CAPÍTULO
. 14
Sistemas dispersos heterogéneos:
suspensiones
M. Ángeles Elorza Barroeta y M. Concepción Civera Tejuca
INTRODUCCIÓN
Desde el punto de vista fisicoqu
ımico, las sus-
pensiones farmac
euticas son sistemas dispersos
heterog
eneos, constituidos por dos fases que
contienen el o los principios activos y aditivos.
La fase continua, fase externa o medio de disper-
si
on, la mayor
ıa de las veces es un l
ıquido o un
semis
olido casi siempre acuoso, aunque en algu-
nos casos puede ser org
anico u oleoso (Nutam,
2010). La fase dispersa o fase interna la forman
part
ıculas s
olidas (f
armacos) finamente dividi-
dos, insolubles en la fase continua, pero redisper-
sables en esta.
Desde el punto de vista farmacot
ecnico, las
suspensiones son formas farmac
euticas semis
oli-
das o l
ıquidas constituidas por f
armacos s
olidos e
insolubles dispersos en un veh
ıculo apropiado.
Estas dispersiones, generalmente groseras
(tama~ no de part
ıcula entre 1 y 50 mm), son siste-
mas termodin
amicamente inestables en los que
las part
ıculas suspendidas tienden a sedimentar,
dando lugar a una forma farmac
eutica en la que
no existe uniformidad de dosis.
Las suspensiones son formas de dosificaci
on
muy u
tiles cuando el f
armaco es insoluble en
agua o en medios acuosos, si el principio activo
es soluble en agua, pero presenta caracter
ısticas
organol
epticas desagradables cuando se admi-
nistra por v
ıa oral, si se administra v
ıa oral a
pacientes con dificultades de degluci
on y es
dif
ıcil de ajustar la dosis requerida, cuando el
f
armaco en disoluci
on puede degradarse por
hidr
olisis u oxidaci
on o debido a la actividad

2012. Elsevier Espa~
na, S.L. Reservados todos los derechos
microbiana. La mayor
ıa de los f
armacos descu-
biertos recientemente son muy hidrof
obicos,
y tienen solubilidad limitada. En otros casos,
algunos principios activos pasan largo tiempo
en el tracto gastrointestinal o en la prec
ornea; 143
para estos f
armacos, la suspensi
on es una forma
ideal de administraci
on, ya que proporciona
mejor estabilidad qu
ımica, mayor
area superfi-
cial y con frecuencia mayor biodisponibilidad
que las soluciones acuosas, comprimidos o c
ap-
sulas (Ali, 2010).

ltimos a~
En los u nos se est
an utilizando como
sistemas de liberaci
on controlada y/o sostenida
porque:
l El efecto terap
eutico se mantiene sin fluctua-
ciones durante largos per
ıodos de tiempo.
l Disminuye la posibilidad de que el paciente
olvide el tratamiento.
l La velocidad de cesi
on del principio activo se
puede controlar a trav
es de las caracter
ısticas
del veh
ıculo.
l Comparando las suspensiones con las formas
de dosificaci
on en soluci

on, la concentraci
on
del f
armaco es relativamente m
as alta.
APLICACIONES FARMACÉUTICAS
DE LAS SUSPENSIONES
Las suspensiones farmac
euticas se pueden utilizar
como formas de posolog
ıas orales, lociones aplica-
das sobre la piel o las mucosas oculares, entre otras,
y en preparaciones inyectables de administraci
on
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
parenteral. Tambi
en est
an disponibles en aeroso-
les de aplicaci
on t

opica en la piel o internamente
por v
ıa pulmonar (Nutam, 2010).
Las suspensiones orales y parenterales, ade-
m
as de presentarse como una soluci
on, se pueden
preparar de forma extempor
anea, esto reduce al
m
ınimo la degradaci
on del f
armaco en el medio
acuoso. Las suspensiones t
opicas pueden pre-
pararse en forma de loci
on o como preparados
semis
olidos, como las pastas, que tienen una alta
concentraci
on de part
ıculas dispersada habitual-
mente en una base de parafina o en una base de
emulsi
on, como la crema de zinc. Las preparacio-
nes parenterales se pueden formular en un ve-
h
ıculo oleoso para conseguir una cesi
on sosteni-
da del f
armaco.
En la actualidad hay muchas formulaciones en
suspensi
on, por ejemplo, v
ıa oral se administran
anti
acidos, antibacterianos, analg
esicos, antihel-
m
ınticos, anticonvulsionantes, antif
ungicos; pol-
vos antibi
oticos secos y lociones t
opicas para
diversas enfermedades de la piel, dado que los
principios activos s
olidos se adhieren mejor a la
piel cuando se administran en suspensiones que
cuando se aplican como polvos t
opicos; como
144
inyectables intramusculares con antidiarreicos o
intravenosos con anticancer
ıgenos. Tambi
en se
administran como suspensiones vacunas con
microorganismos muertos, como la del c
olera,
difteria y t
etanos, y algunos medios de contraste
radiol
ogico, como el sulfato de bario.
SUSPENSIONES FLOCULADAS
Y DEFLOCULADAS
Una suspensi
on se considera estable seg
un la
teor
ıa DLVO cuando todas las part
ıculas perma-
necen diferenciadas. Sin embargo, en las suspen-
siones farmac
euticas, el tama~ no de las part
ıculas
es muy grande (> 1 mm), y el sistema tiende a
sedimentar. Las part
ıculas dispersas en medios
acuosos adquieren carga por adsorci
on espec
ıfica
de iones o, en el caso de que tengan grupos ioni-
zables en la superficie, por ionizaci
on de estos
(Florence y Attwood, 2006). Cuando entre las
part
ıculas dispersas predominan las fuerzas de
repulsi
on el
ectrica, que surgen de la interacci
on
de la doble capa el
ectrica que rodea las part
ıculas,
sobre las fuerzas de atracci
on, fuerzas de Van der
Waals tipo London, las part
ıculas suspendidas se
mantienen como entidades separadas formando
lo que se conoce como «sistemas defloculados».
Si representamos la energ
ıa neta de la interac-
on, que es la suma de las energ
ıas de repulsi

ci
on
y atracci
on, frente a la distancia entre las part
ı-
culas, obtenemos una curva que presenta un
m
aximo y dos m
ınimos, el primero para distan-
cias cortas y el segundo para distancias grandes
(fig. 14.1). Cuando la energ
ıa de repulsi
on es alta
la barrera de potencial tambi
en es alta, se opone
a la colisi
on de las part
ıculas y el sistema per-
manece defloculado (m
ınimo primario). En estos
sistemas defloculados la velocidad de sedimen-
on es lenta, impidiendo que el l
ıquido quede
taci

atrapado en el sedimento. El sedimento se forma
lentamente y las part
ıculas m
as peque~ nas van
rellenando los huecos que dejan las grandes. Las
part
ıculas que est
an en la parte inferior del sedi-
mento se van comprimiendo por el peso de las
que se sit
uan encima, de este modo las part
ıculas
vencen la barrera de la repulsi
on permitiendo
unirse f
ısicamente a las part
ıculas, esto da lugar
a un sedimento duro y compacto dif
ıcil de resus-
pender (caking) (Sinko, 2006). El sobrenadante
tiene un aspecto turbio incluso cuando hay sedi-
mento visible.
Cuando las fuerzas de repulsi
on disminuyen
lo suficiente para que predominen las fuerzas de
atracci
on (segundo m
ınimo), las part
ıculas se
aproximan dando lugar a agregados que se unen
d
ebilmente denominados «fl
oculos». Como los
fl

oculos son uni
on de varias part
ıculas, son m
as
grandes y pesados que las part
ıculas individua-
les, por lo tanto, su velocidad es alta y depende
de la porosidad del fl
oculo. El sedimento que
se forma r
apidamente es voluminoso y poco com-
pacto, porque los fl
oculos conservan su estructura
y se puede redispersar con facilidad por simple
agitaci
on. El l
ıquido sobrenadante es transpa-
rente, debido a que las part
ıculas coloidales est
an
atrapadas en el interior de los fl

oculos y sedimen-
tan con estos.
[(Figura_1)TD$IG]
FIGURA 14.1 Representación de la energía neta de la
interacción entre partículas de la suspensión frente a la distancia
entre partículas.

TABLA 14.1 Parámetros que definen las suspensiones floculadas y defloculadas
Parámetros Suspensiones floculadas
Fuerza eléctrica predominante Fuerzas atractivas
Velocidad de sedimentación Rápida
Sobrenadante Claro
Sedimento Voluminoso, fácil de redispersar
En la tabla 14.1 se resumen los diferentes
par
ametros que definen las suspensiones flocu-
ladas y defloculadas.
En la formulaci
on farmac
eutica se procura
obtener suspensiones floculadas porque se ho-
mogenizan con mayor facilidad y ofrecen m
as
fiabilidad en su dosificaci
on. Como veremos
m
as adelante, existen numerosos compuestos
que permiten un mejor control de la estabilidad
on de las part
ıculas.
y de la sedimentaci

FACTORES QUE AFECTAN
A LA ESTABILIDAD FÍSICA
DE LAS SUSPENSIONES
La estabilidad f
ısica de las suspensiones podr
ıa
definirse como una condici
on en la que las
part
ıculas dispersas no se agregan y permanecen
distribuidas de forma uniforme en la suspensi
on.
Por razones termodin
amicas esta situaci
on ideal
no suele ocurrir en la pr
actica, ya que las part
ıcu-
las se depositan. Por lo tanto, podr
ıamos redefi-
nirlo: si las part
ıculas sedimentan, se deber
ıan
redispersar r
apidamente por agitaci
on moderada.
A continuaci
on estudiaremos los principales
factores de los que depende la estabilidad f
ısica
de las suspensiones.
on es un delito.
Humectabilidad
Las suspensiones se preparan con s
olidos inso-
lubles dispersos en un medio generalmente
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizaci

acuoso. Algunos de estos s
olidos se mojan con
facilidad por el agua y se dispersan en toda la fase
acuosa con un m
ınimo de agitaci
on. Muchos
materiales s
olidos son demasiado hidr
ofobos
para ser mojados por el agua y forman agrupa-
ciones de part
ıculas grandes y porosas dentro del
l
ıquido o permanecen flotando en la superficie a
pesar de su alta densidad. La adherencia puede
ser el resultado de una capa de aire, materiales
grasos u otras impurezas que cubren la superficie
de las part
ıculas. En consecuencia, el objetivo de
CAPÍTULO 14
Sistemas dispersos heterogéneos: suspensiones
Suspensiones defloculadas
Fuerzas repulsivas
Lenta
Turbio
Compacto, no redispersable
la humectaci
on es reemplazar el aire en contacto
con la superficie de las part
ıculas por el medio de
dispersi
on.
Para que un l
ıquido humedezca totalmente a
un s
olido debe disminuir la energ
ıa libre super-
ficial expresada por la ecuaci
on:
DG ¼ gDA
donde: DG es la variaci
on de la energ
ıa libre su-
on interfacial (N m1 o
perficial (J); g es la tensi

2
J m ), y DA es el incremento de
area superfi-
cial (m2).
Cuanto menor sea DG, la suspensi
on es m
as
estable termodin
amicamente, y alcanza el equi- 145
librio cuando DG = 0, por lo tanto, un sistema
con part
ıculas muy finas es muy inestable termo-
din
amicamente, porque el
area es muy grande y
el sistema tiende a agregarse para reducirla.
La baja adhesi
on de los polvos hidrof
obicos
es debida a altas tensiones interfaciales entre la
fase interna y el medio de dispersi
on, entonces el

angulo de contacto entre el s
olido y el l
ıquido es
muy alto. Cuando se a~ nade un agente humec-
tante, este se adsorbe a la superficie del s
olido
desplazando el aire y, por consiguiente, dismi-
nuyendo la tensi
on interfacial, es decir, haciendo
el sistema m
as estable.
La humectaci
on de s
olidos se puede determi-
nar por la ecuaci
on de Young:
g s=v ¼ gs=l þ gl=v cos u
donde: u es el
angulo de contacto y g es la tensi

on
interfacial entre las diferentes fases: s
olida (S),
l
ıquida (L) y vapor (V).
Cuando la part
ıcula est
a humectada forma un

angulo con la interfase aire-l
ıquido de 90 , mien-
tras que si flota, el
angulo es mayor que 90 , y si
est
a sumergida, menor que 90 .
Los agentes humectantes reducen la tensi
on
olido-l
ıquido y la l
ıquido-vapor.
interfacial s

