•NK •Activación-expansión clonal

•Papel requiere varios días

•RII •Identificación fenotípica de
•Primera línea de defensa células T: CD3+ CD4+
•Mecanismos de participación •T CD8+ expresa heterodímero
•Producción de citocinas con αβ CD8
quimiocinas •NK
•No requiere exposicion •Median poderosos
previa/sensibilización mecanismos micoribidas en las
•Destrucción células primeras etapas de los
infectadas/neotransformadas procesos infecc
•CCDA: destruyen células
recubiertas por IgG •Constituye e 10-15% de linf
•Inducido por CD16 (RFcγIIIa) circulantes
•Nexo entre RII-RIA •> tamaño/granularidad que
•Razón: capacidad de secretar linf
citocinas •Difícilmente se las diferencia de
•Ej: IFN-γ TNF-α Linfocitos en base a estas
•Control de las infecciones propiedades en un análisis x
virales = inmunidad antiviral citometría de flujo
•> granularidad, razón: presencia
•Observación de pacientes de gránulos con enzimas que
•Pacientes con deficiencia participan en la citotoxicidad
absoluta/funcional de NK → ↑ •Identificación fenotípica
susceptibilidad a padecer •CD56+ CD16+ CD3- CD4-
infecciones virales recurrentes, ej: •Otra forma de identificación •Subpoblaciones NK •10% NK en sangre •EBV
•Predomina en ganglios linf, ↓ •Epstein-Bar virus
CMV HSV EBV VZV RSV •CD3- CD57+ o bien CD3- CD335+
•CD56dimCD16bright
•90% NK en sangre frecuencia en sangre
•Eliminación de células •Caso del ratón •Expresión •CCR7+ Lsel (CD62L)+ →•VZV
tumorales •No se conoce CD56, se define •Intermedia/↓ CD56 trafican a OLS •Varicela zóster virus
•Mecanismos de defensa CD3- CD49b+ •Receptores para quimiocinas •No migran a tejidos inflamados •RSV
frente a bacterias y parásitos •CD8: exprea variante αα •Puede migrar a tejidos •↓ capacidad de mediar CCDA •Sincitial respiratorio virus
perifericos y mucosas •↓ expresión perforinas /
intracelulares •V ½ aprox en circulación de 2 •CCR7- Lsel (CD62L)- → no granzimas •CCDA = ADCC
•Determinación del perfil de semanas migran a OLS •↓ actividad citotóxica natural •Citotoxicidad celular
•↑ Perforinas y granzimas en •↑ capacidad de secreción de dependiente de Atc
RIA contra patógeno/célula gránulos citocinas
tumoral •↑ actividad citotóxica natural •L-selectina
•INF-γ TNF-α TNF-β IL-10 IL-13 (Lsel) =
•En relación a los Linfocitos •Median CCDA GM-CSF CD62L
•Razón: expresión de CD16•CMV •CD16 = RFcγIIIa
•LB LT (RFcγIIIa)
•CD335 = NKp46
•Circulan por sangre en estadio •↓ capacidad de secreción de •Citomegalovirus
citocinas •HSV
de reposo •CD56brightCD16dim •Herpes simple virus
•INF = IFN
•NK NK (células NK inmaduras)
•Se cree que, por efecto de la
•Origen IL-15, el progenitor resultante
(NK inmadura) se diferenciará
•En MO a partir de en CD56bright (NK madura no
progenitor linfoide común citotóxica)
•Diferenciación •Expresión de CCR7+ CD62L
•Células madre (Lsel)+ permite migrar a ganglios
linfáticos
pluripotenciales → generan •Maduración
PNK (precursor de NK) → NK •Puede ocurrir en MO o en sitios
inmadura → NK madura periféricos: sangre, ganglios
•INTERPRETO PNK = linfáticos, bazo
precursor (progenitor) •Se diferencia a NK madura no
citotóxica CD56bright
linfoide común •Se cree que una vez madura a
•Expresa CD56bright puede madurar a NK
•Marcador CD34+ maduras citotótixcas CD56dim en
•Receptores tirosincinasa Flt3+ los OLS por medio de señales de
c-kit+ CD, señales por contacto célula-
•No expresa marcador de linaje célula y por citocinas secretadas
Lin- por CD
•Conforme avanza el desarrollo •Patrón de expresión de
•Expresan CD161+
•Marcador temprano propio del receptores
linake NK •En MO
•Expresan IL-7R+ → capacidad •PNK:
de responder a IL-7 •No expresa: CD16- CD56-
•IL-7 clave para supervivencia, NKp46- CD161- NKG2D- CD122-
actúa en conjunto ligandos de •NK inmadura •IL-2 •Otros sitios de maduración origen hematopoyético”
Flt3 (Flt3L) y c-kit (c-kitL) •Expresión temprana CD161+ •Expande células NK CD56bright > •Hígado fetal/neonatal •Acceso a tejidos
•Inducción de expresión de •Expresión un poco más tardía CD56dim
