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Inmunología General, 2º Medicina (2005-2006)

TEMA 4
EL SISTEMA INMUNE DE LA MUCOSA GASTROINTESTINAL
Por: Dr. Eduardo Arranz, y Prof. José Antonio Garrote
Departamento de Pediatría, Inmunología, Obstetricia y Ginecología, y Nutrición y
Bromatología. Universidad de Valladolid

4.1 Introducción
El sistema inmune de las mucosas, desarrollado en los mamíferos superiores,
constituye la primera línea de defensa del organismo. La membranas mucosas son la
principal vía de entrada de microorganismos, alergenos, y carcinógenos. La superficie más
vulnerable y extensa son los 400 m2 de mucosa gastrointestinal (200 veces mayor que la
superficie cutánea), pero también la mucosa de las vías aéreas, urinaria y genital, y la
conjuntiva que recubre los ojos. Este sistema protector está formado por la mayor colección
de células inmunocompetentes del organismo. En los últimos años, se han creado grandes
expectativas en el desarrollo de vacunas frente a las tan frecuentes infecciones mucosas, y
en el uso del sistema inmune de las mucosas para inducir tolerancia periférica en algunas
enfermedades autoinmunes mediadas por células T.
La inmunidad sistémica favorece las reacciones agresivas frente a antígenos extraños:
reacciones específicas de citotoxicidad linfocitaria, citotoxicidad mediada por anticuerpos, y la
activación del complemento. Por el contrario, la inmunidad mucosa mantiene la absorción
selectiva y la función barrera intestinal a pesar del continuo estimulo antigénico,
discriminando entre patógenos y antígenos de la dieta (inofensivos). Estas respuestas se
caracterizan por la hiperactividad de los mecanismos de inmunoregulación, que promueven
la exclusión no agresiva de patógenos mediante anticuerpos protectores locales (IgA
secretora), y la supresión activa tanto de las respuestas sistémicas específicas frente a
antígenos inertes (tolerancia oral), como de la amplificación de los mecanismos efectores de
la inmunidad innata.

4.2 Tejido linfoide asociado al intestino


Es el lugar de inducción más importante del sistema inmune de las mucosas, y debido
a su tamaño y características, también de la inmunidad adaptativa. Está formado por tejido
linfoide organizado y especializado con rasgos anatómicos que les diferencia de otros tejidos
linfoides secundarios (no tienen una cápsula definida ni vasos linfáticos aferentes). Contiene
órganos bien definidos como las placas de Peyer (PP) que asientan preferentemente en el
intestino delgado y están recubiertas de un epitelio especializado (células M) para el
transporte de antígenos desde la luz. También hay agregados celulares (nódulos linfáticos
mesentéricos), y células linfoides dispersas que se distribuyen en dos compartimentos,
epitelio y lámina propia intestinal (donde predominan las células plasmáticas productoras de
IgA).
Los linfocitos recirculan continuamente entre los órganos linfoides a través de los
vasos sanguíneos y linfáticos. Las células T y B tienen propiedades de migración y
asentamiento tisular característicos. Tras la estimulación en el GALT, la mayoría de estas
células migran a los nódulos linfoides regionales y, tras diferenciarse, pasan a la circulación.
Son células memoria estimuladas que expresan moléculas de adhesión (como la integrina
αEβ7) cuyos ligandos correspondientes (adresinas) se encuentran en las células del
endotelio de la lámina propia intestinal (así como en las PP y nódulos linfáticos). Una
subpoblación de células T migran al epitelio, donde son retenidas por la expresión de

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cadherina-E en los enterocitos. La diseminación integrada de células específicas del GALT a
todos los tejidos exocrinos permite definir el concepto de MALT o sistema inmune común a
las mucosas, base funcional de las vacunas orales.

4.3 Placas de Peyer


En el intestino delgado, hay alrededor de 200 placas de Peyer (PP). Cada una
consiste en varios agregados de células B (folículos linfoides), rodeados por áreas ricas en
células T y células presentadoras de antígeno (CPA). En la superficie que recubre las PP hay
células epiteliales aplanadas con pocas vellosidades (células M), y pocas células productoras
de moco. Las células M y los linfocitos intraepiteliales (LIE) pueden transportar antígeno a las
áreas de células B y T que hay debajo, que contienen también macrófagos capaces de
procesar y presentar el antígeno.
Los linfocitos recirculantes que entran a las PP a través de unas zonas de los vasos
llamadas HEV (vénulas de endotelio alto), migran a las áreas B y T del tejido a través de las
áreas interfoliculares. Algunos pueden migrar a través del epitelio de recubrimiento y pasar a
la luz intestinal. El tráfico celular aumenta tras la estimulación antigénica. Los vasos linfáticos
eferentes son, de hecho, vasos aferentes hacia los nódulos linfáticos mesentéricos, y las
células recirculantes que salen de las PP siguen probablemente esta ruta antes de volver a la
sangre vía conducto torácico. Cuando la estimulación antigénica se produce en las PP, las
células B y T activadas migran a la sangre, proliferando y diferenciándose en el bazo antes
de volver a la lámina propia y otras zonas de la mucosa. Las células B blásticas sufren
diferenciación terminal a células plasmáticas, la mayoría de las cuales secretan IgA.