Los agentes humectantes m
as utilizados en
las suspensiones farmac
euticas son los agentes
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
con actividad superficial, tambi
en conocidos como
«tensioactivos». Su mol
ecula consta de dos par-
tes: una polar, grupo de cabeza, y otra apolar,
formada por cadenas hidrof
obicas. Cuando
estos tensioactivos se a~ naden a la suspensi
on,
las cadenas hidrocarbonadas se adsorben a la
superficie de las part
ıculas hidrof
obicas, mien-
tras que los grupos polares se proyectan hacia el
medio acuoso y se hidratan reduciendo de este
modo gs/v. Estos efectos reducen el
angulo de
contacto y aumentan la dispersabilidad del
polvo. Los agentes con actividad superficial
m
as adecuados a este fin son aquellos con equi-
librio hidr
ofilo-lip
ofilo entre 7 y 9, y a concen-
traciones inferiores al 0,1%. Disminuyen la
tensi
on superficial s
olido-l
ıquido y la l
ıquido-
vapor. Para uso oral se suelen utilizar como
humectantes los polisorbatos (tween) y los

esteres de sorbitano (span); en las aplicaciones
t

opicas, tambi
en se pueden utilizar el laurilsul-
fato s
odico y el dioctilsulfosuccinato s
odico. La
elecci
on para la v
ıa parenteral est
a m
as limitada,
siendo los m
as utilizados los polisorbatos, las
lecitinas y algunos polox
ameros.
La concentraci
on del tensioactivo en el sis-
146
tema debe estar bien evaluada, ya que una baja
concentraci
on no consigue los fines deseados y
un exceso puede dar espumas, la formaci
on de
un sistema defloculado o caracter
ısticas orga-
nol
epticas desagradables.
Otro grupo de agentes humectantes son los
coloides hidrof
ılicos, como carboximetilcelulosa,
goma de tragacanto, bentonita y silicatos de alu-
minio y magnesio. Se disponen alrededor de las
part
ıculas s

olidas formando capas multimolecu-
lares que le dan a la part
ıcula un car
acter m
as
hidr
ofilo, y pueden aumentar la viscosidad del
sistema. Cuando la concentraci
on es alta pueden
formar geles viscosos y, a menor concentraci
on,
sistemas defloculados. Un tercer grupo de pro-
ductos que favorece la humectaci
on es la adici

on
de disolventes solubles en agua en la dispersi
on. Su
misi
on es reducir la tensi
on superficial l
ıquido-
vapor favoreciendo la humectaci
on, como, por
ejemplo, etanol, glicerina, propilenglicol, etc.
Velocidad de sedimentación
La sedimentaci
on es una consecuencia de la
acci
on de la gravedad sobre la fase dispersa y la
diferencia de densidad entre las dos fases que
constituyen el sistema. Para poder controlarla
se deben conocer los factores f
ısicos que afectan
a la velocidad de sedimentaci
on de las part
ıculas
en condiciones ideales y no ideales. El movi-
miento browniano, adem
as de la ausencia o pre-
sencia de fl
oculos, ejerce en la velocidad de
sedimentaci
on un efecto significativo que, para
part
ıculas esf
ericas, y cuando el movimiento des-
cendente de las part
ıculas no es lo suficiente-
mente r
apido para causar turbulencias (flujo
laminar), se expresa por la ley de Stokes:
2r 2 ðr1  r2 Þg
v¼
9h
donde: v es la velocidad de sedimentaci
on (cm
s1); r es el radio de las part
ıculas (cm); r1 y r2
son las densidades de la fase dispersa y del medio
de dispersi
on, respectivamente (g cm3), y h la
viscosidad de la fase externa (poises).
El par
ametro que m
as influye en la velocidad
de sedimentaci
on es el tama~ no de la part
ıcula (r),
porque est
a elevado al cuadrado, luego para dis-
minuir la velocidad de sedimentaci
on hay que
reducir el di
ametro de la part
ıcula dispersa y/o
aumentar la viscosidad del medio dispersante.
La ley de Stokes se cumple cuando el sistema
posee una sedimentaci
on libre, es decir, cuando
no existe interacci
on entre las part
ıculas o de
estas con las paredes del recipiente que las con-
tiene, es decir, para suspensiones diluidas. De-
pendiendo de las caracter
ısticas de las part
ıculas
a agregarse y de la concentraci
on de la fase in-
terna, la velocidad de ca
ıda en la interfase, v0 se
expresa por la ecuaci
on:
v0 ¼ v En
donde: v es la velocidad de sedimentaci
on de
Stokes; E representa la porosidad inicial del sis-
tema, que es la fracci
on de volumen inicial de
una suspensi
on uniforme que var
ıa de 0 a 1, y n
es una medida del impedimento del sistema, y
tiene un valor constante para cada sistema.
Los par
ametros que expresan cuantitativa-
mente la velocidad de sedimentaci
on son dos:
volumen de sedimentaci
on y grado de floculaci

on.
El volumen de sedimentaci
on (F) es la relaci

on en
el equilibrio entre el volumen de sedimentaci
on
(Vsed) y el volumen total de la suspensi
on (VT).
Tambi
en se puede obtener del cociente entre la
altura de sedimento (h¥) y la altura inicial de la
suspensi
on (ho):
V sed h¥
F¼ ¼
VT h0
 CAPÍTULO 14
Sistemas dispersos heterogéneos: suspensiones
[(Figura_2)TD$IG]

FIGURA 14.2 Medida del volumen de sedimentación (F) por el método de la probeta.

Para medir F, generalmente se utiliza el m
eto-
do de la probeta (fig. 14.2). Se usan probetas de
100 ml con di
ametro est
andar para que no se pro-
duzca el frenado de la sedimentaci
on. El valor de F
var
ıa entre > 1 y < 1. En las suspensiones ideales
F = 1 no hay sedimento aparente aun cuando el
sistema est
e floculado. Normalmente F es menor
que 1, es decir, menor que el volumen original de
la suspensi
on. Por ejemplo, si el volumen de
sedimentaci
on es 0,8, indica que el 80% del volu-
men de la suspensi
on est
a ocupado por los
fl

oculos. El valor de F en las suspensiones deflocu-
ladas es bajo (p. ej., 0,2%). Es posible que F pre-
sente valores superiores a 1, esto sucede cuando los
fl

oculos formados en la suspensi
on est
an sueltos y
su volumen es mayor que el volumen original de la
suspensi
on (p. ej., F = 1,5).
El volumen de sedimentaci
on s
olo da una
idea cualitativa sobre la sedimentaci
on de la sus-
pensi
on, ya que carece de cualquier punto de
referencia significativo.
El grado de floculaci
on b relaciona el volumen
de sedimentaci
on de la suspensi
on floculada (F)
con el volumen del sedimento de la suspensi
on
cuando est
a defloculada (F¥):
on es un delito.
Seg
un los ejemplos anteriores, b = 0,8 / 0,2 = 4,
luego la soluci
on floculada crea un sedimento
4 veces mayor que la soluci
on defloculada.
El grado de floculaci
on es un par
ametro m
as
fundamental que F, porque relaciona el volu-
men de sedimentaci
on de la suspensi
on flocu-
lada con el sistema defloculado. Los agentes que
act
uan modificando la viscosidad del medio se
adsorben sobre la superficie de las part
ıculas
dificultando no s
olo la sedimentaci
on sino
tambi
en el crecimiento cristalino. Cuando se
adicionan a la suspensi
on estos agentes viscosi- 147
zantes hay que tener en cuenta la compatibili-
dad qu
ımica con el f
armaco, el pH del medio
dispersante, la reproducibilidad de los resulta-
dos, el bajo coste, etc. Los m
as utilizados son los
polisac
aridos naturales, como alginato, goma ar
a-
biga, carragaen y goma de guar. La mayor
ıa de
ellos son ani
onicos, por lo que son incompati-
bles con los f
armacos cati
onicos. A concentra-
ciones inferiores al 0,1% se comportan como
coloides protectores, y a concentraciones supe-
riores, como espesantes. Son muy susceptibles a
la contaminaci
on bacteriana.
Los derivados de la celulosa (carboximetilcelu-

losa, hidroxipropilcelulosa y celulosa microcris-

F talina) son capaces de aceptar electr
olitos sin
b¼
F¥ modificar su estabilidad, y se contaminan f
a-
cilmente por microorganismos. Casi todos estos
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizaci

El volumen del sedimento de la suspensi
on (F¥) productos son ani
onicos.

es la relaci

on del volumen del sedimento deflocu- Los pol
ımeros sint
eticos, como carb
omeros, po-
lado (Vsed def) al volumen total de la suspensi

on: livinilpirrolidona, soluble en agua fr
ıa, y muchos
disolventes org
anicos, alcohol polivin
ılico, so-
V seddef luble en agua caliente y mezclas hidroalcoh
o-
F¥ ¼
VT licas, y los polietilenglicol de diferentes masas
moleculares se pueden utilizar a pH
acido y a dis-
Sustituyendo: tintas concentraciones.
Las arcillas coloidales, como bentonita, hecto-
V sed =V T V sed rita, caol
ın, di

oxidos de silicio y silicatos de alu-
b¼ ¼
V sedef =V T V seddef minio y magnesio, son sustancias capaces de
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica

hincharse en presencia de agua y formar muc
ıla- la velocidad de disoluci
on de las part
ıculas

gos o geles con propiedades tixotr
opicas. Suelen puede ser un factor limitante en la absorci
on.
ser ani

onicos, y son m
as estables a pH alcalino, En estos casos, la velocidad y la extensi
on
mientras que el alcohol y los electr

olitos dismi- de absorci
on del principio activo pueden mejo-
nuyen su viscosidad. rarse cuando las part
ıculas presentan un tama-
~ o peque~
n no. Estas part
ıculas se disuelven con
Taman~o y forma de la partícula mayor rapidez que las grandes, dado que pre-
sentan mayor superficie por unidad de peso del
dispersada
ltimo, la uniformidad de dosis, en
f
armaco. Por u
El tama~ no y la forma de las part
ıculas dispersas
la vida del producto, mejorar
a si las part
ıculas
son fundamentales para la estabilidad de las sus-
dispersas tienen un tama~ no relativamente pe-
pensiones, ya que no s
olo influyen en la veloci-
que~ no.
dad de sedimentaci
on sino que tambi
en pueden
afectar a la viscosidad, floculaci
on, solubilidad,
velocidad de disoluci
on y biodisponibilidad de Crecimiento cristalino
la suspensi
on. El crecimiento cristalino, tambi
en conocido
Como predice la ley de Stokes, las part
ıculas como maduraci
on de Ostwald, es un factor de
de di
ametro peque~ no tienden a sedimentar m
as gran importancia en las suspensiones, ya que
lentamente que las grandes; sin embargo, las afecta a la sedimentaci
on, estabilidad f
ısica, re-
part
ıculas peque~ nas tienen tendencia a formar dispersabilidad, aspecto y biodisponibilidad
sedimentos m
as duros que las grandes, si no de las part
ıculas dispersas en el medio continuo.
est
an floculadas. En una suspensi
on concentrada, La suspensi
on no permanece igual durante su
las interacciones entre las part
ıculas pueden dar vida u
til, y una de las razones para este cambio
lugar a suspensiones m
as viscosas o tixotr
opicas. es la formaci
on de cristales. Las part
ıculas disper-
Las part
ıculas m
as peque~ nas tienen mayor
area sas, por lo general, presentan una poblaci
on de
148 superficial con relaci
on al peso que las grandes, tama~ no polidispersa; comparativamente, en las
lo que favorece la interacci
on entre las part
ıculas part
ıculas m
as peque~ nas, la energ
ıa libre super-
y puede producir caracter
ısticas reol
ogicas de- ficial es mayor que en la part
ıculas grandes y,
seables (Swarbrick, 2003). En las dispersiones di- adem
as, las part
ıculas peque~ nas son mucho
luidas, la viscosidad depende del tama~ no; sin m
as solubles en la fase continua. Si aumenta la
embargo, en las suspensiones concentradas, el temperatura tambi
en aumenta la solubilidad de
efecto del tama~ no de la part
ıcula en la viscosidad estas part
ıculas peque~ nas, y en consecuencia dis-
depende del equilibrio de fuerzas hidrodin
ami- minuye su tama~ no. Cuando desciende la tempe-
cas y brownianas. ratura los principios activos disueltos se crista-
La mayor
ıa de las suspensiones farmac
euticas lizan en la superficie de las part
ıculas que hay
contienen s
olidos polidispersos, y la distribu- en suspensi
on, as
ı las part
ıculas m
as grandes
ci
on de tama~ no de las part
ıculas puede desem- aumentan de tama~ no, este fen
omeno se apre-
pe~ nar un papel importante en la estabilidad cia en f
armacos poco solubles. Este problema
f
ısica de la suspensi
on. En una suspensi
on en se puede solucionar en parte utilizando part
ı-
la que el medio interno presenta una distri- culas monodispersas o a~ nadiendo a la suspen-
buci
on estrecha de tama~ nos (monodispersa), la on agentes con actividad superficial o pol
ıme-
si