cadena β (CD122) + cadena γc CD122+ CD56+ •Recibe
•Lo hace en OLS, pues CD56bright expr CCR7+ MO
precursores provenientes de •NK CD56dim
(γ común) del receptor de IL-2 y •Expresión más tardía NKp46+ Lsel+ •Reclutadas a tejidos
•Razón: •PNK, NK inmadura inflamados/infectados
el receptor de IL-15 NKG2D+ •CD56bright expresa heterotrímero αβγ •PNK → NK inmadura → NK madura
•En periferia •Por gradiente de quimiocinas
•Tras expresar cadena β (CD122) (CD25-CD122-γc) del receptor de IL-2 → IL- •Bazo capatados por
y γc •Patrón 1: NK CD56bright 2R de ↑ afinidad •Recibe precursores provenientes de •CXCR1 CXCR2 CXCR3 CXCR4 C3XCR1
•IL-15 secretada es •Baja expresión de CD16 •Expresión constitutiva MO y ganglios linfáticos
transpresentada por estroma •Expresa CD56+ NKp46+ •Permite que [IL-2] del orden de pmol
causen efectos •PNK, NK inmadura •NK CD56bright
MO a PNK CD161+ NKG2D+ CD122+ •CD56dim expresa heterodímero βγ (CD122- •PNK → NK inmadura → NK madura •Tendencia > a ingresar a OLS
•Las células estromales de MO •Patrón 2: NK CD56dim γc) del receptor de IL-2 → IL-2R de ↓ •Ganglios linfáticos •Expresión de CCR7 L-selectina
expresan la cadena α del •Baja expresión de CD56 afinidad
•IL-15 •Recibe precursores provenientes de •Cadena β = CD122
receptor para IL-15 involucrada •Expresa CD16+
CD161+ NKG2D+ CD122+
NKp46+ MO, bazo
•Actúa mientras IL-2 actúa en NK •PNK, NK inmadura y timo •Compartida x receptores para
•PNK → NK inmadura → NK madura IL-2 e IL-15
en la trans-presentación de iL- maduras
•Patrón 3: NK activada
15 a los PNK
•Evento crítico para que PNK •Baja expresión de CD16 •Media efecto antiapoptótico
•↑expresión genes antiapoptóticos de la •Timo
•Cadena γc = IL-15 IL-4 IL-7
adquiera repertorio de •Expresa CD56+ NKp46+ familia bcl-2 •Recibe precursores de MO cadena γ común
receptores durante su CD161+ NKG2D+ CD122+ •Induce activación NK maduras •PNK •Compartida x recep de IL-2
ontogenia •MO sitio de > relevancia en •Progenitor linfoide temprano → PNK
•Genera precursores inmaduros maduración → NK inmadura → NK madura
•Progenitor linfoide temprano “de
•NK
•Activación
•Mecanismos
•Por citocinas inflamatorias
•IFN de tipo I: IFN-α IFN-β
•IL-2 IL-21
•IL-15 IL-12 IL-18
•Liberadas por Mo CD en primeras etapas de procesos infecciosos
•Tras activar NK induce la porudción de citocinas, fundamentalmente
IFN-γ TNF-α quimiocinas inflamatorias: MIP-1γ MIP-1α y RANTES
•Por contacto NK-célula infectada/neoplásica
•Involucra receptores activadores/inhibidores de NK
•Receptores expresados
•NK sensa las células dianas
•La activación, con el consiguiente desarrollo de la secreción de
citocinas y la capacidad antimicrobiana y antineoplásica, depende del
balance de las señales inhibitorias/estimuladoras
•Condiciones normales NK recibe señales inhibitorias de las células
con las que entra en contacto
•Inhibitorios
•Esimuladores/activadores
•NK
•Hipótesis de pérdida de lo propio = missing
self hypothesis
•Normalmente NK reconoce CMH clase I que envía
señales inhibitorias
•Hay un balance entre señales inhibitorias/estimulatorias
•En células infectadas por virus o neotransformadas
•↓ la expresión de ligandos inhibitodes, principalmente,
moléculas de clase I del CMH
•o bien ↑ expresión de ligandos de receptores activadores
•→ > proporción de señales activadoras que inducen la
activación NK → NK mediará la actividad citotóxica
•NK •Ligando: HLA-G
•Cola citoplasmática presenta
•Receptores expresados secuencia ITIM
(productos génicos) •Mecanismo
•Activadores •Unión de ligando
•CD16 se une a porción Fc de •Fosforilación en Y de ITIM →
Ig promueve reclutamiento fosfatasas
•NCR de la familia SHP
•Familia de receptores de •Casacadas de desfosforilaciones
citotoxicidad natural •KIR
•NKp30 NKp46 NKp44 •Killer cell Ig-like receptor
•NKG2D •Agrupados en función de la
•Ligandos: MICA/B ULBPs disposición de genes
•CD94/NKG2C codificantes
•Ligando: HLA-E •LCR
•KIR2DS KIR3DS
•Ligandos: moléculas de clase I del •Leukocyte