4.4 Los linfocitos intraepiteliales (LIE)


Los LIE forman una extensa población de linfocitos T con características propias, que
asientan sobre la membrana basal del epitelio intestinal, intercalados con los enterocitos. Son
las primeras células inmunocompetentes en encontrar antígenos por vía oral, y,
presumiblemente, son capaces de diferenciar entre antígenos inocuos y patógenos. En el
yeyuno de individuos normales hay 20-40 LIE /100 enterocitos, y la proporción es menor en
otras zonas del intestino. Son linfocitos de mediano tamaño y pueden tener gránulos
similares a los de las células citotóxicas. La mayoría (70-90%) tienen fenotipo CD3+CD4-
CD8+ y expresan el receptor de antígeno de células T (TCR)αβ+, y una proporción <30% son
TCR γδ+ y fenotipo CD4-CD8- ó CD4-CD8+ (éstas últimas, homodiméricas CD8αα). Carecen
de marcadores de células T como CD5, CD6, CD28; y hay un pequeño grupo de células
CD3- CD7+ (no-T), que tampoco son NK.
Algunos LIE migran directamente desde la médula ósea al epitelio intestinal, pero la
mayoría son células recirculantes que cruzan la membrana basal epitelial desde la lámina
propia. Se ha sugerido que el epitelio intestinal humano podría inducir la diferenciación de
precursores celulares (CD8α+β-) que adquirirían localmente la segunda molécula del
homodímero CD8αα. Comparado con las células T periféricas, los LIE precisan de una vía
alternativa de activación en la que interviene el complejo CD2/LFA-3, y carecen de
marcadores convencionales (CD25, HLA-clase II). Muchas son células memoria CD45RO, o
están semi-activadas, y pueden expresar Ki67 que es un marcador de células en mitosis. La
expresión de moléculas de adhesión como LFA-1( CD11a/ CD18) o VLA-4 (CD29) es baja,
aunque mas del 90% expresan la integrina αEβ7, y algunas expresan VLA-1 (integrina β1),
implicada en la fijación de estas células al epitelio.
A pesar de estar en contacto constante con antígenos por vía oral, los LIE expresan
un repertorio relativamente restringido de genes de la región V del TCR, y por tanto, su

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capacidad de reconocimiento antigénico es también restringido. Los enterocitos expresan
moléculas HLA-clase II, haciendo incompatible la interacción con LIE CD8+, sin embargo,
estas células (especialmente CD8αα) pueden reconocer moléculas no-polimórficas similares
a las HLA-clase I (CD1). De esta forma, las células memoria (CD45RO) podrían ser
seleccionadas para el reconocimiento de un número limitado de antígenos (TCR oligoclonal),
por ejemplo, de antígenos endógenos liberados por el epitelio en situaciones de daño tisular
y/o aumento de la cinética celular.
La actividad proliferativa de los LIE en la respuesta a mitógenos convencionales de
células T, IL-2, y anticuerpos anti-CD, es débil. La capacidad citotóxica es también baja, y no
expresan marcadores asociados a células citotóxicas o NK (CD11b, CD16, CD56), aunque la
integrina αEβ7 podría intervenir en la citolisis espontánea frente a los enterocitos. Los LIE
podrían modular la cinética y expresión de marcadores (MHC-clase II) en los enterocitos,
mediante la secreción de citoquinas (IL-2, IFNγ, IL-5, TGFβ); así como en la diferenciación de
células B y en la síntesis de inmunoglobulinas. Las células TCR γδ+ han sido implicadas en el
control de procesos inflamatorios locales, y en la regulación de las respuestas a antígenos de
la dieta, con efecto negativo sobre la tolerancia oral.
La infiltración de los LIE (especialmente TCR αβ+) es la primera expresión del
espectro de cambios asociados con la sensibilidad al gluten, y se observa tanto en pruebas
in vivo de sobrecarga oral con gluten, como en experimentos in vitro, por inducción de
enteropatia tras la activación de células T de la lámina propria intestinal. A la vez, se observa
una renovación celular acelerada del epitelio de las criptas (aumento del índice mitótico), que
es una evidencia secundaria de la activación. La densidad de los LIE aumenta también en
enteropatías experimentales que cursan sin pérdida de enterocitos, rechazo de alo-injertos
intestinales, reacciones intestinales de injerto-contra-huésped, respuestas de
hipersensibilidad retardada a proteínas de la dieta, e infecciones por giardia.