velocidad de sedimentaci
on es uniforme, y per- ros con afinidad por la superficie del s
olido
mite predecir las propiedades de la suspensi
on disperso.
de lote a lote, es decir, la repetibilidad de la sus- Cuando en la preparaci
on de las suspensio-
pensi
on final. nes se utilizan f
armacos polim
orficos tambi
en
Las part
ıculas que no presentan forma esf
e- pueden crecer cristales. La forma menos estable
rica vuelven la suspensi
on m
as viscosa y mues- del principio activo es la m
as soluble, y a me-
tran un flujo dilatante por tener mayor
area dida que el f
armaco cambia a una forma m
as
de contacto. El tama~ no de part
ıcula tiene gran estable, la solubilidad disminuye y se produce
implicaci
on en la biodisponibilidad del f
arma- la cristalizaci
on. Este problema se puede evi-
co disperso en la suspensi
on. Las suspensiones tar utilizando el polimorfo m
as estable o una
acuosas pueden ser u
tiles como medio de distri- combinaci
on de agentes suspensores, como
buci
on en el organismo de principios activos con celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa
baja solubilidad en agua; para estos f
armacos (Zietsman, 2007).

Potencial zeta
La mayor
ıa de las part
ıculas dispersas en agua
presentan cargas, bien porque adsorben espec
ı-
ficamente iones, o porque tienen en su superficie
grupos ionizables que se ionizan.
Si la carga proviene de la ionizaci

on, esta va a
depender del pH de la fase continua. Como en
las part
ıculas coloidales las fuerzas repulsivas
surgen por la interacci
on de la doble capa el
ec-
trica con las part
ıculas adyacentes, la magnitud
de la carga se puede determinar midiendo la
movilidad electrofor
etica que se establece cuan-
do a la suspensi
on se le aplica un campo el
ec-
trico. A partir de la velocidad de migraci
on de
las part
ıculas cargadas (m), cuando se aplica el
campo el
ectrico, se puede medir el potencial zeta
(z), seg
un la ecuaci
on propuesta por Henry:
z«
m¼ f ðkaÞ
4ph
donde: f(ka) var
ıa entre 1 para ka peque~ no y 1,5
para ka grande; e es la constante diel
ectrica de la
fase continua, y h la viscosidad de la dis-
persi

on (Florence y Attwood, 2006).
El potencial zeta de la suspensi
on var
ıa
cuando se a~ naden agentes floculantes, tensioac-
tivos y otros aditivos que mejoran la estabilidad
[(Figura_3)TD$IG]
on es un delito.
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FIGURA 14.3 Influencia del potencial zeta en la redispersabilidad de la suspensión.
CAPÍTULO 14
Sistemas dispersos heterogéneos: suspensiones
del sistema. Supongamos que se prepara una
suspensi
on con part
ıculas cargadas positiva-
mente —la suspensi
on tiene un potencial zeta
positivo— y con el tiempo forman un sedimento
no redispersable. Si se a~ nade a la suspensi
on
como agente floculante un fosfato, las part
ıculas
que inicialmente tienen carga positiva se rodean
de carga negativa y el potencial zeta disminuye,
pudiendo llegar a ser ligeramente negativo. En
este intervalo de potencial zeta muy poco por
encima (+) y muy poco por debajo () de 0 se
observa que el volumen de sedimentaci
on
aumenta hasta alcanzar un valor m
aximo donde
la suspensi
on es f
acilmente redispersable por
agitaci

on. Si seguimos a~ nadiendo el agente flo-
culante, las part
ıculas se cargan negativamente, el
potencial zeta se hace muy negativo y volvemos a
tener una suspensi
on con sedimento no redis-
persable por agitaci
on (fig. 14.3).
FLOCULACIÓN CONTROLADA
Cuando se elabora una suspensi
on con fines
farmac
euticos se procura que est
e floculada,
es decir, que tenga unas propiedades de sedi-
mentaci
on deseables, porque se homogeneiza 149
con mayor facilidad y ofrece m
as fiabilidad en
su dosificaci

on. Se puede alcanzar una flo-
culaci

on controlada por una combinaci
on de la
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
regulaci
on del tama~ no de la part
ıcula con el uso
de agentes floculantes.
En la preparaci
on de una suspensi
on el primer
paso es la humectaci
on de las part
ıculas, seguido
de la adici
on de los agentes suspensores. Depen-
diendo de la carga de las part
ıculas y de los agen-
tes humectantes, la suspensi
on resultante puede
estar floculada o defloculada (tabla 14.1). Si la
suspensi
on obtenida est
a defloculada, el siguiente
paso ser
ıa a~nadir los agentes floculantes.
Existen numerosos compuestos que permiten
un mejor control de la estabilidad y sedimen-
taci
on de las part
ıculas, entre ellos tenemos los
electr
olitos, los agentes de conectividad superfi-
cial y los pol
ımeros.
Los electr
olitos act

uan como agentes floculan-
tes, y reducen la barrera el
ectrica entre las part
ıcu-
las, como lo demuestra el descenso del potencial
zeta y la formaci
on de puentes entre las part
ıcu-
las adyacentes, dando lugar a estructuras escasa-
mente organizadas, los fl
oculos. Esta floculaci
on
va a depender de la valencia de los contraiones,
los m
as poderosos son los trivalentes, general-
mente poco usados debido a su toxicidad. Los
m
as utilizados son las sales s
odicas de acetatos,
150
fosfatos y citratos a una concentraci
on tal que no
se produzca una inversi
on de la carga de la
part
ıcula y se forme una suspensi
on defloculada.
Respecto a los agentes con actividad superficial,
se han utilizado tanto los i
onicos como los no
i

onicos: la concentraci
on necesaria para alcanzar
este efecto es cr
ıtica, dado que estos compues-
tos pueden actuar como agentes humectantes y
defloculantes. Los tensioactivos i
onicos causan
floculaci
on por neutralizaci
on de la carga y los
no i
onicos, debido a su estructura, se adsorben
en la superficie de m
as de una part
ıcula for-
mando de este modo las estructuras floculadas.
Los pol
ımeros con cadenas lineales o ramifica-
das forman una red semejante a los geles que
se adsorbe a la superficie de las part
ıculas disper-
sas manteni
endolas floculadas. Los pol
ımeros
hidr
ofilos act
uan como coloides protectores, y
evitan que las part
ıculas se unan por impe-
dimento est
erico. Estos pol
ımeros en soluci
on
presentan flujo seudopl
astico, y esta propiedad
sirve para promover la estabilidad f
ısica de la
suspensi
on. Tambi
en, al igual que los agentes
i

onicos, pueden dar suspensiones floculadas y
defloculadas. Los pol
ımeros electrol
ıticos se pue-
den ionizar en el medio acuoso, y el grado de
ionizaci
on depender
a del pH y de la fuerza
i

onica del medio de dispersi
on. Estos pol
ımeros
son capaces de actuar de forma electrost
atica y
est
erica.
Actualmente se est
an utilizando como agen-
tes floculantes los liposomas; estas peque~ nas
ves
ıculas lip
ıdicas que encapsulan espacios acuo-
sos son at
oxicas y de diferente tama~no. Los lipo-
somas con carga positiva se est
an utilizando para
prevenir la formaci
on de sedimentos no redis-
persables, ya que se adsorben en la superficie de
las part
ıculas con carga negativa.
FLOCULACIÓN EN VEHÍCULOS
ESTRUCTURADOS
Los veh
ıculos estructurados son generalmente
soluciones acuosas de pol
ımeros naturales o
sint
eticos, como metilcelulosa, carboximetilcelu-
losa s
odica, goma ar
abiga, tragacanto y bento-
nita, entre otros, que pueden utilizarse solos o
en combinaci
on, y su misi
on es disminuir la
velocidad de sedimentaci
on. Tienen una natura-
leza pl
astica o seudopl
astica, y un cierto grado
de tixotrop
ıa. Aunque la floculaci
on controlada
cumple los requisitos fisicoqu
ımicos para una
suspensi
on farmac
eutica, el producto final puede
tener mal aspecto si el volumen del sedimento
(F) no est
a pr
oximo o es igual a 1; por lo tanto, en
la pr
actica se a~
naden agentes suspensores.
Dependiendo de la carga inicial de la par-
t
ıcula, del agente floculante y del pol
ımero uti-
lizado como veh
ıculo estructurado o agente sus-
pensor, se pueden crear incompatibilidades (no
olvidemos que la mayor
ıa de los coloides hidr
o-
filos est
an cargados negativamente). Los proble-
mas de incompatibilidad se presentan cuando
la suspensi
on se prepara con part
ıculas de carga
negativa que se floculan con electr
olitos cati

o-
nicos, como por ejemplo el cloruro de aluminio.
Si posteriormente a~ nadimos el hidrocoloide, se
observa una masa que no tiene acci
on suspen-
sora y que sedimenta r
apidamente. En ese caso se
puede utilizar un coloide protector, como los
amino
acidos grasos o la gelatina, que tiene carga
positiva por encima del punto isoel
ectrico que
cambia el signo de las part
ıculas a positivo. En
este caso se puede utilizar un electr
olito ani

onico
para producir los fl
oculos, que son compatibles
con los agentes suspensores de carga negativa.
En resumen, sobre las part
ıculas con carga posi-
tiva, negativa o neutra se a~ nade un adsorbente
cati
onico para obtener part
ıculas recubiertas
con carga positiva, seguidamente se adiciona un
floculante ani
onico cuya misi
on es formar los

oculos (tendr
ıamos una suspensi

fl
on de part
ı-
culas floculadas), y finalmente se a~
nade el agente
suspensor con carga negativa para obtener la sus-
pensi
on final.
COMPONENTES
DE LA SUSPENSIÓN
La formulaci
on de una suspensi
on farmac
eutica
requiere el conocimiento de las propiedades fisi-
coqu
ımicas tanto de la fase dispersa como del
medio de dispersi
on. El material utilizado para
prepararlas debe ser cuidadosamente seleccio-
nado, teniendo en cuenta la v
ıa de adminis-
traci