complejo
receptor complex =
de receptores
CMH leucocitarios
•Cola citoplasmática corta, no •Pertenecientes a la superfamilia
hay secuencia ITIM de las Igs
•Razón: exones que codifica la cola •KIR
presenta codón de terminación •CD85 = ILT = LIR
prematuro •immunoglobulin-like transcripts =
•Presenta residuo aa con carga (+), leucocyte Ig-like receptors
generalmente L, en dominio •LAIR
transmembrana •Leucocyte-associated inhibitory
receptors
•Permite asociación a π •NKp46
adaptadoras con residuo aa (-) en •Pertenece a la familia NCR natural
dominio transmembrana cytotoxicity receptors
•π adaptadoras con secuencias ITAM
•Excepción: NKp30 y CD244 (2B4) •NKC
•Cola citoplasmática contiene •NK cell receptor complex =
secuencias ITAM complejo de receptores de células
•Mecanismo NK
•Unión del ligando •Pertenecen a la familia de las
•Fosfroliación de secuencias ITAM lectina tipo C
•En π adaptadora, o bien en el •HeterodímerosNKG2D CD94/NKG2
caso de NKp30 y CD244 (2B4) sus •Homodímero
•Receptores de células NK poco
propias colas citoplasmáticas
•Reclutamienot de tirosincinasas caracterizados
•MAFA-L; A2M; NKR-P1A; LLt1; CD69;
intracelulares KLRF1; AICL; Clec-2; Lox-1; LY49L
•Principales: ZAP70, Syk •Otros receptores NK no •NKC ubicados en el cromosoma 12 en el cromosoma 6 murino •Immunereceptor tyrosine-
•Casacadas de fosforlaciones ubicados en LCR ni NKC humano y 6 ratón •Los humanos no tiene genes Ly49
•En el cromosoma 12 está el gen “LY49L” based inhibitory motif
•Inhibidores •En otras regiones del genoma sin •Mapa genético humano •INTERPRETO ligando de Ly49, aunque los •(I/V/L/S)-x-Y-x-x-(L/V)
•KIR2DL KIR3DL •Cromosoma 19 Ly49 como tales no estén en el ser humano
formar cluster (grupo/cúmulo)
•Ligandos: moléculas de clase I del •Genes de receptores NK •–DAP12–DAP10-||-Genes •Cromosoma 12 •ITAM
CMH relacionados con LRC: {CD66-||- •-NKC: {MAFA-L–A2M–NKR-P1A –LLt1 •Immunereceptor tyrosine-
•CD94/NKG2A •LRC codificados mayormente SIGLEC-||-FcGRT}-||-LRC: {ILT–LAIR– –CD69 –KLRF1 –AICL –Clec-2 –Lox-1 – based activation motif
en cromosoma 19 humano y 7 ILT–KIR–FcαR–NKp46–GPVI}– CD94 –NKG2D –NKG2-F –NKG2-E –
•Ligando: HLA-E •En genoma murino no existen genes NKG2-C –NKG2-A –LY49L} –PRB3–
•CD85 = ILT = LIR ratón KIR, en cambio, hay genes con•ITIM
funciones equivalentes, los genes Ly49
•KIR ontogenia en MO •Grupo 1: HLA-C epítpo S77
•Combinación de genes varía N80
•Estructura de una NK a otra e inter- •HLA-Cw -2 -4 -5 -6 -17 -18
•Receptores de cadena simple individuos •Reconocimiento por
•Región extracelular •Posiblemente: respuestas •KIR2DL -2 -3
•2-3 dominios de tipo Ig diferentes frente a infección •KIR2DS2
•D0 distal •Demostrado en ratones •KIR2DS4 → HLA-Cw4
•D1 medio •Expresión celular •Grupo 2: HLA-C epítopo N77
•D2 proximal •NK y células T K80
•Segmento transmembrana •↑Homología •HLA-Cw -1 -3 -7- 8 -13 -14
•Cola/dominio •Permite crossing over •Reconocimiento por
intracitoplasmático “desigual” •KIR2DL1
•Corto •Mecanismo que da lugar a •KIR2DS1
•Largo polimorfismo poblacional •KIR2DL4 → HLA-G
•Presencia de secuencias ITIM, 1- •Ocurren inserciones deleciones •HLA-Bw4
2 recombinaciones •Epítopo N77 K80
•Nomenclatura •Genera variantes alélicas en •Ligando de KIR3DL1 KIR3DS1
•Se pone al inicio KIR cada locus con ↑ frecuencia •KIR3DL2 → HLA-A3, A11
•Luego se indica el nº de poblacional •Cristalografía
dominios extracelulares •Polimorfismo •KIR2DL2 unida a ligando HLA-
•3D presenta los dominios •Individuos portadores del gen Cw3
D0D1D2 KIR2DL3 tienen ventaja •KIR se se une a su ligando
•2D puede ser D1D2 / D0D2 selectiva en una mejor orientado prácticamente en
•Luego se indica si la cola resolución contra HCV ángulo recto
citoplasmática es larga o corta •Haplotipos •Interacciones
•Corto: se nombra S short •2 tipos A y B, de los cuales en •Dominio D1 de KIR con hélice α1
•Largo: se nombra L long ambos se presentan los genes de HLA y el péptido unido
