosfatidilcolina
desde la capa citoplásmica a la canalicular de la membrana canalicular.12 Una función esencial de
ATP8B1 y ABCB4 es mantener un estado fisicoquímico adecuado de la membrana canalicular,
regulando el equilibrio entre los fosfolípidos constituyentes de la membrana. Tres variantes
diferentes de enfermedad hepática colestásica pediátrica grave (colestasis intrahepáticas
familiares progresivas de tipo 1, 2 y 3) se deben a mutaciones homocigotas graves de estos
transportadores. Las enfermedades hepáticas colestásicas no progresivas, menos graves
(colestasis intrahepáticas recurrentes benignas de tipos 1, 2 y 3) se deben a mutaciones menos
graves de estos mismos genes.

La colestasis intrahepática familiar progresiva


describe tres síndromes de colestasis de la lactancia y de hepatopatía terminal de la infancia con
un fenotipo relacionado. Estos tres trastornos se heredan con un patrón autosómico recesivo. En
los tipos 1 y 2, los niveles de g-glutamiltranspeptidasa (GGT) están reducidos a pesar de la
elevación de la fosfatasa alcalina; en cambio, en el tipo 3 se produce una elevación de la GGT y de
la fosfatasa alcalina. A diferencia del defecto selectivo de transporte de la bilirrubina del síndrome
de Dubin-Johnson, la hiperbilirrubinemia conjugada de estos síndromes se debe a un fallo
generalizado en la secreción biliar. El tipo 1 es consecuencia de mutaciones del gen FIC1, que
también es causa del BRIC de tipo 1. Los tipos 2 y 3 obedecen a mutaciones de los genes ABCB11 y
ABCB4, respectivamente. ABCB11 codifica una bomba exportadora de sales biliares, y ABCB4, la
proteína 3 de multirresistencia farmacológica (MDR3), una proteína responsable del transporte de
fosfatidilcolina

La colestasis intrahepática recurrente benigna


es una enfermedad autosómica recesiva rara que se caracteriza por episodios recidivantes de
malestar general, prurito e ictericia, de inicio en la infancia o en la vida adulta y con una duración
variable de semanas a meses. Los intervalos entre los episodios pueden extenderse meses o años.
Este trastorno benigno no progresa hacia hepatopatía crónica ni cirrosis y se produce una remisión
completa entre un episodio y otro. El tratamiento de los episodios colestásicos es sintomático. El
tipo 1 se debe a una mutación del gen de la colestasis intrahepática familiar 1 (FIC1), que muta de
manera más grave en la FIC1 progresiva. Codifica la proteína translocasa ATP8B1, que transporta
los aminofosfolípidos de la capa externa a la interna de diversas membranas celulares. Las
variantes fenotípicamente similares de la colestasis intrahepática recurrente benigna de tipo 2 y 3
se deben a mutaciones de ABCB11 y ABCB4, respectivamente.

Defectos de conjugación adquiridos


En la hepatitis avanzada o en la cirrosis se produce una pequeña reducción de la capacidad de
conjugación de la bilirrubina. No obstante, en este contexto, la conjugación queda más preservada
que otros aspectos del metabolismo de la bilirrubina, como la excreción canalicular. Ciertas
perturbaciones farmacológicas y metabólicas también determinan reducciones adquiridas de la
conjugación de bilirrubina. La hiperbilirrubinemia no conjugada relacionada con la inhibición
selectiva de UGT1A1 se da con varios inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) (p. ej., indinavir, atazanavir). Diversos fármacos (p. ej., pregnandiol y los antibióticos
novobiocina, cloranfenicol y gentamicina) pueden ser causa de hiperbilirrubinemia no conjugada
por inhibición de UGT1A1. En los casos en los que se da esta circunstancia, la hiperbilirrubinemia
es mayor en pacientes con síndrome de Gilbert subyacente.

Ictericia en el embarazo
La ictericia del embarazo abarca cualquier hepatopatía sucedida durante la gestación. Las
alteraciones propias de la gestación consisten en una elevación, generalmente discreta y
autolimitada, de las aminotransferasas y de la bilirrubina durante el primer trimestre. La colestasis
intrahepática del embarazo, que se produce durante los trimestres segundo y tercero, se asocia a
muerte intrauterina y remite de forma espontánea tras el parto. Las mutaciones de los genes que
codifican los transportadores biliares, en particular ABCB4, están descritas en algunos de estos
casos, no en todos. El hígado graso agudo del síndrome HELLP (hemólisis, elevación de las enzimas
hepáticas y plaquetas bajas) se asocia a preeclampsia en el tercer trimestre. El hígado graso agudo
puede simular una insuficiencia hepática fulminante
Ictericia postoperatoria
Este síndrome multifactorial puede ser causado por un aumento en la producción de bilirrubina
(p. ej., por lisis de eritrocitos transfundidos o reabsorción de hematomas), por disminución del
aclaramiento hepático (p. ej., por bacteriemia, endotoxemia, nutrición parenteral o hipoxia
perioperatoria) o por ambos. La hiperbilirrubinemia, que es el rasgo bioquímico más significativo,
va acompañada a menudo de un aumento de varias veces el valor normal de la fosfatasa alcalina,
la GGT o ambas. Como máximo, las aminotransferasas presentan elevaciones de escasa magnitud,
y la función sintética suele ser normal. El diagnóstico diferencial incluye la obstrucción biliar
(cap. 155) o la lesión hepatocelular relacionada con el shock, la lesión por anestesia (cap. 150) o la
hepatitis viral (cap. 148). La ictericia postoperatoria por sí misma no constituye una amenaza para
el paciente y suele remitir en paralelo a su mejoría general.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico preciso y la distinción entre patologías agudas y crónicas dependen muchas veces
de la adecuada selección e interpretación de las pruebas de laboratorio y los estudios de imagen
pertinentes. Las pruebas empleadas en la evaluación inicial de la enfermedad hepática se
encuadran en dos áreas: 1) pruebas indicativas de lesión, como las de liberación de enzimas
intracelulares, y 2) pruebas que miden, o al menos reflejan, el estado funcional real. Las pruebas
orientadas a la detección de una lesión por lo general no valoran la funcionalidad del hígado, por
lo que no deben ser denominadas pruebas de función hepática. Las pruebas hepáticas deben
seleccionarse con atención y han de ser interpretadas dentro de un contexto clínico global.