on, el destino de la aplicaci

on y los posibles
efectos adversos. Los factores que influyen en la
buena formulaci
on los podemos resumir en los
siguientes puntos:
l Propiedades interfaciales del material suspendido:
los polvos que presentan tensi
on interfacial
baja se humectan con facilidad y el sedimento
se redispersa f
acilmente.
l Tama~ no de las part
ıculas en suspensi
on: cuanto
menor tama~ no tengan las part
ıculas, m
as
lenta es la velocidad de sedimentaci
on, pero
si son muy peque~ nas forman sedimentos
compactos dif
ıciles de resuspender. Recorde-
mos que el tama~ no afecta a la absorci
on, la
disoluci
on y la biodisponibilidad del agente
terap
eutico.
l Viscosidad del medio de dispersi
on: si la viscosi-
dad es muy alta, disminuye la velocidad de
sedimentaci
on del material dispersado; sin
embargo, pone en peligro otras propiedades
deseables, como el flujo en la aguja hipod
er-
mica, en el caso de suspensiones parenterales,
la extensibilidad de las suspensiones t
opicas y
la facilidad de la administraci
on de las sus-
on es un delito.
pensiones orales.
Adem
as de las fases dispersa y dispersante,
humectantes y viscosizantes, tambi
en son com-
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ponentes de la formulaci
on, si as
ı lo requiere, los
colorantes y correctores del sabor y olor, que
deben ser at
oxicos y qu
ımicamente inertes, los
conservantes que se utilizan para prevenir el cre-
cimiento bacteriano, amortiguadores de pH que
se adicionan si el f
armaco tiene grupos ioniza-
bles con el fin de mantener baja la solubilidad, o
con el fin de controlar la ionizaci
on de los agen-
tes conservadores o viscosizantes o para mante-
ner el pH. Se a~ naden agentes osm
oticos para
que la suspensi
on tenga una presi
on osm
otica
CAPÍTULO 14
Sistemas dispersos heterogéneos: suspensiones
semejante a los fluidos biol
ogicos. Este factor
es importante cuando se preparan suspensio-
nes oft
almicas o inyectables. Los agentes osm
oti-
cos m
as utilizados en las suspensiones oft
almicas
son la dextrosa, el manitol y el sorbitol, y en las
inyectables, cloruro s
odico, sulfato s
odico, dex-
trosa, manitol y glicerol.
Cuando las part
ıculas del f
armaco finamente
divididas y humectadas se a~ naden sobre la fase
continua, se obtiene una dispersi
on uniforme de
part
ıculas defloculadas. Con el fin de aumentar
la estabilidad de esta dispersi
on podemos incor-
porar la suspensi
on en veh
ıculo estructurado.
Como producto final obtendremos una sus-
pensi
on defloculada en un veh
ıculo estructurado
con elevado potencial zeta, alta viscosidad de la
fase dispersante, sedimentaci
on lenta de las par-
t
ıculas y resuspensi
on dif
ıcil. Podemos a~ nadir a
la suspensi
on un agente floculante, resultando
una suspensi
on floculada, con alta velocidad de
sedimentaci
on y f
acil redispersi
on, o bien adi-
cionar un agente defloculante y, posteriormente,
un veh
ıculo estructurado, as
ı obtendremos una
suspensi
on floculada en un veh
ıculo estructu-
rado que se caracteriza por presentar bajo poten-
151
cial zeta, alta viscosidad, sedimentaci
on r
apida y
f
acil redispersi

on del sedimento.
ELABORACIÓN INDUSTRIAL
El farmac
eutico puede abordar la preparaci
on de
suspensiones a peque~ na escala con un equipo
reducido, como un mortero para reducir el
tama~ no de las part
ıculas, donde posteriormente
se a~ nade el agente humectante en peque~ nas
al
ıcuotas, y una vez humectado el polvo se a~nade
al envase definitivo, donde se adiciona el medio
de dispersi
on. En dicho medio, si las part
ıculas
est
an defloculadas debe incorporarse un veh
ıculo
estructurado o un agente floculante, o viceversa.
La preparaci
on de las suspensiones a gran
escala implica una serie de pasos. El primero
consiste en obtener part
ıculas de tama~ no apro-
piado y monodisperso, mediante pulverizaci
on.
Hay diversos tipos de m
aquinas moledoras,
como el molino de martillos, que reduce el
tama~ no del polvo por el impacto de martillos
rotatorios; el molino de bolas, que consta de
numerosas bolas de acero o de cer
amica en un
contenedor que gira, reducen el tama~ no por roce
e impacto; el molino de chorro, que reduce el
tama~ no de la part
ıcula por un chorro de aire
turbulento que circula a alta velocidad; el molino
de rodillos, que consta de dos o m
as rodillos que
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
giran a diferente velocidad y reducen el tama~ no
de las part
ıculas por compresi
on y corte, y el
molino coloidal.
Una vez reducido el tama~ no de las part
ıculas
del f
armaco, se trata con una peque~na cantidad de
agua que contiene el humectante y se deja reposar
varias horas hasta la completa humectaci
on.
Simult
aneamente se disuelve o se dispersa el
agente suspensor en la fracci
on principal de la
fase externa y la mezcla se deja reposar hasta su
total hidrataci
on. Con el tiempo, las part
ıculas
humectadas se a~ naden lentamente sobre el agente
suspensor hidratado, posteriormente se a~ naden
los electr
olitos y los agentes correctores de pH
con cuidado para evitar cambios en las cargas y,
finalmente, se incorporan los conservadores,
modificadores del olor y sabor, y los colorantes.
Con el fin de obtener una buena distribuci
on
de la fase dispersa, se utilizan mezcladores de
alta velocidad de propela, como los agitadores
de ancla, los mezcladores de cuchillas giratorias
o los equipos Elmix o Ultra-Turrax.
Una vez preparada la suspensi
on, se utilizan
los homogenizadores, cuyo objetivo es desagre-
gar las part
ıculas secundarias, e incluso reducir
152
las part
ıculas primarias que a
un resulten gruesas.
Para obtener una distribuci
on m
as fina y
homog
enea de la fase dispersa podemos utilizar
diferentes equipos, como los aparatos de tobera
y rebote, dispositivos ultras
onicos y, el m
as uti-
lizado, el molino coloidal, que consta de un
estator y un rotor de forma c
onica que se mueve
dentro de este a alta velocidad, la suspensi
on o
las part
ıculas entran por gravedad y por cizalla se
refinan o se reduce el tama~ no de part
ıcula.
ENSAYOS PARA EVALUAR LA
CALIDAD DE LAS SUSPENSIONES
FARMACÉUTICAS
Recordemos que las suspensiones son cin
etica-
mente estables, pero termodin
amicamente ines-
tables, por lo tanto, la mayor
ıa de los controles
est
an destinados a evaluar la estabilidad f
ısica y
qu
ımica de las suspensiones.
Estabilidad física
La estabilidad f
ısica de las dispersiones groseras se
puede determinar seg
un los siguientes par
ametros:
l Determinaci
on del tama~ no y distribuci
on de
no de las part
ıculas: se utilizan t
ecnicas
tama~
microsc
opicas, difracci
on de luz l
aser o con-
tadores Coulter.
l Volumen de sedimentaci
on: se puede establecer
mediante el uso de probetas, para ello se deja
la suspensi
on durante cierto tiempo en reposo
en el interior de la probeta y se mide la altura
de la suspensi
on y del sedimento. Si represen-
tamos gr
aficamente el volumen de sedimen-
taci

on frente al tiempo, a partir de la pendiente
se calcula la velocidad de sedimentaci
on.
Cuanto menor sea la pendiente, menor ser
a
la velocidad de sedimentaci
on.
l Viscosidad: tanto en la etapa de preparaci
on,
agente suspensor en el medio l
ıquido, como
en el producto final y en el almacenamiento.
Se utilizan viscos
ımetros de Brookfield o
cono-plato para los l
ıquidos no newtonianos,
o los de Ostwald o Ubbelohde para los que
presentan flujo newtoniano. Se pueden
observar diferentes viscosidades aparentes,
se puede determinar la existencia de niveles
con distintos grados de agregaci
on y es-
tructuraci
on, y, por lo tanto, detectar cambios
en el almacenamiento.
l Potencial zeta: nos permite establecer la estabi-
lidad f
ısica de la suspensi
on. Se pueden utili-
zar t
ecnicas electrofor
eticas, y actualmente se
utiliza la anemometr
ıa l
aser-doppler, que nos
permite conocer la estabilidad m
axima.
l Envejecimiento: para predecir el efecto del en-
vejecimiento son muy u
tiles los ciclos de con-
gelaci
on-fusi
on, ya que facilitan el creci-
miento cristalino. Estos ciclos no se pueden
realizar si la suspensi
on est
a formulada con
glicerina.
l pH: se controla el pH de los diferentes agentes
que participan en la formulaci
on de la sus-
pensi
on y de las dos fases de las que consta,
antes y despu
es de la mezcla.
l An
alisis cuantitativo del contenido de agente te-
rap
eutico: una vez agitada la suspensi
on, se
toma una muestra para cuantificar la canti-
dad de principio activo que posteriormente se
analiza por t
ecnicas adecuadas.
l Ensayo de disoluci
on: perfil de disoluci
on de
500 mg de la suspensi
on a 37  C en 900 ml
de corrector de pH fosfato, pH 7,2, utilizando
el m
etodo USP con paletas a 25 rpm.
l Ensayos microbiol
ogicos: nos permiten conocer
la eficacia del conservante
Las suspensiones, en general, se deben guar-
dar protegidas de la luz y en fr
ıo.
 CAPÍTULO 14
Sistemas dispersos heterogéneos: suspensiones

Estabilidad química debemos variar los par
ametros de formulaci
on.

Para determinar la estabilidad qu
ımica se suele Con el fin de evitar la hidr
olisis, podemos reducir
utilizar un m
etodo simplificado, en el que se la solubilidad del f
armaco en el veh
ıculo o ajustar
asume que la degradaci
on s
olo tiene lugar en la el pH, para evitar la cat
alisis
acida o b
asica, dismi-
suspensi
on y es de primer orden. El efecto de la nuir la temperatura de conservaci
on o recurrir a la
temperatura sobre la estabilidad del agente te- liofilizaci

on de la suspensi
on. Para minimizar
rap
eutico y la velocidad de la reacci
on siguen la la oxidaci
on podemos a~ nadir a la formulaci
on
teor
ıa cl
asica, y no es una limitante de la veloci- un antioxidante, eliminar el ox
ıgeno en los proce-
dad de degradaci
on. sos de fabricaci

on y envasado o disminuir la tem-
Con respecto a la estabilidad qu
ımica de las peratura de conservaci
on. Si se produce la foto-
suspensiones farmac
euticas, debemos tener en degradaci
on con el f
armaco en suspensi
on pode-
cuenta tres procesos: hidr
olisis, oxidaci

on y foto- mos disminuir la solubilidad del agente tera-
degradaci
on. Para solucionar estos problemas p
eutico en el veh
ıculo con el fin de evitarla.

153
on es un delito.
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Sistemas dispersos heterogéneos:
emulsiones
Miguel de Castro Vítores y M. Carmen Lozano Estevan
CONCEPTOS Y APLICACIONES
Se definen las emulsiones como un sistema dis-
perso estabilizado mediante la adici
on de un
agente emulgente adecuado, de dos fases inmis-
cibles, donde ambas, la fase interna y la externa,
son l
ıquidas. El tama~ no de part
ıcula de la fase
interna var
ıa entre 0,5 y 100 mm.
Seg
un el tama~ no del gl
obulo, de la part
ıcula
de la fase interna, su aspecto puede variar desde
blanquecino lechoso para tama~ nos de gl
obu-
lo grande a transl
ucido para los gl
obulos m
as pe-
que~nos.
Para que la emulsi
on est
e bien formulada:
l El producto debe ser homog
eneo, por lo me-
nos desde la agitaci
on del envase hasta la ex-
tracci
on de la cantidad requerida.
l Si aparece un sedimento, debe resuspenderse
f
acilmente con una agitaci
on moderada.
l Si hay que aumentar la viscosidad para que
disminuya la velocidad de sedimentaci
on de
las part
ıculas, esta viscosidad resultante no
puede ser tan elevada que haga que la extrac-
ci
on del envase y la transferencia al lugar de
aplicaci
on sean dif
ıciles.
l Cualquier part
ıcula suspendida debe ser
peque~ na y de tama~ no uniforme para que el
producto sea homog
eneo y no presente tex-
tura arenosa.
Las aplicaciones m
as habituales de las emul-
siones en farmacia son:
Ó 2012. Elsevier Espa~
na, S.L. Reservados todos los derechos
CAPÍTULO
. 15
l Preparaci
on de mezclas relativamente estables
de dos l
ıquidos inmiscibles, protegiendo el
f
armaco de la oxidaci
on, hidr
olisis.
l Enmascarar sabores desagradables de ciertos
f
armacos por v
ıa oral.
155
l Formular medicamentos por v
ıa t
opica y sobre
mucosas, con fines dermatol
ogicos y cosm
eticos.
l Administrar medios de contraste o nutrientes
por v
ıa intravenosa.
l Elaborar formas de liberaci
on modificada,
gracias al control de la cesi