•Pueden haber varios KIR que •KIR2DL4 KIR3DL2 KIR3DL3 •Contacto con los residuos 7 y 8
•Denominados “genes marco” del péptido
siguen la misma nomenclatura, •OBSERVACIÓN •El péptido presentado podría
para distinguirlos se indica al •KIR3DL3 es el más cerca al afectar el reconocimiento por parte
final con un nº, ej: KIR2DL4 centrómero de KIR
•Nomenclatura CD •KIR2DL4 está en el medio •Dominio D2 de KIR con hélice α2
•KIR = CD158 •KIR3DL2 es el más cerca al
telómero •PCR
•Luego se asigna una letra •Haplotipo A •Ténica de amplificación
•CD158a CD158b CD158c •Ausencia de los genes KIR2DL5 enzimática
•Receptores KIR2DS1 KIR2DS2 KIR2DS3•SSOP
•KIR2DL: D1D2, 2 ITIMs KIR2DS5 KIR3DS1
•KIR2DS: D1D2 •Haplotipo B •Técnica de hibridación con
•KIR2DL4: D0D2, 1 ITIM •Presencia de 1 o + de los genes sonas específicas de
•KIR3DL: 2 ITIMs KIR2DL5 KIR2DS1 KIR2DS2 secuencia
KIR2DS3 KIR2DS5 KIR3DS1
•KIR3DS
•Presunción •Variabilidad inter-indivuduos •Crossing over
•Se da x polimofirmiso + •Respecto de genes:
•Si se trata de un receptor L es haplotipo entrecruzamiento
inhibitorio
•Si se trata de unreceptor S es •Papel
•En LT
activador •Regulación de
•Genes •Activació
•Dominios extracelulares •Desarrollo de funciones
•D0 codificado por exón 3 efectoras
•D1 codificiado por exón 4 •Familia
•D2 codificado por el exón 5 •Agupación en base al dominio
•Exones 1 y 2 → secuencia extracelular
señal •Familia D0D2
•Genes KIR •Por ausencia del exón 4
•KIR2DL-1 -2 -3 -4 -5ª -5B •KIR2DL4 KIR2DL5
•KIR2DS-1 -2 -3 -4 -5 •Familia D1D2
•KIR3DL-1 -2 -3 •El exón 3 está presente como
•KIR3DS1 seudogén
•Seudogenes •KIR2DL1-3 KIR2DS1-5
•KIR2DP1 KIR3DP1 •Ligandos reconocidos
•Técnicas de análisis: PCR SSOP •KIR2DL3: HLA-C
•Expresión génica por c/ NK •KIR2DL2: HLA-Cw3
•Casi siempre 1-5 genes •Grupos de moléculas HLA-C
•Característica impuesta durante ligandos
•LIR = ILT •NKp44 = CD336 = NCR2
•leucocyte Ig-like receptors = •NKp30 = CD337 = NCR3
immunoglobulin-like transcripts •NKp80
•Familia de receptores •Expresión exclusiva en NK
•NKp30 NKp46 NKp80
Inihibtorios •Expresión constitutiva en todas las
•Expresión NK de sangre periférica
•NK Mo células B células T CD •NKp30 media estimulación por parte
•Ligandos de CD a NK
•Moléculas de clase I del CMH •NKp44
•Subfamilia •Expresión por estimulación por IL-2
•13 miembros •Ligandos
•Análogos a KIR •NKp46
•Actividad inhibitoria por motivos •En células infectadas por el virus de
ITIM la gripe se une a hemaglutinina
•Nomenclatura CD •Se une a ligandos desconocidos en
•Son CD85 + una letra: CD85a CD85b células tumorales
CD85c •NKp44
•NCR •Se cree que son proteoglucanos de
•Natural cytotoxicity receptors = •NKp30 en células tumorales
superficie
receptores de citotoxicidad •En céulas tumorales reconoce
natural •BAT3
•Pertenecen los NKp •HLA-B-associated transcript 3
•Activadores •B7-H6
•→ citotoxicidad + secreción de IFN-γ •NKp80
•Símil KIR activadores •AICL
•Myeloid-specific CTRL activation induced
•actividad NCR mediada por C-type lectin
asociación a π adaptadoras con •Expresado en Mo Mac y granulocitos (a)
motivos ITAM •B7-H6
•Genes •Molécula perteneciente a la
•No codificados en una región única familia de las moléculas
del genoma, se distribuyen en
distintos cromosomas coestimuladoras B7
•Miembros en NK huamanas
•NKp46 = CD335 = NCR1
•NKC •Homodímero NKG2D
•Complejo de receptores de células NK •Asociación a π adaptadora DAP10
•Receptores de lectina tipo C •Favorece desarrollo de citotoxicidad +
•CD94 secreción de IFN-γ en NK
•Forma heterodímeros con NKG2, salvo •Ligandos
NKG2D •Molécula de clase I del CMH
•Subunidad invariable •HLA-E
•Codificación x 1 único gen •CD94/NKG2A CD94/NKG2C CD94/NKG2E
•Esoecñufucamente con CD94/NKG2A el
•Estructura reconocimiento de HLA-E por NK es el control
•Sin dominio citoplasmático de la capacidad de la célula diana que
•Id est, no traduce señales al interior controla NK de procesar/presentar péptidos
•Id est, NKG2 traduce la señal al interior antigénicos mediante moléculas de clase I del