4.5 El sistema de la IgA secretora


La IgA es la inmunoglobulina predominante en los fluidos orgánicos. Su molécula
difiere de la IgA sérica (que es un monómero de peso molecular-Pm 7S) y está constituida
por un dímero de IgA (Pm 11S) unido a una pieza J (ambas sintetizadas por la célula
productora de IgA), y a una pieza secretora (sintetizada por los enterocitos). Esta es una
glicoproteína (Pm 80 kD) de la superfamilia de las inmunoglobulinas, y constituye el dominio
extracitoplasmático del Receptor poli-Ig (para inmunoglobulinas) de la membrana basolateral
de los enterocitos, donde interviene en el transporte transepitelial de moléculas poliméricas
con pieza J (IgA e IgM). Hay dos subclases, el 90% de la IgA sérica (monomérica) es IgA1,
mientras que IgA2 es más abundante en las secrecciones, donde es resistente a la
proteolisis bacteriana.
La mayoría de las células productoras de inmunoglobulinas del organismo (80%) se
localizan en el intestino. En la placas de Peyer predominan las células B pre-programadas
para sintetizar IgA, y en la lámina propia intestinal, las células plasmáticas representan el 20-
40% del total de las células mononucleadas: la mayoría producen IgA (70-90%), y
aproximadamente la mitad, IgA2. Tras la estimulación antigénica, las células salen de las PP
y migran, primero a los nódulos linfáticos mesentéricos, y luego a la circulación, para llegar al
bazo a través del conducto torácico. Tras recircular de nuevo, asientan en la lámina propia,
donde sufren diferenciación local a células plasmáticas bajo la cooperación de células T
CD4+ productoras de citoquinas.

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4.6 Inmunoregulación de la inmunidad intestinal
Hay dos subpoblaciones de linfocitos T fenotípica y funcionalmente diferentes, los
linfocitos intraepiteliales (LIE), y los que asientan en la lámina propia (LLP). Su asentamiento
es independiente de antígeno (los LIE aparecen antes de nacer), si bien los antígenos de la
luz intestinal contribuyen a determinar su magnitud. Los linfocitos T representan el 40-60%
de las células de la lámina propia, y la mayoría son CD3+ CD4+ CD8-. Además hay
macrófagos, eosinófilos, mastocitos, y otras células como fibroblastos, etc. Tienen función
inmunoreguladora, cooperan con las células B en la síntesis de IgA, y pueden intervenir en
reacciones locales de hipersensibilidad.
Los LIE forman una población heterogénea: la mayoría (85%) son CD8+, algunos
CD4+ (10%), y otros tienen morfología de células citotóxicas. Entre las células TCRαβ CD3+
CD8+, la mitad se originan en el timo, desde donde migran a las PP, y luego, tras la
estimulación antigénica, a la lámina propia. Una pequeña proporción migra directamente al
intestino desde la médula ósea (timo-independientes): la mayoría son TCR γδ y tienen una
especificidad restringida (utilizan sólo algunos segmentos génicos V, como Vγ7). Esta podría
ser una línea celular única con vías de diferenciación propias, implicadas en funciones
protectoras y de mantenimiento de la homeostasis mucosa, que reconocen antígeno junto a
moléculas MHC no convencionales (CD1).
La inmunidad mucosa se caracteriza por la generación de clones de células B
memoria que expresan cadenas J y sintetizan preferentemente IgA, que interviene en el
mecanismo de exclusión inmune (anticuerpos protectores), pero también en fenómenos de
homeostasis inmunológica de la mucosa al bloquear la activación de mecanismos de
amplificación (complemento) que pueden ser lesivos. Además, promueve la inhibición de
respuestas de hipersensibilidad mediada por células contra antígenos inofensivos.