on del f
armaco.
TIPOS DE EMULSIONES
Seg
un la consistencia de la emulsi
on, las podemos
clasificar en:
l Emulsiones fluidas: propiedades externas t
ıpi-
cas de los l
ıquidos. Destinadas a administrar
medicamentos por cualquier v
ıa.
l Emulsiones consistentes: pomadas, cremas y
supositorios. La fase interna es l
ıquida.
Las emulsiones farmac
euticas suelen consis-
tir en una mezcla de una fase acuosa con otra
fase compuesta por varios aceites o ceras. El sig-
no de la emulsi
on corresponde con la naturaleza
de la fase externa, ya sea la fase acuosa (A), ya
sea la fase oleosa (O). De esta forma, seg

un el sig-
no de la emulsi
on, tenemos:
l Emulsi

on de agua en aceite, acuooleosas (A/O):
emulsi

on de fase externa oleosa, fase interna
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
acuosa. En general, este tipo se usa para admi-
nistraci

on intramuscular y t

opica.
l Emulsi
on de aceite en agua, oleoacuosas
(O/A): para v
ıas de administraci
on oral e
intravenosa.
Tambi
en se pueden formar emulsiones m

ultiples:
l Emulsi
on A/O/A: se pueden encerrar varias
gotas de agua en gotas de aceite de mayor
tama~no que a su vez se dispersan en agua.
l Emulsi
on O/A/O: signo contrario a la anterior.
Las emulsiones m
ultiples se pueden utilizar
para la administraci
on de f
armacos de acci
on
retardada.
Por u
ltimo, podemos indicar que cuando el
tama~ no de los gl
obulos es muy reducido, de
1 mm hasta 1 nm (tama~ no coloidal), la emulsi

on
resultante se denomina microemulsi
on, y tiene pro-
piedades similares a los sistemas micelares.
Para identificar el signo de la emulsi
on pode-
mos realizar varias pruebas:
l Pruebas de miscibilidad con aceite y agua: la
156
emulsi
on s
olo ser
a miscible con l
ıquidos
que sean miscibles con su fase continua.
l Mediciones de conductividad: los sistemas con
fases continuas acuosas conducir
an f
acilmente
la electricidad, mientras que los de fase con-
tinua oleosa no lo har
an.
l Pruebas de tinci
on: se usan colorantes hidroso-
lubles y liposolubles, uno de ellos te~
nir
a la fase
continua.
EMULGENTES
Cuando se agitan juntos dos l
ıquidos inmis-
cibles, se forma una emulsi
on pasajera. La sub-
divisi
on de una fase en peque~ nos gl
obulos es
una situaci
on termodin
amicamente inestable, y,
por lo tanto, las peque~nas gotas tender
an a unir-
se, y con ello se producir
a la separaci
on de las
fases.
Para evitar este proceso de separaci
on de las
fases es necesario a~
nadir un agente tensioactivo a
la superficie de contacto de los gl
obulos, de
manera que modifique, disminuya, la tensi
on
superficial entre las fases acuosa y oleosa, de
forma que facilite el proceso de emulsificaci
on
y aumente la estabilidad.
A los tensioactivos que se emplean en la
formulaci
on de emulsiones se les denomina
«emulgentes».
En general, en la preparaci

on de emulsiones
se suele emplear m
as de un emulgente.
MECANISMO DE ACCIÓN
DE LOS EMULGENTES
Los emulgentes ayudan a estabilizar la emul-
si

on por uno o varios de los siguientes meca-
nismos.
Formación de una barrera mecánica
El agente emulsionante puede formar una ba-
rrera de separaci

on entre las gotitas de la fase
dispersa y la fase continua. Se distinguen tres
barreras de separaci

on:
1. Coloides hidr
ofilos. Estos materiales, que en
general muestran poca actividad superfi-
cial, se adsorben en la superficie de contacto
aceite-agua formando multicapas. Estas mul-
ticapas son generalmente resistentes a la rup-
tura y forman una barrera que impide la
fusi
on de las gotitas.
Adem
as, en algunos casos, estas sustancias
tambi
en se pueden ionizar, aumentando la
repulsi
on electrost
atica y, por lo tanto, la
resistencia a la fusi
on de las gotitas.
2. Pel
ıculas de superficie de contacto. En este caso,
la barrera de separaci
on est
a formada por un
agente tensioactivo que forma una u
nica capa
de separaci
on.
Normalmente el tensioactivo suele ser una
mezcla de varios componentes, uno liposolu-
ble y otro hidrosoluble, que se disuelven por
separado en las fases correspondientes y al
mezclarlos forman un complejo en la super-
ficie de contacto. Tambi
en se usan ceras emul-
sificantes compuestas por mezclas de los
componentes.
Si los agentes emulsificantes son i
onicos,
aparte del efecto de barrera, se producir
a un
efecto emulsificante debido a las repulsiones
electrost
aticas.
Y, en cualquier caso, si el emulsificante es
no i
onico, tambi
en se estabiliza el sistema
gracias a un efecto est
erico.
3. Part
ıculas s
olidas. Las emulsiones pueden es-
tabilizarse con part
ıculas s
olidas finamente
divididas si son humedecidas preferentemen-
te por una de las fases y poseen suficiente adhe-
on mutua como para formar una pel
ıcu-
si

la alrededor de las gotitas dispersas.

Estabilización por efecto estérico
En este caso se emplean emulgentes no i
onicos
que impiden el acercamiento de las gotitas de
la fase dispersa, normalmente a una distancia
no inferior al doble del tama~ no de la capa
formada en la superficie de estas, impidiendo
de esta manera la posibilidad de coagulaci
on de
la fase. Se dice que es un efecto de origen en-
t
alpico generado por cadenas polim
ericas hidra-
tadas.
Estabilización electrostática
Cuando hay cargas se produce una repulsi
on
electrost
atica entre las superficies de las gotas
de la fase dispersa, y con ello se impide su acer-
camiento y colisi
on, lo que protege contra la
coalescencia de las gotitas.
Modificación de la tensión superficial
La disminuci

on de la tensi

on superficial ayuda a
mantener la emulsi

on.
FORMACIÓN DE LA EMULSIÓN
Si dos l
ıquidos inmiscibles, como el aceite (fase
oleosa, O) y el agua (fase acuosa, A), y un agente
emulsificante se agitan juntos, se rompen en
gotas y se forma una mezcla inestable de un
sistema A/O y otro O/A. A continuaci
on, uno
de los dos, aceite o agua, tendr
a mayor tendencia
a unirse nuevamente y ser
a el que finalmente
forme la fase externa de la emulsi
on.
Los dos factores m
as importantes para deter-
minar que la emulsi
on resultante sea del tipo
A/O o O/A son:
1. Proporci
on en la que se mezclen las dos fases.
on es un delito.
La fase que se encuentre en mayor cantidad
tender
a a formar la fase continua.
on superficial entre los l
ıquidos.
2. Tensi

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El factor m
as importante es la tensi

on super-
ficial, producida entre las dos fases por la ad-
sorci
on del emulsificante sobre la superficie de
contacto entre las dos fases.
En t
erminos generales, son las caracter
ısticas
polares o no polares del agente emulsificante
lo que m
as contribuye al tipo de emulsi
on que
se forma. Esta observaci
on experimental viene
resumida en la regla de Bancroft: «La fase externa,
continua, es aquella en la que es m
as soluble el
emulgente».
CAPÍTULO 15
Sistemas dispersos heterogéneos: emulsiones
De esta forma, los sistemas i
onicos que son
m
as solubles en agua tienden a formar emulsio-
nes O/A, mientras que sistemas emulgentes
no i
onicos o poco disociados tienden a formar
emulsiones del tipo A/O. Adem
as, como la pro-
tecci

on contra la coalescencia es mayor cuando
la barrera de protecci
on en la superficie de las
gotitas est
a formada por un emulgente polar, la
cantidad de fase dispersa en las emulsiones de
tipo O/A puede ser superior al 50%, mientras
que para las emulsiones A/O este l
ımite es infe-
rior, ya que suelen estar compuestas por emul-
gentes no polares.
TRABAJO EN LA FORMACIÓN
DE EMULSIONES
Para preparar una emulsi
on es necesario realizar
un trabajo para conseguir que uno de los l
ıqui-
dos se subdivida en gotas peque~ nas en el seno
del otro, y, como consecuencia irremediable,
se aumente la superficie de contacto entre las
dos fases.
La simplificaci
on m
as habitual es considerar
que las gotas que forman la fase interna son
gotas de forma esf
erica, con un volumen dado 157
por el volumen de la esfera (V ¼ 4/3 p r3), y una
superficie dada por la superficie de la esfera
(S ¼ 4 p r2).
Y con esto, el trabajo necesario para formar la
emulsi
on viene dado por:
DW ¼ 3 g AB V=r
donde: DW representa el trabajo; gAB es la
tensi
on superficial entre los dos l
ıquidos inmis-
cibles, dada en mN/m; V es el volumen, y r el
radio de las gotas de la fase interna.
La tensi
on superficial gAB depender
a de la
naturaleza de los l
ıquidos puestos en contacto;
en general, las emulsiones son mezclas de una
fase acuosa con diferentes fases oleosas.
Los valores de tensiones superficiales de algu-
nos compuestos aislados y en agua se presentan
en la tabla 15.1.
Los emulsificantes tienden a disminuir la
tensi
on superficial entre las fases y, por lo tanto,
a disminuir el trabajo necesario para formar la
emulsi
on, aparte de estabilizarla.
De la misma forma, conociendo las caracter
ıs-
ticas de los l
ıquidos que forman la emulsi
on y el
trabajo empleado en generarla, se puede deter-
minar el tama~ no medio de las gotas de la fase
interna.
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica

l Emulsificantes A/O: valores entre 3 y 6.

TABLA 15.1 Valores de tensión superficial l Antiespumantes: valores entre 2 y 3.
(g) de algunas sustancias puras y con agua
(g L/A)
En la tabla 15.2 se muestran algunos valores
g (mN/m) gL/A (mN/m) del
ındice EHL actuales para diferentes tensio-
del líquido del líquido-agua activos.
Agua 72 Sin embargo, siempre hay que tener en cuenta
lo siguiente:
Aceite de oliva 36 33
Ácido oleico 33 16 l La solubilidad del tensioactivo y su EHL
Cloroformo 27 33 var
ıan con la temperatura.
n-octanol 27 8,5
l Cada fase lip
ofila requiere un EHL determi-
nado para obtener la emulsi
on m
as estable, y
Éter etílico 17 11 se ha comprobado que a este valor de EHL el
tama~ no medio de las part
ıculas es m
ınimo, y
este factor, tama~ no m
ınimo de las part
ıculas,
tambi
en aumenta la estabilidad del sistema
EQUILIBRIO HIDRÓFILO-LIPÓFILO
de emulsi
on.
El sistema de equilibrio hidr
ofilo-lip
ofilo (EHL),
l Aunque tengamos un tensioactivo con un
tambi
en llamado balance hidr
ofilo-lip

ofilo (HLB,
valor o
ptimo de EHL, puede que no se d
e una
siglas en ingl
es), aprovecha la circunstancia de
que una barrera interfacial m
as hidr
ofila favo-
rece las emulsiones O/A, mientras que una barre-
ra menos polar, m
as lip
ofila, favorece las emul- TABLA 15.2 Valores actuales del sistema
siones A/O, para predecir el comportamiento de equilibrio hidrófilo-lipófilo para diferentes
158 del emulgente. tensioactivos
De esta forma, Griffin, en 1949, propuso un