•Familia de genes NKG2 CMH
•Miembros •NKG2D (CD314)
•NKG2A/B •No se une a CD94, homodímero de superficie
•Productos NKG2A NKG2B •En humanos une
•Productos A y B de un gen producidos por •π transmembranas
•MICA MICB
corte/empalme alternativo •ULBP4
•NKG2 -C-D -E –F •π ancladas por glucofosfatidilinositol
•Productos •ULBP-1 -2 -3
•Forman homodímeros con CD94 •Raet1G
•NKG2D (CD314) •En cepa de ratones C57BL/6 une
•Forma homodímeros •Mult1
•Recluta la 60 adap DAP10 •Rae1 δ, ε
•En cepa de ratones BALB/c une
•Expresión •Mult1; H60
•NK y ciertas subpoblaciones de células T •Rae1α, β, γ
(a) •HLA-E
•NKG2D •Ligandos
•Expresión algo más ubicua que otros •Péptidos derivados de péptidos líderes
receptores de otras moléculas de clase I del CMH
•En NK, LT CD8αβ, Tγδ •ULBPs dominio transmembrana y •Estructura
•Sus ligandos se expresan en •Expresión •Ligando de NKG2D en luego citosólico •Extracelular α1α2
•En superficie celular humanos •Mult1 •α1 se une a α2; α2 se ancla a
•↓ nivel en tejidso sanos •Ligando de NKG2D en membrana por GPI
•↑ se inducen por neotransformación o •Es dependiente de los ligandos que une •Estructuras
cepas de ratones C57BL/6 y•H60
infección por patógenos intracelulares•MICA/B •ULBP4
•Extracelular α1α2 BALB/c •Ligando de NKG2D en
virus/bacterias •Ligando de NKG2D en humanos •α1 se une a α2; α2 le sigue un •Estructura cepas de ratones BALB/c
•Función •Estructura dominio transmembrana y luego •Extracelular α1α2 •Estructura
•Heterodímeros CD94/NKG2: •Extracelular α1α2α3 citosólico
•ULBP-1 -2 -3 •α1 se une a α2; α2 le sigue un •Extracelular α1α2
•Activadores/inhibidores •α1 unida a α2; α2 unida a α3 •Extracelular α1α2 dominio transmembrana y •α1 se une a α2; α2 le sigue un
•Reflejo de los dominios citoplasmático de •A α3 le sigue un dominio •α1 se une a α2; α2 se ancla a luego citosólico dominio transmembrana y
NKG2 membrana por GPI •Rae1 luego citosólico
•CD94/NKG2 transmembrana y citosólico •Raet1g •Subtipos
•Cola citoplasmática larga con ITIM → •Ligando de NKG2D en •α, β, γ
•Ligandos de NKG2D en cepas
inhibitorio humanos
•CD94/NKG2C CD94/NKG2 de ratones BALB/c
•Estructura •δ, ε
•Asociación a π transductoras de señales •Extracelular α1α2 •Ligandos de NKG2D en cepas
mediadoras de activación •α1 se une a α2; α2 le sigue un de ratones C57BL/6
•NK •Epresión: NK LT CD8 de memoria,
•Otros receptores expresados Mo Ba
•Los genes no se ubican en los •Ligando CD48
clusters LRC NKC, sino dispersos en •Papel en activación de NK
otras regiones del genoma •CD27
•CD16 = FcRγIIIa •Pertenece a la familia de
•Ligando: fragmento Fc de IgG receptores del TNF
•↓ afinidad •Expresión en subpoblación NK
•Fuerte inductor de activación NK CD56
bright

•Media CCDA •Ligando CD70

•Puede eliminar células tumorales •Función
•Tratamiento con Atc monoclonales •Potencia citotoxicidad de NK contra
humanizados célula tumorales en presencia de
•Las células tumorales recubiertas por Atc citocinas como IL-2 IL-12
pueden ser reconocidas/eliminadas por NK •Receptor coestimulador de NK para
vía CD16
alcanzar fenotipo maduro, funcional y
•CD22 = DNAM-1 citotóico
•Expresión en NK LT y Mo
•Expresión de receptores en
•Ligandos
•Moléculas de la familia de las NK
nectinas •Entre 3-5 receptores activadores
•CD122 = Nectin-2 + 3-5 inhibitorios
•En cada individuo habrá diferntes
•CD155 = receptor del poliovirus PVR
•Papel NK diferenciadas por el repetorio
•Reconocimeinto/eliminació de receptores expresados
•Células tumorales que expresen •El repertorio se selecciona en la
CD122 o CD155
•CD, mecanismo regulador de la RI ontogenia NK
•La selección es un fenómeno
•CD244 = 2B4 estocástico
•Pertenece a la familia SLAM/ •Ocurre en MO
CD150
•SLAM = signaling lymphocyte-
activation molecule
•NK
•Tolerancia NK hipótesis
•Modelo del licenciamiento y del
armado y desarme
•En la ontogenia NK, PNK
expresan receptores
estimulatorios/inhibitorios de
forma estocástica
•NK inmadura entra en contacto
con células estromales que le
presentan señales inhibitorias