Pruebas de enzimas séricas


Los niveles de enzimas hepáticas hallados en plasma ofrecen una medición del ciclo metabólico o
la lesión del hepatocito. Las enzimas liberadas durante el metabolismo normal del hepatocito se
consideran la base principal de los niveles circulantes normales. La lesión y la muerte celulares
activan las fosfolipasas, que crean agujeros en la membrana citoplásmica incrementando la
liberación del contenido intracelular.

Aminotransferasas
Las aminotransferasas (antes llamadas transaminasas) catalizan la transferencia del grupo a-
amino del aspartato (aspartato aminotransferasa [AST]) o la alanina (alanina aminotransferasa
[ALT]) al grupo a-ceto del a-cetoglutarato, con fosfato de piridoxal (vitamina B6) como cofactor.
Los métodos de laboratorio que valoran la actividad aminotransferasa requieren suplementos con
vitamina B6 para evitar la actividad falsamente disminuida en los pacientes con déficit de esta
vitamina. Los niveles séricos normales, que se establecen localmente a partir de muestras
obtenidas de poblaciones sanas, varían mucho entre las distintas poblaciones, pero suelen
establecerse en 40 UI/l o menos (v. apéndice). Los valores pueden superar las 1.000 UI/l en caso
de lesión aguda del hepatocito, como en el caso de infección viral (cap. 148) o exposición a toxinas
(cap. 150). La ALT es una enzima puramente citosólica. Distintas formas de AST están presentes en
el citosol y la mitocondria, y AST se localiza también en la membrana citoplásmica. La expresión de
la isoforma mitocondrial y su exportación fisiológica desde el hepatocito son reguladas al alza por
etanol. Los niveles circulantes de AST y/o ALT están elevados en la mayor parte de las
enfermedades hepáticas, y el grado de actividad de aminotransferasas observado en plasma
refleja de modo aproximado la actividad del proceso de la enfermedad en curso. Hay, no obstante,
algunas excepciones importantes. Son raras las concentraciones de aminotransferasas que
superen las 200-300 UI/l, incluso en los casos más graves de hepatitis alcohólica (cap. 152). En la
esteatosis hepática no alcohólica pueden observarse valores normales de ALT en un número
considerable de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica activa, fibrosis o incluso cirrosis. En
cambio, una concentración de aminotransferasas de 1.000 UI/l o más está presente a menudo en
la hepatitis viral aguda, incluso en sus formas leves (cap. 148), o bien se registra poco después de
una obstrucción biliar aguda, como en el caso, por ejemplo, de la expulsión de un cálculo biliar
(cap. 155). A la inversa, los niveles de aminotransferasas pueden disminuir en el curso de una
necrosis hepática masiva, dado que, en este caso, la extensión de la lesión hepática es tal que
apenas se mantiene una pequeña actividad enzimática (cap. 154). En raras ocasiones, los
autoanticuerpos frente a la AST producen complejos enzima-autoanticuerpos, denominados
macroenzimas, que experimentan un aclaramiento retrasado de la circulación. Los niveles de
aminotransferasas resultan útiles de varias formas. En primer lugar, ofrecen una valoración
selectiva relativamente específica de la enfermedad hepatobiliar. Aunque los niveles de AST
pueden estar elevados en enfermedades de otros órganos (sobre todo de los músculos miocárdico
y esquelético), los valores iguales o superiores a 10 veces el límite superior del intervalo normal
son casi siempre indicativos de patología hepatobiliar. Además, en un contexto clínico global, el
origen del aumento de la actividad de las aminotransferasas suele resultar obvio. Sus niveles
también se emplean para monitorizar la actividad de la enfermedad hepática parenquimatosa
aguda o crónica, así como su respuesta al tratamiento. Sin embargo, en ciertos pacientes, los
niveles pueden guardar una mala correlación con la gravedad de la enfermedad, evaluada
mediante biopsia, particularmente en el caso de la hepatitis C crónica (cap. 149) y el hígado graso
no alcohólico (cap. 152).13 Con frecuencia, los niveles de aminotransferasas también son
normales en casos de cirrosis avanzada (cap. 153), en la que tienen un valor pronóstico limitado.
Por último, en ocasiones proporcionan indicios diagnósticos. Así, los niveles de AST equivalentes a
15 veces o más los valores normales no son frecuentes en la obstrucción crónica del conducto
biliar a no ser que exista una colangitis concomitante, en tanto que los niveles de AST que superen
seis veces o más el límite máximo de la normalidad son inusuales en casos de enfermedad
hepática alcohólica, en ausencia de otras causas. En la mayoría de las enfermedades del hígado, la
relación entre AST y ALT es de 1 o menos. Sin embargo, dicha relación es superior a 2 o más en el
hígado graso alcohólico y la hepatitis alcohólica (cap. 152), lo que refleja el aumento de la síntesis
y la secreción de AST mitocondrial en el plasma, y la pérdida selectiva de actividad de ALT, causada
a su vez por la deficiencia de piridoxina, habitual en el alcoholismo. Una relación AST/ALT elevada
también se da en la hepatitis fulminante relacionada con enfermedad de Wilson (caps. 146 y 211).