ındice num
erico con el que se indica el predo- Tensioactivo Valor

minio de las caracter
ısticas hidr
ofilas o lip
ofilas Alcohol oleico 1

del emulgente. Este n
umero es el EHL del emul-
Trioleato de sorbitano (Span 85) 1,8
gente.
La escala de Griffin da valores num
ericos de 1 Triestearato de sorbitano (Span 65) 2,1
a 20, tomando como referencia el oleato s
odico Monoestearato de etilenglicol 2,9
puro (EHL 20) y el
acido oleico puro (EHL 1). Monoestearato de propilenglicol 3,4
Para valores intermedios:
Monoestearato de glicerol 3,8
EHL ¼ 1W1 þ 20W2 Ácido oleico 4,3
Monooleato de sorbitano (Span 80) 4,3
donde: W1 es la fracci
on del peso del
acido
Monoestearato de sorbitano (Span 60) 4,7
oleico y W2 es la fracci
on del peso del oleato
s

odico. Alcohol laurílico 6
Los tensioactivos que tienen un valor bajo de Monolaurato de sorbitano (Span 20) 8,6
EHL dan lugar a sistemas A/O, mientras que los
Trioleato de polioxietileno sorbitano 11
de alto EHL dan lugar a sistemas O/A. En con-
creto, valores por encima de EHL de 9 represen- Monoestearato de polioxietileno 20 14,9
sorbitano (polisorbato 60)
tan sistemas solubles en agua; entre 6 y 9, disper-
sables en agua, y por debajo de 6, solubles en Monooleato de polioxietileno 20 15
aceite. M
as en concreto, seg

un el valor de EHL sorbitano (polisorbato 80)
tendremos: Monolaurato de polioxietilenglicol 20 16,7
sorbitano (polisorbato 20)
l Solubilizantes: valores entre 15 y 18. Oleato sódico 18
l Detergentes: valores entre 13 y 15. Oleato potásico 20
l Emulsificantes O/A: valores entre 8 y 16.
l Humectantes: valores entre 7 y 9. Laurilsulfato sódico (texapón) 40
 CAPÍTULO 15
Sistemas dispersos heterogéneos: emulsiones

buena emulsi
on, ya que puede interaccio-
nar con las fases acuosas u oleosas o con cual-
quier otro componente de la formulaci
on,
y, por lo tanto, cambiar sus propiedades emul-
gentes.
proporci
on de cada componente la podemos
calcular:
l Parafina l
ıquida: 35/37 3 100 ¼ 94,6%.
l Grasa de lana: 1/37 3 100 ¼ 2,7%.
l Alcohol cet
ılico: 1/37 3 100 ¼ 2,7%.

FORMULACIÓN DE EMULSIONES
De forma general, el n
umero total de EHL
CON EL SISTEMA DE EQUILIBRIO requerido se calcula como la suma del EHL de
HIDRÓFILO-LIPÓFILO cada uno de los aceites presentes (EHLi), pesado
Se conoce que las emulsiones f
ısicamente es- por su proporci
on correspondiente dentro de la
tables se consiguen mejor con la presencia de fase oleosa (Xi):
una capa condensada del emulgente en la super-
ficie de contacto aceite-agua, y que las pel
ıculas X
EHLmezcla ¼ ðEHLi 3 X i Þ
interfaciales del complejo formadas por la mez- i
cla de un emulgente liposoluble con otro hidro-
soluble producen las emulsiones m
as satisfac- Y as
ı, en nuestro ejemplo, el n

umero total de
torias. EHL se calcula:
Por lo tanto, vamos a ver c
omo podemos
determinar las cantidades relativas de estos emul- l Parafina l
ıquida (EHL 12): 94,6/100 3 12 ¼ 11,4.
gentes para obtener la emulsi
on f
ısicamente m
as l Grasa de lana (EHL 10): 2,7/100 3 10 ¼ 0,3.
estable para una combinaci
on de aceite y agua. l Alcohol cet
ılico (EHL 15): 2,7/100 3 15 ¼ 0,4.
Todo ello basado en los valores de EHL.
Cada tipo de aceite usado requiere un emul- Siendo la suma total 12,1. Por lo tanto, el
gente con un n
umero particular de EHL para EHL requerido para nuestra mezcla de aceites
es de 12,1. 159
garantizar la obtenci

on de un producto estable.
Ejemplos: Ahora tenemos que ver c
omo podemos obte-
ner un sistema con EHL de 12,1 a partir de nues-
l Cera de abeja: valor de 5 para una emulsi
on tros emulgentes.
A/O y 12 para una emulsi
on O/A. En general, sean A la concentraci
on porcen-
l Alcohol cet
ılico: valor de 12 para una emul- tual del surfactante hidr

ofilo y B el porcentaje de
si

on O/A. surfactante hidr
ofobo necesarios para obtener
l Parafina l
ıquida y parafina blanda: 4 para una mezcla que tenga un valor de EHL de x,
emulsi
on A/O, 12 para emulsi
on O/A. entonces:
l Grasa de lana: 8 para emulsi
on A/O, 10 para
emulsi
on O/A. 100ðx  EHL de BÞ
A¼
ðEHL de A  EHL de BÞ
Supongamos que queremos preparar una
on es un delito.

on O/A con las siguientes caracter
ısticas:

emulsi

B ¼ 100  A
l Parafina l
ıquida: 35%.
l Grasa de lana: 1%. Para nuestro ejemplo, en el que usamos
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l Alcohol cet
ılico: 1%. monooleato de sorbitano, EHL 4,3 (B), y polio-

l Sistema emulsionante: 5%. xietileno de monooleato de sorbitano, EHL
l Agua: hasta 100%. 15 (A):

100ð12; 1  4; 3Þ
Y lo que queremos hacer es calcular el EHL A¼ ¼ 72; 9
ð15  4; 3Þ
requerido para preparar dicho sistema. ¿C
omo
conseguirlo con un par de agentes emulsionan-
tes, oleato de sorbitano (EHL 4,3) y polioxieti- B ¼ 100  72; 9 ¼ 27; 1
leno monooleato de sorbitano (EHL 15)?
En primer lugar calculamos el EHL requerido: Como en nuestro sistema, el porcentaje total
el porcentaje total de la fase oleosa es 37 y la de mezcla emulgente es del 5%, el porcentaje de
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
cada emulsionante con respecto al total viene
dado por:
l Monooleato de sorbitano: 5 3 27,1/100 ¼
1,36%.
l Polioxietileno de monooleato de sorbitano:
5  1,36 ¼ 3,64%.
Todo lo anterior ser
ıa cierto si los valores de
EHL de los componentes de la mezcla fueran
independientes de la condiciones de trabajo,
pero hay que tener en cuenta que los valores de
EHL dependen de la temperatura del sistema, y
adem
as la presencia de otros componentes, en
particular los que se pueden distribuir en la fase
oleosa, afectan a los valores de EHL individuales.
Por lo tanto, el resultado anterior ayuda a
la formulaci
on, pero para obtener el valor de
EHL requerido conviene preparar una serie de
emulsiones con mezclas de emulgentes no
i

onicos que abarquen una alta variedad de valo-
res de EHL, y de esa forma obtener el valor de
EHL requerido para nuestro caso en particular.
Adem
as, esta es la u
nica forma de trabajar
cuando no se dispone de valores de EHL para
160
determinadas fases oleosas.
Otra consideraci
on importante es que el valor
de EHL requerido no refleja la estabilidad de la
emulsi
on.
ESTABILIDAD FÍSICA
DE LAS EMULSIONES
Como ya hemos comentado, las emulsiones son
sistemas termodin
amicamente inestables, de
forma que las gotas o gl
obulos de la fase interna
tienden a unirse para disminuir la superficie de
contacto entre las dos fases y de esa forma esta-
bilizarse disminuyendo su energ
ıa.
Consideramos que una emulsi
on es estable
si las gotas de la fase interna conservan sus
caracter
ısticas iniciales y, adem
as, el sistema es
homog
eneo. Si se pierden estas caracter
ısticas
hablaremos de ruptura de la emulsi
on.
Los fen
omenos asociados con la estabilidad
f
ısica se especifican en los siguientes apartados.
Formación de crema
La formaci
on de crema o nata es la consecuencia
de la acci

on de la gravedad y de la distinta den-
sidad existente entre las fases interna y externa.
Los factores que influyen en la formaci
on de la
crema son parecidos a los de la velocidad de
sedimentaci
on dada por la ley de Stokes. De
forma que modificando los par
ametros corres-
pondientes, densidades y viscosidades, se puede
modificar el proceso de formaci
on de nata. Si el
tama~ no de las gotitas y la diferencia de densida-
des entre las dos fases disminuyen, o aumenta la
viscosidad de la fase externa, el proceso de for-
maci
on de crema se ralentiza.
La consecuencia m
as importante de la forma-
ci

on de crema es la p
erdida de homogeneidad, lo
que puede impedir una administraci
on correcta
del f
armaco.
El proceso de formaci
on de nata se puede
producir con coalescencia o sin ella (v
ease apar-
tado siguiente). Es deseable la formaci
on de nata
sin coalescencia, porque de este modo una pe-
que~ na agitaci

on puede ser suficiente para recu-
perar la emulsi
on original.
Coalescencia
La coalescencia es el proceso por el que las gotas
de una emulsi
on se unen para formar gotas
mayores. La consecuencia final de este proceso
es que se separar
an las dos fases y finalmente se
producir
a la ruptura de la emulsi
on.
Agregación
En este caso se produce la agrupaci
on de los
gl

obulos, pero sin llegar a unirse como en el
caso de la coalescencia. Esta agregaci
on de los
gl

obulos, que se produce por las fuerzas de
interacci
on entre las part
ıculas, provoca que se
produzca un aumento del tama~ no de part
ıcula
(si bien las gotitas individuales conservan su
identidad, las agrupaciones se comportan como
si fueran una u
nica unidad), y con esto aumen-
tar
a la velocidad de separaci
on de las fases de
la emulsi
on, terminando con la ruptura de la
emulsi
on.
Seg
un la teor
ıa DVLO, la agrupaci
on en la
zona de m
ınimo secundario de energ
ıa da lugar
a agregados f
acilmente redispersables, es el fe-
n
omeno de floculaci
on. En general, el proceso
de floculaci
on se produce en todas las emulsio-
nes, pero no suele representar un grave problema
para la estabilidad de la emulsi
on.
Por el contrario, si la agregaci

on se produce en
la zona de m
ınimo primario de energ
ıa, se for-
mar
an agregados coagulados y compactos dif
ı-
ciles de redispersar. En general, este es el paso pre-
vio a la coalescencia, y consecuente ruptura de
la emulsi
on.

Inversión de fases
Este fen

omeno consiste en la inversi

on del signo
de la emulsi
on de O/A a A/O, o viceversa. Los
factores m
as importantes para que se pueda dar
este tipo de situaci

on son:
1. Porcentaje de la fase interna muy elevado. Aun-
que se ha comentado que se puede llegar a
tener emulsiones estables con m
as del 50%
de fase interna, si se intenta forzar en exceso
se puede producir la inversi
on del signo de la
emulsi
on y, por lo tanto, la p
erdida del sis-
tema original.
2. Adici
on de sustancias. La adici
on de cualquier
sustancia que rompa el EHL puede provocar
una inversi
on de fases. Es el caso de adici
on
de electr
olitos o surfactantes i
onicos. La in-
corporaci
on de aditivos tambi
en puede pro-
vocar este efecto.
3. Cambios de temperatura. La temperatura afecta
al signo de las emulsiones. En general, para
todas las emulsiones se define la temperatura
de inversi
on de fase (TIF), temperatura a la
que la emulsi
on cambia de signo, que
adem
as es una temperatura caracter
ıstica de
cada sistema.
4. El aumento de temperatura suele modificar
las caracter
ısticas de los agentes emulsifi-
cantes, y a la temperatura en la que se iguala
la naturaleza hidr
ofila-lip

ofila del emulsifi-
cante se produce la inversi
on de fases.
5. Cuanto mayor sea el valor de la TIF, mayor
ser
a la resistencia a la inversi
on de fases, si
bien por encima de determinadas tempera-
turas se rompen todas las emulsiones. La
TIF se usa tambi
en como medida de la es-
tabilidad de las emulsiones.
6. La congelaci
on tambi
en suele provocar la
on es un delito.
ruptura de la emulsi
on, seguramente porque
la naturaleza del hielo rompe la capa que
rodea las gotitas de la fase interna.
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ESTABILIDAD QUÍMICA
DE LAS EMULSIONES
Algunos de los factores qu
ımicos que afectan a la
estabilidad de las emulsiones son:
1. Oxidaci
on. Muchos de los aceites o grasas usa-
dos en la formaci