vía CMH clase I y lingandos de
receptores estimulatorios
•En modelo del licenciamiento
•NK inmadura con receptores KIR
específicos para CMH clase 1 se
diferenciará en NK respondedora
normal
•NK inmadura con receptores KIR
no específicos para CMH clase 1 se
diferenciará en NK
hiporespondedora
•En modelo del armado y desarme
•NK inmadura con receptores KIR
específicos para CMH clase 1 y
receptores estimulatorios normales
se diferenciará en NK respondedora
normal
•El reconocimiento de CMH clase 1 por
KIR envía “señales inhibitorias” por parte
de KIR para inducir una > expresión de
receptores activadores
•El reconocimiento de ligandos de los
receptores activadores por parte de los
receptores activadores, induce una <
expresión de receptores activadores
•Se ajusta umbral para que NK no se
active ante células propias
•NK inmadura con receptores KIR
no específicos para CMH clase 1 y
recepores activadores normales se
diferenciará en NK
hiporespondedora o anérgica
•No hay reconocimiento de CMH clase 1
por KIR, no se envían “señales
inhibitorias” por parte de KIR para
inducir una > expresión de receptores
activadores
•Ocurre sobreestimulación
•Por que no se puede ajustar el umbral
de activación
•Una mayor exposición a ligandos de
receptores activadores hace que el
umbral aumente e incluso que la célula
se vuelva anérgica
•Modelo del reóstato
•Durante la ontogenia NK, éstas
reciben continuamente señales
inhibitorias/activadoras, cada
célula recibe su propio
programa educacional, su ubral,
en base a las células con las que
estuvo en contacto
•Pacientes con ↓ señales
inhibitorias, sus NK reciben señales
activatorias en mayor proporción,
con lo que el unbral de activación
sube para no activarse ante células
propias
•NK •En ganglios linfáticos drenantes del sitio de infección
•Citotoxicidad natural •NK en ganglios se activan por CD provenientes de tejidos
•Mecanismo secretorio inflamados x citocinas inflaamtorias
•Se libera de sus vesículas complejo ternario granzima B – •En infeccion viral: CDp → IFN tipo I → activación NK
perforina – serglicina al medio extracelular •Activación NK
•Perfornia •Desarrollo capacidad citotóxica + secreción IFN-γ
•Polimeriza formando canal de membrana celular •IFN-γ promueve producción de IL-12 por CD
•El complejo ternario es reconocido por MPR receptor de •CD•IL-12 desarrolla respuesta Th1 + CTL (LT CD8+)
que no maduran serán objeto de edición x NK
manosa 3-fosfato y endocitado. La acidiffación del endosoma •NKp30 y DNAM-1 (CD226)
conduce a polimerización de perforina formando canal •Papel en edición
•Por el canal formado por perforina, en membrana celular o en •Promueve producción de IFN-γ en NK
membrana del endosoma, pasa la granzima B al citpolasma
•Granzima B •Modelos experimentales de enf autoimunes
•Activa caspasas → apoptosis •Ej EAE encefalitis experimental autoinmune
•Serglicina •Demuestran queNK tiene papel protecto frente a
•Actúa como transportador o carrier para perforina y granzima B patologías autoinmunes asociadas a Th17
•Mecanismo no secretorio •Mecanismo protector: IFN-γ inhibe el desarrollo Th17
•Mecanismo Fas-FasL •Acción antitumoral
•FasL en NK reconoce Fas en célula diana •Mediada por
•FasL es sólo reconocido por 1 receptor, Fas •IFN-γ
•FasL en NK induce trimerización de Fas en célula diana •Acción citotóxica
•La trimerización de Fas permite reclutar por medio del dominio •↓ Nº células tumorales viables
de muerte de Fas, proteínas adaptadoras (FADD) •libera Atg tumorales
•Proteínas adaptadoras unidas al dominio de muerte de Fas •En contexto inflamatorio, son capturados por CD – presentación cruzada
permiten inducer la activación/escisión de caspasa 8 de Atg → desarrollo de respuesta T CD8+ citotóxica CTL
•Casapasa 8(a) activa Caspasa 3 •Efecto inmunosupresor sobre NK
•Caspasa 3(a) induce apoptosis •Mac y NK son sensibles a TGF-β e IL-10
•Mecanismo TRAIL •Estas citocinas contribuyen a
•Mecanismo secundario de inducción de apoptosis •Silenciamiento células NK