4.7 El fenómeno de Tolerancia oral


Tolerancia oral es el estado de falta de respuesta inmune específica, o inhibición de la
respuesta inmune sistémica, frente a determinados antígenos presentados por vía oral, y que
en otras localizaciones (vía sistémica) induciría una respuesta inmune activa. La distinción
entre antígenos de la dieta (tolerógenos) y microorganismos patógenos (inmunógenos) por el
sistema inmune de las mucosas, puede explicarse si estos últimos proporcionan un estímulo
persistente, o invaden tejidos linfoides alejados de la mucosa. Los antígenos particulados o
con capacidad de replicación, como los microorganismos, serían procesados en las PP,
induciendo una respuesta inmune activa. Por el contrario, la mayoría de los antígenos
solubles (como los de la dieta) entrarían difusamente a través del epitelio, induciendo una
respuesta de tolerancia oral.
La regulación de la respuesta inmune frente a antígenos de la dieta está determinada
por la forma de presentación de antígeno. La indicción de tolerancia es antígeno-específica, y
la dosis de éste interviene en la inducción preferencial de un patrón TH1 o TH2 de citoquinas
por los linfocitos T cooperadores, que ejercerán su función de forma inespecífica.
La administración peroral de dosis bajas de antígeno implica la generación de células
reguladoras específicas de antígeno. Cuando la presentación de antígeno se realiza en el
intestino, hay diferenciación de células Th2 secretoras de TGFβ, IL-4, IL-10. Las células
reguladoras migran a los órganos linfoides donde inducen supresión activa por inhibición de
células efectoras, y liberación de citoquinas. La administración de dosis altas, generalmente
por vía sistémica, induce la anergia clonal o falta de respuesta de linfocitos TH1, cuando el
antígeno alcanza la circulación (intacto o fragmentado).

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4.8 Procesamiento de antígeno e iniciación de la respuesta inmune
Si los antígenos llegan por vía digestiva, se concentran en los agregados linfoides
asociados a las superficies mucosas, como las PP del intestino delgado. En cualquiera de los
tejidos linfoides, el contacto del antígeno con células linfoides induce una respuesta inmune
específica, generalmente de inmunidad activa, pero a veces de tolerancia inmunológica.
Diferentes tipos de antígenos pueden localizarse tanto en áreas de células T o B del órgano
linfoide, lo que determinará el predominio de mecanismos efectores humorales o mediados
por células.
En todos los mamíferos se produce la entrada de ciertas moléculas grandes sin digerir
a través del intestino, aunque la respuesta inmune normal frente a estos antígenos no causa
enfermedad. El sistema inmune intestinal induce simultáneamente respuestas activas frente
a patógenos, y tolerancia oral frente a antígenos de la dieta, aunque no se sabe exactamente
cómo. Una posibilidad es que la vía de entrada del antígeno determine el tipo de respuesta,
sea a través del tejido linfoide organizado, o a través de la lámina propia. En mamíferos
maduros e inmunologicamente normales, la entrada de antígeno a través de las PP induce
generalmente la supresión de la inmunidad (tolerancia oral). Además, la cantidad y/o
propiedades bioquímicas del antígeno puede determinar también el patrón de respuesta.
Experimentos con antígenos proteicos han demostrado que éstos son alterados o
procesados al cruzar el epitelio intestinal haciéndose tolerogénicos (en vez de
inmunogénicos) para la inmunidad mediada por células.

4.9 Inmunidad intestinal alterada


Las respuestas inmunes activas desarrolladas en el intestino contra patógenos están
constituidas por anticuerpos IgA secretores, y son típicamente protectoras. En algunas
circunstancias, cuando se producen anticuerpos IgE o IgG, o al activarse una respuesta
inmune mediada por células, pueden dar lugar a reacciones inmunopatogénicas. En el
intestino inmaduro o enfermo, el procesamiento de antígeno puede dar lugar a moléculas
más inmunogénicas de lo normal, en vez de generar fragmentos tolerogénicos.
Se desconoce qué factores son responsables de la pérdida del patrón normal de
respuesta inmune protectora contra antígenos de la dieta. Muchas inmunodeficiencias y
enfermedades por hipersensibilidad pueden ser atribuidas a defectos de la función T
inmunoreguladora. Si hay un fallo en la inducción de la supresión cuando el antígeno es
ingerido, puede desarrollarse inmunidad sistémica y mucosa mediada por células, que lleva a
la aparición de atrofia del epitelio de las vellosidades intestinales tras la ingestión secundaria
del antígeno. El balance entre supresión y cooperación parece ser crítico para la inducción
de tolerancia oral, y para prevenir la inducción de reacciones de hipersensibilidad celular en
el intestino.
Puede considerarse que la enfermedad inflamatoria intestinal y la alergia alimentaria
son debidas a una estimulación inapropiada o inducción de una respuesta del sistema
inmune intestinal. Esto puede ocurrir cuando el antígeno es presentado en una forma fisico-
química no habitual, cuando hay una infección asociada, o cuando las propiedades
inmunológicas o digestivas del intestino están cambiando rápidamente. Un cambio en la flora
bacteriana puede exponer el GALT a sustancias no-específicas pero que pueden funcionar
como inmunoestimuladores muy potentes (endotoxinas).