on de emulsiones se pueden
on del ox
ıgeno atmosf
erico o
oxidar por acci

por la acci
on de microorganismos, esta oxi-
daci

on provoca un enranciamiento que como
CAPÍTULO 15
Sistemas dispersos heterogéneos: emulsiones
consecuencia suele dar lugar a olores y sabores
desagradables.
Las formas habituales de evitar estos pro-
blemas son la adici
on de conservantes anti-
microbianos y de agentes reductores que evi-
ten la oxidaci
on atmosf
erica.
2. Compatibilidad qu
ımica de los componentes de la
emulsi
on. El caso m
as claro es la incompatibi-
lidad entre emulgentes de signo opuesto,
ani

onicos y cati
onicos.
3. Hidrataci
on de los emulgentes o tensioactivos.
Este fen
omeno es debido fundamentalmente
a cambios en el pH del sistema o a la adici
on
de electr

olitos, y las consecuencias son la po-
sible precipitaci
on de los emulgentes y la in-
versi

on de fases.
PREPARACIÓN
DE EMULSIONES
En la preparaci
on de emulsiones se utilizan dife-
rentes m
etodos dependiendo del tipo de sistema
y de la escala de fabricaci

on:
l M
etodo continuo simple de mezcla directa de 161
las dos fases.
l M
etodos directos donde se va a~ nadiendo
poco a poco la fase interna sobre la externa.
l M
etodo indirecto o por inversi
on de fases.
Normalmente, en emulsiones de aceite en
agua se puede preparar la fase oleosa e ir
a~
nadiendo poco a poco la fase acuosa hasta
que se invierte el signo de la emulsi
on para
obtener el producto deseado.
En cuanto a la energ
ıa necesaria para la forma-
ci

on de la emulsi
on, se puede aportar de diferen-
tes maneras: agitaci
on mec
anica, calor, presi
on,
ultrasonidos o electricidad. La intensidad de la
misma depender
a de cada producto.
En cuanto a la producci
on de las diferentes
fases, tendremos en cuenta los componentes de
nuestra emulsi
on: principio activo, fase oleosa,
fase acuosa y emulgentes, entre otros. Con los
componentes hidrosolubles de la formulaci
on
formaremos la fase acuosa, y con los liposolu-
bles, la oleosa:
l Fase oleosa. Los componentes de la fase oleosa
pueden ser l
ıquidos a temperatura ambiente
o pueden tener una consistencia s
olida o
semis
olida, en cuyo caso se requiere apor-
te de calor para su fusi
on, que a nivel de
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
formulaci
on magistral se realizar
a al ba~no
mar
ıa.
l Con el fin de evitar sobrecalentamiento, se
comienza fundiendo el ingrediente de mayor
punto de fusi
on y se van adicionando los
dem
as componentes en orden inverso a sus
puntos de fusi
on, todo ello con una agitaci

on
moderada. De esta forma se requiere cada vez
menor temperatura para mantener la mezcla
fluida.
l Fase acuosa. Esta fase se calienta a la tempe-
ratura final de la fase oleosa, tambi
en bajo
agitaci
on moderada, y cuando la disoluci
on
es completa se mezclan las dos fases y se agita
hasta su enfriamiento.
La velocidad de adici
on, duraci

on, velocidad
de agitaci
on y tipo de agitaci
on depender
an de
las caracter
ısticas de cada formulaci

on.
162
En todo este proceso podemos usar homoge-
neizadores, mezcladores, agitadores de turbina y
h
elice, malaxadores y molinos coloidales.
CONTROLES DE CALIDAD
Seg
un el tipo de formulaci
on, los controles a
realizar ser
an diferentes:
l Para formulaci
on magistral: control de carac-
teres organol
epticos.
l Para formulaci
on magistral tipificada y pre-
parados oficinales: control de caracteres orga-
nol
epticos y verificaci

on de peso.
l Para elaboraci
on de lotes: control de carac-
teres organol
epticos, verificaci

on de peso,
signo de la emulsi
on PN/L/CP/002/00, exten-
sibilidad PN/L/CP/003/00, pH en emulsio-
nes O/A PN/L/CP001/00 y control de calidad
microbiol
ogica RFE 5.1.4.

Sistemas dispersos heterogéneos:
aerosoles
Manuel Ibarra Lorente
DEFINICIÓN DE UN SISTEMA
AEROSOL
El t
ermino aerosol designa un sistema coloidal
obtenido por dispersi
on de sustancias s
olidas o
l
ıquidas (fase interna) en el seno de un gas (fase
externa). Algunos autores designan las dispersio-
nes de fase interna s
olida como aerosoles tipo
humo y a las de fase interna l
ıquida como aero-
soles tipo niebla.
Habitualmente, los aerosoles est
an conteni-
dos en contenedores presurizados, aunque esto
no es una condici
on imprescindible ni es una

nica de los aerosoles. As
ı, por
caracter
ıstica u
ejemplo, hay aerosoles tipo humo, generados
por inhaladores de polvo seco, o aerosoles de
medicamentos en soluci
on o suspensi
on que se
generan mediante sistemas de nebulizaci
on. Por
otra parte, hay formas farmac
euticas en contene-
dores a presi
on que no forman un aerosol sensu
stricto, como puede ser el caso de las espumas. No
obstante, y por ser la situaci
on m
as frecuente, en
el presente cap
ıtulo nos centraremos principal-
mente en aerosoles generados por contenedores
presurizados.
Los aerosoles pueden emplearse para admi-
nistraci
on de medicamentos por v
ıa inhalatoria
y por v
ıa t

opica, como soluciones o suspensiones
para pulverizaci
on sobre piel o mucosas (nasal,
oral, laringofar
ıngea, o
tica, sublingual, etc.), y
pueden estar destinados a ejercer una acci
on
local o sist
emica. La finalidad terap
eutica del
medicamento y el lugar de actuaci
on deseado
Ó 2012. Elsevier Espa~
na, S.L. Reservados todos los derechos
CAPÍTULO
. 16
condicionan las caracter
ısticas que debe reunir
un aerosol en lo que se refiere a su formulaci
on,
propiedades f
ısicas y tecnolog
ıa empleada.
Algunos aerosoles permiten un accionamiento
continuo, liberando producto mientras se man-
163
tenga activada la v
alvula, como sucede t
ıpicamente
con los dispositivos para pulverizaci
on cut
anea.
En otros casos, como los aerosoles destinados a
la administraci
on de principios activos de gran
potencia (glucocorticoides, agonistas a-2 adren
er-
gicos), se desea que cada actuaci
on sobre el aerosol
libere, de manera reproducible, una dosis determi-
nada de principio activo; son los que se denomi-
nan inhaladores dosificadores (metered dose inha-
lers), t
ıpicamente en contenedores presurizados.
Los inhaladores de polvo seco (dry poder inhalers),
que puede estar contenido en c
apsulas de gelati-
na dura u otros sistemas de dosificaci
on (p. ej.,
TurbuhalerÒ, AccuhalerÒ), tambi
en suministran
el principio activo en forma de dosis de manera
reproducible.
ELEMENTOS MECÁNICOS QUE
CONSTITUYEN UN AEROSOL:
ENVASES, VÁLVULAS Y BOQUILLAS
O INHALADORES. EQUIPOS DE
NEBULIZACIÓN
El envase y dispositivo de administraci

on de un
aerosol tiene una gran importancia en su funcio-
namiento. En este apartado se expondr
an las
caracter
ısticas de los componentes mec
anicos
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
de los envases. Los componentes que constitu-
yen un aerosol a presi
on son: la formulaci
on
(mezcla de principio o principios activos, disol-
vente, cosolvente, emulsionador, etc.), propul-
sor, envase, v
alvula y boquillas o inhaladores
(fig. 16.1). Seg
un el dise~ no del dispositivo,
puede haber otros componentes, tales como un
pulsador o un tubo de pesca o sonda y los con-
tadores de dosis.
Entre las caracter
ısticas deseables a los dispo-
sitivos de este tipo se encuentran el asegurar una
correcta conservaci
on del producto, la genera-
ci

on de un aerosol con las propiedades adecua-
das de manera reproducible y, m
as importante
si cabe, la facilidad de manejo para el paciente.
Esto se pone de manifiesto en la necesidad
de formaci
on y educaci
on de muchos pacien-
tes sobre el manejo del dispositivo y la t
ecnica
correcta de administraci
on.
En efecto, la t
ecnica de administraci
on es cru-
cial en la eficacia de la terapia, y son muchos los
pacientes que experimentan problemas con la
coordinaci
on pulsaci
on-inhalaci
on en aerosoles
dosificadores presurizados.
Al final de este apartado se explicar
an breve-
164
mente los fundamentos de los equipos de nebu-
lizaci

on, que son dispositivos que se emplean
para administrar medicamentos en soluci
on v
ıa
nasal o pulmonar (no contenidos en envases a
presi
on).
Envase
El envase debe tener unas propiedades o
ptimas
de resistencia, estanqueidad y ser qu
ımicamente
[(Figura_1)TD$IG]
FIGURA 16.1 Principales elementos de un aerosol dosificador
presurizado.
inerte (no debe adsorber ni ceder componentes
de la formulaci
on). Es deseable, adem
as, que sea
ligero. En la fabricaci
on de envases se han em-
pleado muchos materiales: vidrio, metales (alumi-
nio, acero inoxidable) y materiales pl
asticos.
Los envases met
alicos re
unen muchas de las
propiedades deseables de los envases, por lo que
son los que se emplean con m
as frecuencia.
Usualmente se emplean contenedores de alumi-
nio, que son ligeros y tienen una relativa inercia
qu
ımica, o de acero inoxidable. En todo caso, a
veces se recurre a mejorar el comportamiento
qu
ımico de los contenedores recubri
endolos
interiormente con resinas o, en el caso de los
contenedores de aluminio, mediante anodizaci
on
(generaci
on de una capa de o
xido de aluminio
protector). Los contenedores de aluminio o acero
(fig. 16.2) se fabrican por extrusi
on, por lo que no
tienen soldaduras, lo que es una ventaja desde el
punto de vista de la estanqueidad y la resistencia a
la corrosi
on.
Para aerosoles de pulverizaci
on, de tama~ no de
part
ıcula grande y uso t
opico, pueden emplearse
otros materiales m
as baratos, como la hojalata,
el vidrio, que tiene una excelente resistencia qu
ı-
mica, pero es pesado y fr
agil (suele emplearse
por ello recubierto de pl
astico) o algunos pl
as-
ticos (que plantean problemas de permeabi-
lidad y adsorci
on/cesi

on de componentes a la
formulaci
on).
Aunque poco frecuentes en medicamentos,
algunos aerosoles especiales presentan una
doble c
amara en el envase: el producto est
a con-
tenido en una bolsa de pl
astico, que lo separa del
[(Figura_2)TD$IG]
FIGURA 16.2 Envase de aluminio extrusionado.
 CAPÍTULO 16
Sistemas dispersos heterogéneos: aerosoles

gas propelente, y que se va colapsando a medida Un factor a tener en cuenta en la formu-

que se consume. laci

on y dise~
no de aerosoles es evitar la entrada
de humedad, especialmente porque los hidro-
fluoroalcanos empleados en muchos aerosoles,
Válvula
especialmente el HFA134a, ampliamente uti-
La v
alvula es el dispositivo que permite un cierre
lizado, son m
as higrosc
opicos que los cloro-
eficaz del envase a la vez que, a voluntad, permite
fluorocarbonos, La presencia de etanol en estas
la salida del contenido en la forma necesaria. El
formulaciones aumenta la tendencia a captar
correcto cierre es esencial para asegurar que no
humedad.
entra humedad en el envase y la p
erdida de pro-
La entrada de humedad en el envase puede
pulsor es m
ınima. Pueden ser v
alvulas dosifica-
tener distintos efectos:
doras (al accionar la v
alvula libera siempre una
misma cantidad de producto) o v
alvulas de des-
l Puede alterar la estabilidad f
ısica o qu
ımica
carga continua (liberan producto mientras se
de la formulaci
on (p. ej., alterar el tama~no de
mantenga pulsada la v
alvula).
part
ıcula al producir crecimiento cristalino,
Al igual que se ha explicado para los contene-
hidr
olisis) y el rendimiento del aerosol.
dores, los materiales de las v
alvulas deben ser
l Puede incrementar la solubilidad de mol
e-
compatibles con los componentes de la formula-
culas polares y, por el contrario, reducir la
on, tener un nivel bajo de sustancias extra
ıbles
ci

solubilidad de mol
eculas hidrof
obicas.
y apropiada resistencia mec
anica. Por ejemplo,
l Puede inducir corrosi
on en los materiales del
los cambios introducidos en los propulsores
envase.
para sustituir los clorofluorocarbonos por hidro-
fluoroalcanos requirieron reemplazar algunos
El fundamento del funcionamiento de las
de los componentes elastom
ericos de nitrilo,
v
alvulas dosificadoras es la existencia de una
dado que estos se alteran en presencia de los
c
amara de dosificaci
on. Esta c
amara se llena en
nuevos propelentes. En la actualidad se emplean 165
posici
on de reposo (cebado) y, cuando se accio-
elast
omeros, como el mon
omero de etilenpro-
na la v
alvula, se vac
ıa totalmente la cantidad
pilendieno, cloropreno y bromobutilo.
contenida en la c
amara. La dosificaci

on es, pues,
En las v
alvulas pueden distinguirse las siguien-
volum
etrica y determinada por el tama~ no y el
tes partes principales:
llenado efectivo de la c
amara de dosificaci
on.
En algunos casos, especialmente tras per
ıodos
l Pulsador: bot
on que acciona el usuario para
prolongados sin uso o si el aerosol se almacena
liberar el producto. En ocasiones es parte de
verticalmente o se agita, puede suceder que la
la boquilla (t
ıpicamente en envases presuri-
c
amara dosificadora se vac
ıe parcialmente, y la
zados para inhalaci
on pulmonar). El dise~no
siguiente dosis administrada est
e por debajo de
del interior de la c
amara del pulsador y del
la dosis nominal. En ese caso puede ser necesario
orificio de salida contribuyen al tipo de aero-
realizar una o varias pulsaciones para el llenado
sol obtenido.
de la c
amara dosificadora. Por ello, algunos de
l Eje: sirve de soporte al pulsador y conduce el
on es un delito.

los prospectos de medicamentos en forma de

producto a la c
amara del pulsador.
aerosoles dosificadores presurizados advierten
l Cuerpo de la v
alvula: elemento de metal que da
de la necesidad de cebar la c
amara de dosifi-
soporte al resto de elementos y es el punto
caci
on con varias pulsaciones tras una inactivi-
de uni
on con el envase. La v
alvula se fija
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizaci

al envase o cuerpo del aerosol mediante un
pinzado mec
anico (crimping) en todo su pe-
r
ımetro y suele disponer de un sello de ma-
terial elastom
erico.
l Junta: evita la salida del producto cuando
la v
alvula est
a cerrada.
l Tubo de succi
on: se extiende desde la v
alvu-
la hasta el producto, lleva la formulaci
on del
contenedor a la v
alvula. La viscosidad del pro-
ducto y el caudal necesario determinan las
dimensiones de este conducto.
dad prolongada.
Boquillas o inhaladores
La proporci
on de componentes no vol
atiles en
la formulaci
on es un factor que determina el
tama~ no inicial de las got
ıculas. Las caracter
ısticas
de la boquilla son, quiz
as, igual de importantes.
La boquilla es el bloque en el que est
a el
punto de salida de la formulaci
on, donde tienen
lugar la expansi
on y vaporizaci
on del propul-
sor. En general, una reducci
on del di
ametro del
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
orificio de la boquilla en aerosoles que emplean
hidrofluoroalcanos produce una dispersi
on m
as
lenta. El di
ametro del orificio se considera la
variable dependiente de la boquilla m
as impor-
tante, aunque no la u
nica, que influye en la
distribuci
on del tama~ no de part
ıcula en formu-
laciones con hidrofluoroalcanos. Adem
as del
tama~ no del orificio, otras caracter
ısticas de la
boquilla que tienen un efecto en el comporta-
miento del aerosol son las dimensiones de la
c
amara de vaporizaci
on/expansi
on. Es bien co-
nocido tambi
en que la carga electrost
atica de to-
dos los componentes del envase y que pueda
generarse en los componentes de la formulaci
on
pueden afectar a la formaci
on del aerosol.
Se han desarrollado dispositivos, denomina-
dos espaciadores, con el objetivo de reducir los
problemas de los pacientes al coordinar la
inspiraci
on con la pulsaci
on en los aerosoles
para inhalaci
on (fig. 16.3). El uso de espaciadores
est
a especialmente indicado en pacientes pedi
a-
tricos o de edad avanzada, que pueden tener m
as
problemas para emplear una t
ecnica de adminis-
traci
on correcta. Los aerosoles liberan una nube a
alta velocidad y de corta duraci
on, que tiene una
166
alta probabilidad de impactar en la mucosa oro-
far
ıngea. Cuando se intercala la c
amara del espa-
ciador el paciente puede inhalar el aerosol y se
reduce el dep
osito de part
ıculas de aerosol en la
orofaringe. Se ha demostrado que el uso de espa-
ciadores reduce el dep
osito oral de parte de la
dosis, lo que reduce la incidencia de algunos
efectos adversos. Los materiales empleados en la
fabricaci
on de espaciadores no deben generar
electricidad est
atica, que puede alterar el compor-
tamiento del aerosol.
[(Figura_3)TD$IG]
FIGURA 16.3 Espaciador para uso con aerosol dosificador
presurizado para pacientes pediátricos.
Nebulizadores
Los nebulizadores son equipos que generan
aerosoles de manera continua, que se adminis-
tran al paciente en per
ıodos de 5 a 15 min. El
medicamento, en forma de soluci
on o suspen-
si

on, se incorpora a un dep
osito o reservorio y
el equipo genera una nube, tipo niebla, que
es inhalada por el paciente mediante una boqui-
lla o una mascarilla. Estos dispositivos suelen
emplearse en centros sanitarios o por el paciente
en su casa.
Los medios que emplea el equipo para gene-
rar el aerosol son, generalmente, un gas compri-
mido (generalmente aire) o ultrasonidos. Los
nebulizadores ultras
onicos cuentan con un dis-
positivo piezoel
ectrico en contacto con el reser-
vorio, que produce ondas en el l
ıquido alma-
cenado en el reservorio. Las interferencias de
dichas ondas en la superficie del l
ıquido produ-
cen la formaci
on de got
ıculas en la superficie que
son arrastradas por la corriente de aire. Estos
dispositivos no son aptos para la administra-
ci

on de suspensiones. Otro inconveniente es que
pueden incrementar la temperatura del reservorio
del medicamento y producir as
ı la degradaci
on del
medicamento.
En los nebulizadores de aire comprimido, el
aerosol se produce al forzar el paso de aire por un
orificio estrecho situado al final de un tubo que
contiene la soluci
on con el medicamento. El
paso por el estrechamiento en el orificio produce
un vac
ıo (efecto Venturi) que aspira el medica-
mento que es inmediatamente dispersado por el
flujo de aire. Estos equipos suelen disponer de
dispositivos (aletas o pantallas) que evitan el
paso de las gotas de mayor di
ametro (por su
mayor tama~ no, tienen mayor inercia e impactan
con las aletas) a la mascarilla.
ENVASADO DE AEROSOLES
El envasado de aerosoles presurizados consiste
en el llenado de los contenedores con la for-
mulaci
on. En funci
on del estado en el que se
encuentre el propulsor, gas licuado o gas compri-
mido, el procedimiento se conoce como llenado
en fr
ıo o llenado a presi

on, respectivamente. En
ocasiones puede ser necesario llevar a cabo una
limpieza (lavado, soplado, secado) de los envases
antes de proceder al llenado.
La fabricaci
on y envasado de otro tipo de aero-
soles en contenedores no presurizados, como
los polvos para inhalaci
on, se realiza de acuerdo
a los procedimientos generales (se tratar
an

en otros cap
ıtulos de esta obra), seg

un proceda
(p. ej., llenado de c
apsulas).
Llenado en frío
En el m
etodo de llenado en fr
ıo, todos los com-
ponentes (formulaci
on, propulsor, envase) se
enfr
ıan a una temperatura menor que la necesa-
ria para licuar el propulsor (usualmente, por
debajo de 30  C).
El concentrado de la formulaci
on, previa-
mente enfriado, se dosifica en un contenedor
igualmente fr
ıo y, finalmente, se a~
nade el propul-
sor licuado. Estas operaciones se llevan a cabo a
presi
on atmosf
erica.
Los vapores del propulsor (generalmente m
as
densos que el aire) desplazan el aire; sin em-
bargo, algo del propulsor se pierde en forma de
vapor, por lo que el propulsor suele sobredosifi-
carse ligeramente. Despu
es, el envase se cierra con
el ensamblaje de la v
alvula.
Al ser necesario trabajar a bajas temperaturas,
este m
etodo no es aplicable a preparados de base
acuosa, dado que se congelar
ıan. En estos casos
es frecuente emplear etanol como disolvente del
concentrado, cuyo punto de fusi
on es suficiente-
mente bajo ( 114  C) o mezclas hidroalcoh
oli-
cas de bajo contenido en agua (<5% v/v). Otro
inconveniente es la posible formaci
on de con-
densados de humedad ambiental en las superfi-
cies fr
ıas, que puede tener un efecto negativo en
la conservaci
on del aerosol (corrosi
on del enva-
se, cambios en el producto).
Llenado a presión
En el m
etodo de llenado a presi
on, se dosifica el
concentrado en el contenedor, se coloca la
v
alvula y la cantidad necesaria del gas propulsor
on es un delito.
licuado, a presi
on, se introduce a trav
es de la
v
alvula. La cantidad deseada de propulsor se
introduce en el contenedor a su presi
on de vapor.
Cuando la presi
on en el contenedor iguala a la
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizaci

presi
on de vapor, se detiene el flujo de gas.
Entonces se fuerza la entrada de m
as gas desde
el reservorio de gas con un sistema de bombeo
hasta conseguir el valor deseado.
CAPÍTULO 16
Sistemas dispersos heterogéneos: aerosoles
Con este m
etodo queda aire atrapado en el
on de las caracter
ıs-
interior del envase y, en funci

ticas del producto, puede ser necesario elimi-
narlo (p. ej., por la acci
on de una bomba de
vac
ıo).
La mayor
ıa de los aerosoles en contenedores
presurizados empleados en farmacia (p. ej., glu-
cocorticoides o agonistas a-2 adren
ergicos para
inhalaci
on) se envasan mediante el m
etodo de
llenado a presi

on. Esto es, en parte, consecuencia
de los cambios introducidos en los propelentes,
ya que no hay un hidrofluoroalcano l
ıquido a
temperatura ambiente. Adem
as, este m
etodo tiene
dos ventajas sobre el anterior:
l Existe menor riesgo de aumento de la hume-
dad (a partir de condensados) en el producto.
l Se pierde menos agente propulsor en la fa-
bricaci

on.
Ensayos sobre el envase de aerosol
Si la integridad de los envases es un elemento
importante en el mantenimiento de las propie-
dades y en la estabilidad de todas las formas
farmac
euticas, en el caso de los aerosoles es real- 167
mente cr
ıtico. Adem
as de afectar a la estabilidad
(qu
ımica, microbiol
ogica), la p
erdida de integri-
dad del envase produce la p
erdida del propulsor
y, en consecuencia, de la funcionalidad. As
ı, sea
cual sea el proceso de llenado, se realizan ensa-
yos de integridad del envase y de resistencia del
acoplamiento de la v
alvula y del contenedor.
Algunos de ellos se realizan en l
ınea (al 100%
de los envases) en condiciones desfavorables
(p. ej., a vac
ıo, con calor), rechaz
andose todos
los envases que hayan perdido propelente.
Asimismo, se realizan ensayos de la funciona-
lidad de la v
alvula, como la velocidad de des-
carga (accionamiento de la v
alvula durante un
tiempo y medida de la cantidad suministrada) o,
en el caso de aerosoles con v
alvula dosificadora,
ensayos de la precisi
on y reproducibilidad de las
dosis suministradas.
Adem
as, se llevan a cabo ensayos del con-
tenido total, del contenido en propelente, en
humedad y, si procede, ensayos microbiol
ogicos.