•Mecanismo símil a FasL •Restauración homeostasis
•Receptores de TRAIL •En relación al embarazo
•DR4 = TRAIL-R1 = APO-2 •En primeros estadios del embarazo
•TARIL induce su trimerización
•DR4 Induce apoptosis •NK representa la principal población de mononucleares
•DR5 = TRAIL-R2 de la decidua materna
•TARIL induce su trimerización •En 1er trimestre hasta el 40% de las células de la decidua son
•DR5 Induce apoptosis leucocitos, donde predomina NK
•DcR1 = TRAIL-R3 •70% de NK son CD56bright
•Reconoce TRAIL pero no tiene dominios intracelulares, previene •En semana 20 declina, conicidendo cuando se completa la invasión del
activación, secuestra a TRAIL trofoblasto
•DcR2 = TRAIL-R4 •NK del útero
•Reconoce TRAIL pero no tiene dominios intracelulares, previene •Mxpresan ↑ niveles de receptores CD94/NKG2A y KIR (inhibición)
activación, secuestra a TRAIL •↓ actividad citotóxica
•Interacción con Mac CD y CDp •Papel en la gestación
•En el transcurso de procesos infecciosos •Razón: por la asociación y el contacto directo que
•NK representa la primer fuente de IFN-γ establece NK con el trofoblasto
•Frente a proceso infeccioso •NK reconoce
•NK accede al tejido en respuesta a quimiocinas •HLA-E expresado en el sincitiotrofoblasto por medio de
inflamatorias, ej: IL-8 (CXCL8) reconocida por CXCR1 CD94/NKG2A
•Señales de activación de NK en tejidos •HLA-G exptresado en el trofoblasto extravelloso por
•Ligandos de superficie en células infectadas, tumorales medio de ILT-2 y KIR2DL4
Mac o CD, reconocidas por receptores NK activadores (ej: •Este reconocimiento protege del ataque citotóxico
NCR NKG2D) •TRAIL
•Citocinas inflamatorias secretadas sobre todo por Mac y •TNF related apoptosis-inducing ligand
CD
•Mac: TNF-α IL-12 IL-18 •Feto en desarrollo
•CD: IL-12 IL-15 IL-18 IL-21 •Epresión
•Estimulación x Mac y CD papel en imunidad frente a •CMH de origen materno y paterno
•Virus: HSV CMV EBV RSV y virus de la gripe •La madre debería de generar rechazo, pero no
•Bacterias: Salmonella, Listeria monocytogenes, Staphilococcus, •Razón: mecanismos reguladores de la interacción maternofetal
especies de Mycobacterium y Helicobacter pylori
•Parásitos: Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, especies •Trofoblasto
de Leishmania y Trypanosoma cruzi •Trofoblasto placentario
•En infecciones virales: estímulos •Punto de contacto entre las células inmunes y el feto
•Células infectadas y CDp → IFN tipo I: IFN-α e IFN-β •Carece de moléculas de clase I y II del CMH
•Reconocimeinto PAMPs-Toll •Excepto HLA-C: expresión ↓ niveles
•NK expresa TLR1 2 3 4 7 8 y 9 •Permite que no sea atacado por LT CD4 y CD8 capaces de
•NK induce con IFN-γ reconocer alelos paternos
•Activación de Mac •Trofoblasto extravelloso
•Maduración de CD •Expresión: algunas moléculas de clase Ib del CMH: HLA-G
•Induce producción de IL-12 15 18 y 21 x parte de CD y HLA-E
•IL-12 15 18 y 21 estimulan activación NK •Permite que no sea atacado por LT CD4 y CD8 capaces de
•Circuito bidireccional inflamatorio NK → CD, CD → NK reconocer alelos paternos
•IL-12 compromete a diferenciar a T CD4+ en Th1 y estimula la •Infiltrado por células del SI
CTL en T CD8+ •En 1er trimestre hasta el 40% de las células de la decidua
•NK realiza el proceso de “edición” a CD son leucocitos, donde predomina NK
•Elimina CD tolerogénicas al patógeno •Contacto entre células inmunes maternas y feto
•Aqueññas que no logran madurar adecuadamente
•En momentos en que es necesario favorecer respuestas T •Sangre materna en contacto con sincitiotrofobasto
efectoras •Decidua materna en contacto con trofoblasto extravelloso
•Participan
•NKp30 y DNAM-1 (CD226) en NK
•Los ligandos de NKp30 y DNAM-1 en CD
•CD maduras
•Son resistentes al ataque citotóxico de NK
•Razón: ↑ expresión de HLA-E → señales inhibitorias vía
CD94/NKG2A
•5. En relación a las células NK:
•a) Las células NK de sangre periférica que presentan alto CD16 y bajo CD56 expresan altos niveles de CCR7.
•b) Las moléculas de clase I y clase II del CMH pueden actuar como ligandos inhibitorios de las células NK.
•c) Al activarse, las células NK producen altos tenores de interferón-gama.
•d) Un mismo receptor KIR puede mediar una señal inhibitoria o estimulatoria sobre las células NK dependiendo de la particular
molécula del CMH que reconozca.
•5. En relación a las células NK: •Virus: HSV CMV EBV RSV y virus de la gripe
•Bacterias: Salmonella, Listeria monocytogenes, Staphilococcus, especies de Mycobacterium
•a) Las células NK de sangre periférica que presentan alto CD16 y Helicobacter pylori
•Parásitos: Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, especies de Leishmania y
y bajo CD56 expresan altos niveles de CCR7. NO Trypanosoma cruzi
•El 90% de las células NK de sangre periféricas son CD56dim id est, •IL-2 donde CD56brigt son > sensibles que CD56dim
expresan ↑CD16 y ↓CD56 y expresan receptores para quimiocinas •CD56bright expresa del receptor IL-2: heterotrímero CD25 (cadena α)-CD122
como CXCR1 para IL8 (CXCL8), pero son CCR7- L-selectina- con lo cual (cadena β)-γc
No migran a los ganglios linfáticos •CD56dim expresa del receptor IL-2: hetedímero CD122 (cadena β)-γc
•IFN del tipo I: IFN-α IFN-β producido en el transcruso de infecciones virales por
•b) Las moléculas de clase I y clase II del CMH pueden actuar CDp
como ligandos inhibitorios de las células NK. NO •Reconocimiento PAMPs-TLR
•Sólo las moléculas de clase I son reconocidas por los receptores •NK expresa TLR1 2 3 4 7 8 9
inhibitorios NK, entre estos receptores están los receptores KIR que •Tras activarse: 1-desarrlla capacidad citotóxica y 2- producción de IFN-
podemos presuponer que todos los KIR con dominio citoplasmático γ
largo son inhibitorios, id est KIR2DL KIR3DL, el complejo CD94/NKG2A y •d) Un mismo receptor KIR puede mediar una señal inhibitoria o
los receptores ILR = LIR = CD85, todos presentan motivos ITIM estimulatoria sobre las células NK dependiendo de la particular
•c) Al activarse, las células NK producen altos tenores de molécula del CMH que reconozca. NO
interferón-gama. SI •KIR reconoce moléculas de clase I del CMH en su mayoría de HLA-C,
•La activación de NK se realiza por medio de también reonoce HLA-E y HLA-G
•Ligandos de receptores activadores •La acción estimulatoria o inhibitoria de KIR depende de si su dominio
•KIR presuponemos que son activadores todos los que tengan dominio citoplasmático es largo (motivos ITIM) o corto (asociación a π
citoplasmático corto, al asociarse con proteínas adaptadoras con motivos ITAM,
KIR2DS KIR3DS adaptadoras con motivos ITAM). Presuponemos que KIR2DL y KIR3DL
•Receptores de la familia NCR, id est, los NKp44 NKp46 NKp80. El receptor NKp30 son inhibitorios, mientras que KIR2DS y KIR3DS son estimulatorios. Las
tiene cola citoplasmática larga pero con motivos ITAM no ITIM π adaptadoras de los KIR estimulatorios pueden ser DAP10 DAP12 o
•Receptores de la familia de las lectina tipo C, heterodímeros CD94/NKG2C CD3ζ (zeta)
CD94/NKG2E y el homodímero NKG2D, este último recluta a la proteína
adaptadora DAP10
•Otros receptores activadores: CD16 = FcγRIIIa, CD226 = DNAM-1, CD244 = 2B4
que también tiene cola larga con ITAM y CD27
•Receptores de citocinas infalamatorias
•TNF-α IL-12 IL-15 IL-18 IL-21 producidas por Mac y CD
•La estimulación por Mac y CD juega un papel en infeccioens frente a: