+Model

RCE-1285; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS

Rev Clin Esp. 2016;xxx(xx):xxx---xxx

Revista Clínica
Española
www.elsevier.es/rce

REVISIÓN

Prevención de la enfermedad de Alzheimer:

un camino a seguir夽
F. Bermejo-Pareja a,b,c , S. Llamas-Velasco a,d,∗ y A. Villarejo-Galende c,d

a
Imas12 (Instituto de Investigación Hospital Universitario 12 de Octubre), Madrid, España
b
Cátedra Extraordinaria de Alzheimer y enfermedades Neurodegenerativas, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina,
Universidad Complutense, Madrid, España
c
CIBERNED, Instituto de Investigación Carlos III, Madrid, España
d
Departamento de Neurología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España

Recibido el 25 de enero de 2016; aceptado el 9 de mayo de 2016

PALABRAS CLAVE Resumen Esta revisión propone una visión más optimista de la enfermedad de Alzheimer (EA),
Enfermedad de en contraposición a la que el envejecimiento poblacional y el fracaso de terapias potencial-
Alzheimer; mente curativas (vacunas y otras) han contribuido a ofrecer. El fracaso terapéutico se debe,
Síndrome de verosímilmente, a que la EA se gesta en el cerebro durante décadas, aunque se manifieste
Alzheimer; en la vejez. En esta revisión se actualiza el concepto de EA y se recogen los resultados de
Demencia; estudios recientes que muestran que la prevención primaria podría reducir la incidencia, o
Prevención de la retrasar la aparición de la EA. La mitad de los casos de EA pueden ser potencialmente preve-
demencia; nibles mediante la educación, el control de los factores de riesgo cardiovascular, la promoción
Factores de riesgo; de estilos de vida saludables y algunos tratamientos farmacológicos que podrían conseguir una
Ensayos de reducción sustancial de su incidencia en el futuro.
prevención de la © 2016 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Todos los
enfermedad de derechos reservados.
Alzheimer

KEYWORDS Alzheimer’s disease prevention: A way forward

Alzheimer’s disease;
Alzheimer’s Abstract This review proposes a more optimistic view of Alzheimer’s disease (AD), in contrast
syndrome; to that contributed by the ageing of the population and the failure of potentially curative
Dementia; therapies (vaccines and others). Treatment failure is likely due to the fact that AD gestates
in the brain for decades but manifests in old age. This review updates the concept of AD

夽 Extensión de la conferencia Investigación sociosanitaria en la enfermedad de Alzheimer: Un futuro prometedor, de FBP, en el III Simposio

Internacional «Avances en la Investigación Sociosanitaria en la Enfermedad de Alzheimer». Salamanca. Junio. 2015.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: laisset@hotmail.com (S. Llamas-Velasco).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2016.05.010
0014-2565/© 2016 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Bermejo-Pareja F, et al. Prevención de la enfermedad de Alzheimer: un camino a seguir. Rev
Clin Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2016.05.010
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2 F. Bermejo-Pareja et al.

and presents the results of recent studies that show that primary prevention can reduce the
Prevention of incidence and delay the onset of the disease. Half of all cases of AD are potentially preventable
dementia; through education, the control of cardiovascular risk factors, the promotion of healthy lifestyles
Risk factors; and specific drug treatments. These approaches could substantially reduce the future incidence
Alzheimer’s disease rate of this disease.
prevention trials © 2016 Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). All rights
reserved.

Introducción se encuentra en las placas seniles (PS) extracelulares, y la

La prevalencia de demencias es elevada en la población por
encima de los 60 años (5-7%); la forma más frecuente es
la enfermedad de Alzheimer (EA) (65-80%)1---3 . Las demen-
cias y la EA constituyen un auténtico problema de salud
pública4 , con un previsible incremento en el futuro inme-
diato debido al envejecimiento poblacional, la prolongación
de la supervivencia que implicará una mayor demanda de
cuidados médicos y sociales4---6 y la ausencia de perspectivas
inmediatas de curación o retraso franco en la evolución por
medio de fármacos eficaces7,8 .
En las 3 últimas décadas se ha dedicado un importante
esfuerzo de investigación clínica, básica y experimental
(ratones transgénicos) a la EA, que ha conducido a múlti-
ples ensayos terapéuticos con un sinnúmero de fármacos que
han supuesto grandes inversiones, resultantes en beneficios
cognitivos y conductuales sintomáticos de escasa intensidad
y duración8 . Las terapias no-farmacológicas en la EA han
mostrado también una discreta eficacia durante el tiempo
en que se realizan, pero son difíciles de implementar y
no han modificado la evolución de forma sustancial9,10 . Los
fármacos ensayados tanto en prevención primaria (EA pre-
clínica) como secundaria (declive cognitivo predemencia o
mild cognitive impairment [MCI]) no han tenido éxito8,11 .
En este panorama tan poco alentador, algunos datos pro-
cedentes de cohortes poblacionales de larga evolución han
mostrado una disminución de la incidencia y prevalencia de
las demencias y EA12,13 . Diversos estudios han calculado que
si se suprimieran los principales factores de riesgo (FR) de
demencia y EA, su incidencia podría reducirse hasta en un
tercio12,14 . Estos datos optimistas han propiciado la inver-
sión en investigación sobre los aspectos preventivos de la
EA, tanto individuales como sociales (salud pública), en los
Estados Unidos de América (EE. UU.)15 y en la Unión Euro-
pea, mediante el establecimiento de la European Dementia
Prevention Initiative16 . Así pues, conviene tener presentes
las posibilidades de prevención en la EA12---19 , pues constituye
un camino a seguir.
Concepto actual de la enfermedad de
Alzheimer: falta de unanimidad
Existe una unanimidad relativa en que la EA es una enferme-
dad neurodegenerativa (END), consecuencia del acúmulo de
proteínas mal plegadas: el péptido beta-amiloide (␤A) que
proteína tau hiperfosforilada, que se establece en acúmulos
fibrilares en el soma neuronal conformando la degenera-
ción neurofibrilar (DNF) u ovillos neurofibrilares20 . Existen
2 tipos de EA: 1) la forma familiar (EAf), de inicio gene-
ralmente precoz, producida por alteraciones monogénicas
poco prevalentes (1% de las EA) en uno de los 3 genes (gen
de la proteína precursora del amiloide, PS1 o PS2); y 2) la
EA esporádica (EAe) o idiopática, en la que se encuadran
el 99% de los casos y es más frecuentemente senil21 . La
EAf se ha interpretado como una enfermedad por depósito
de ␤A. Los productos de los genes alterados propiciarían el
depósito cerebral, tóxico, que desencadenaría una «cascada
amiloide», responsable del resto de alteraciones; aunque
esta hipótesis se ha postulado en ambos tipos de EA22 . Sin
embargo, el sustrato biológico de la EAe parece diferente
al de la EAf, lo que explicaría el fracaso de las terapias
antiamiloide20,23 .
En la EAe también se han descrito FR genéticos (uno casi
universal, salvo en los africanos subsaharianos, que es el
alelo E4 del gen de la ApoE) y numerosos alelos de suscep-
tibilidad (de riesgo y protección) (véase www.alzgene.org,
web que actualiza las referencias a estos alelos), existiendo
también rasgos hereditarios poco comprendidos, posible-
mente debidos a mecanismos epigenéticos24,25 . La EAe es,
por tanto, una END compleja, influida por mecanismos poli-
génicos y epigenéticos25 , además de factores ambientales.
Existe cierta unanimidad sobre los mecanismos patogénicos
que conducen a la expresión clínica de la EAe. Se supone
que la EA (tanto la EAf como la EAe) es la consecuencia del
lento (décadas) y progresivo acúmulo de DNF y PS que, al
sobrepasar cierto dintel de reserva cerebral (tamaño cere-
bral y cuantía neuronal) y cognitiva (complejidad de redes
neuronales asociadas a la inteligencia y educación), se mani-
fiesta de modo insidioso como una demencia26 . En la EAe
influyen otros trastornos como la pérdida neuronal y sináp-
tica, atrofia hipocámpica, alteraciones vasculares o cambios
asociados al envejecimiento, que sumarían su efecto nocivo
sobre la reserva cognitiva27---30 . Sin embargo, no hay acuerdo
en los procesos moleculares primarios de la EAe, cuyo aba-
nico abarca desde mecanismos que sostienen una hipótesis
vascular31 hasta lesiones celulares por oxidación, alteracio-
nes del ciclo celular32 y mecanismos sistémicos33 .
Desde una perspectiva clínica hay más consenso en los
criterios diagnósticos. En 1984 McKhann et al., junto con
varias asociaciones de EA como el National Institute of
Neurological Disorders and Stroke/Alzheimer’s disease and

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Prevención de la enfermedad de Alzheimer
Related Disorders Association, acordaron una serie de cri-
terios (tabla 1) que permitían clasificar el diagnóstico de
la EA en posible (cuando estaban presentes en ausencia de
otra etiología de demencia); probable (cuando a la situación
previa se añadían ciertas características clínicas); y definido
(clínica probable y comprobación histológica)34 . Esta clasifi-
cación se ha mostrado eficaz en estudios patológicos (buena
sensibilidad y moderada especificidad)35 y se ha empleado
durante más de 25 años para el diagnóstico clínico. Sin
embargo, la ausencia de un gold standard patológico27---30
y la falta de eficacia de las terapias inmunoactivas (aunque
eliminen los depósitos de ␤A en la EAe)36 , han propiciado una
actualización de esta clasificación37 que, en la actualidad,
incluye una fase de EAe prodrómica (MCI) y el constructo
(solo con fines de investigación) de la EA preclínica38,39 .
LA EA preclínica se define como ausencia de declive
cognitivo, con biomarcadores positivos en líquido cefalorra-
quídeo (disminución de ␤A y aumento de tau) o detección
de acúmulo de ␤A cerebral en una resonancia magnética o
tomografía de emisión de positrones con contraste; algunos
autores aceptan también la pérdida de memoria subclínica.
La finalidad de esta definición es poder ensayar fárma-
cos tanto en estadios de predemencia (MCI) como de EA
preclínica de riesgo37---40 . La introducción de biomarcadores
en la EA no tiene aún estandarizadas ni las técnicas ni la
importancia de sus diferentes hallazgos (de neuroimagen o
bioquímicos), ni son una garantía de evolución a EA40 .
Perspectiva histórica de la enfermedad de
Alzheimer
Al comienzo del siglo xx la demencia era una entidad
infrecuente que aparecía habitualmente en la senectud
(supervivencia media de la población escasamente superior
a 40 años). Se creía ocasionada por el déficit de aporte vas-
cular cerebral (una vez descartadas las causas secundarias
como la parálisis general progresiva).
Alois Alzheimer describió un caso de demencia en 1907
en una mujer de 51 años (presenil al ser menor de 65 años),
cuyo cerebro mostraba una nueva lesión, la DNF. El otro
rasgo histológico característico de la demencia en la senec-
tud, las PS, había sido descrito por Fischer (miembro de
la escuela de Pick en Praga, rival de la de Fráncfort lide-
rada por Kraepelin y Alzheimer). Para algunos autores, el
nacimiento de la EA fue un capricho histórico de Kraepe-
lin (poderoso jefe de la escuela de Fráncfort) que quiso
para su discípulo, Alzheimer, cátedra y nueva enfermedad,
la demencia presenil41,42 (se ha sugerido que el caso inicial
pudo ser una leucodistrofia43 ). Kraepelin tenía un concepto
esencialista de las enfermedades mentales; las concebía
como entidades clínicas y patológicas naturales y separa-
das unas de otras, concepto que se ha transmitido en el
tiempo42 . La separación de la demencia senil frente a la
presenil de Alzheimer persistió hasta el final de la década
de los sesenta, cuando algunos estudios44 mostraron que
patológicamente ambas demencias (presenil y senil) eran
indiferenciables, si presentaban PS y DNF. Y así se acordó en
1978, en una reunión de especialistas en el Instituto Federal
de Salud de EE. UU.45 . La EA tendría un cuadro clínico espe-
cífico que incluye pérdida de memoria y declive cognitivo
lentamente progresivos, sin signos motores y con histología
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3
caracterizada por la presencia de PS y DNF. Esta separación
cartesiana de demencia tipo EA del resto de demencias seni-
les ha sido cuestionada en el siglo xxi por estudios patológicos
comunitarios27---30 . En estos estudios lo que se diagnostica
como EAe es una entidad heterogénea con un 75-80% de los
casos con lesiones mixtas (vasculares, tipo EA y otras) y muy
pocos casos puros (vasculares, tipo EA o de otras END)27,29,30 .
¿Enfermedad de Alzheimer o síndrome
demencia-Alzheimer?
No existe un gold standard patológico de EA. El criterio
de la presencia de PS y DNF es insuficiente27---30 , pese a la
postura sostenida por algunos autores46 . Tampoco el cua-
dro clínico ni los recientes biomarcadores biológicos o de
neuroimagen tienen la capacidad de establecer un diagnós-
tico unívoco de garantía19,40 . Esta situación dificulta mucho
el diagnóstico de EAe como una entidad nosológica bien
definida. En realidad, en muchas ocasiones solo dispone-
mos de un diagnóstico de EAe basado en criterios clínicos
y patológicos probabilísticos34,37 . La PS y la DNF no son
específicas de EA. Las PS se encuentran en un tercio de
ancianos cognitivamente normales, al igual que la DNF,
cuya intensidad aumenta con el envejecimiento y puede
hallarse en otras enfermedades (síndrome de Down, diver-
sos parkinsonismos, demencia pugilística y otras END más
infrecuentes)27---30 . Como se ha expuesto con anterioridad, la
histología de la EA (DNF y PS) raramente es única. Habitual-
mente se encuentra entremezclada con rasgos histológicos
de otros trastornos neurodegenerativos, como los depósitos
de ␣-sinucleína, fenómeno que se acentúa en los sujetos
mayores de 80 años27---30 y en otros trastornos no del todo
caracterizados28---47 . Además, muchos autores consideran las
PS y la DNF como un resultado patológico terminal común
a varias demencias; esto es, lesiones biológicas residuales
de procesos dismetabólicos previos y sin capacidad fisio-
patológica causal31---33,36,48,49 . Esto, unido a la discordancia
clínico-patológica de las lesiones tipo EA (10-15% de pacien-
tes con hallazgos histopatológicos de EA, pero sin demencia;
y otro 10-15% de casos de demencia o EAe clínica sin enfer-
medad subyacente explicativa) ha propiciado un cambio
de opinión28,47 . La EAe debiera considerarse un síndrome
demencia-Alzheimer y no una entidad bien diferenciada
como pensaba Kraepelin. El decremento cognitivo senil, MCI
y EA-demencia constituirían un continuum en el cual las
separaciones nítidas serían artificiosas50,51 .
Fisiopatología: ¿abolición de la hipótesis
amiloide?
La hipótesis amiloide ha sido la dominante para explicar la
fisiopatología de la EA. El hallazgo de alteraciones en el gen
de la proteína precursora del amiloide, precursora del ␤A en
la EAf, originó esta hipótesis que, en esencia, predica que
el acúmulo de ␤A es tóxico para el cerebro y genera DNF y
otras alteraciones21 . La incapacidad de los estudios en rato-
nes transgénicos de reproducir la EA humana (con pérdida
neuronal asociada) y el fracaso de la terapia inmune contra
el acúmulo de ␤A36 han originado 2 corrientes de opinión
contradictorias: los que consideran que esa hipótesis no es
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4 F. Bermejo-Pareja et al.

Tabla 1 Criterios para el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer (NINCDS-ADRDA)

EA probable
Presencia de demencia (documentada con test neuropsicológicos)
De evolución progresiva
Ausencia de alteración del estado de conciencia (alerta)
Comienzo entre los 40-90 años
Ausencia de otras enfermedades que expliquen la demencia
El diagnóstico se afianza con la presencia de
Deterioro progresivo de funciones corticales
Historia familiar de demencia
LCR sin alteraciones bioquímicas
EEG normal o con cambios inespecíficos
Atrofia cerebral en la TC cerebral
Datos que hacen el diagnóstico improbable
Comienzo súbito
Hallazgos focales motores precoces (crisis, paresias, trastornos marcha)
EA posible
Demencia progresiva en ausencia de otra causa que la justifique
Puede hacerse en presencia de un trastorno sistémico o cerebral que provoque demencia pero de causalidad improbable en
ese caso
En estudios de investigación, en presencia de un déficit cognitivo aislado grave y progresivo en ausencia de otra causa
identificable
EA determinada o definida
Datos de EA probable más evidencia histológica de EA
EA: enfermedad de Alzheimer; EEG: electroencefalograma; LCR: líquido cefalorraquídeo; NINCDS-ADRDA: National Institute of Neuro-
logical Disorders and Stroke/Alzheimer’s disease and Related Disorders Association; TC: tomografía computarizada.
Fuentes: McKhann et al.34 y McKhann et al.37 .

cierta (aunque el acúmulo de ␤A pueda ser un epifenómeno
asociado a la EAe)31---33,36,48 , y los que sostienen que una tera-
pia preclínica (contra el acúmulo de ␤A) podría ser efectiva
y esta teoría no se debería rechazar sin dicha prueba21,38,39 .
Para mayor complicación, se ha demostrado en diferen-
tes modelos animales que ␤A, tau, y ␣-sinucleína pueden
transmitirse de forma transcelular; es decir, que su propa-
gación sería análoga a la que acontece en las enfermedades
priónicas (causadas por proteínas mal plegadas), lo que ha
llevado a sugerir mecanismos similares para el acúmulo pro-
teico en las END, aunque no haya evidencia de transmisión
de la EA entre humanos52 . No es de extrañar que, en este
contexto de desconocimiento fisiopatológico, sea difícil vis-
lumbrar un tratamiento curativo que impida la formación (o
eliminación) de lesiones de EA, y se considere seriamente la
prevención primaria como la mejor opción12---14,16,19,51 .
Prevención de la enfermedad de Alzheimer y
su plausibilidad biológica
Varias observaciones han señalado que la incidencia y la
prevalencia (relativa al conjunto de ancianos existentes)
de demencia están disminuyendo en los países desarrolla-
dos. En el primer estudio al respecto, que procede del Long
Term Care Study de EE. UU. realizado entre 1982 y 2004,
se observó una disminución de la incapacidad funcional en
los mayores producida, esencialmente, por decremento de
las demencias mixtas53 . Varios estudios adicionales confir-
maron la disminución de la alteración cognitiva o demencia
en Holanda54 , España55 , Suecia56 e Inglaterra57 . Todos estos
estudios han mostrado un decremento de demencias en las
cohortes más jóvenes durante el periodo 1990-2008. Con-
viene señalar que un estudio en nonagenarios (cohortes de
1910 y 1915) daneses reportó que los más jóvenes (naci-
dos en 1915) eran mejores cognitivamente y tuvieron una
supervivencia mayor58 . En 2016, el estudio de Framingham
(de los hijos de la primera cohorte) evidenció una clara dis-
minución de la incidencia de demencia lo largo de 3 décadas
(resultado de prevención primaria)59 . Un hallazgo neuropa-
tológico en Suiza, de un seguimiento a lo largo de 30 años,
concuerda con los datos clínicos: en los últimos años de
ese periodo decreció la carga patológica cerebral de ␤A60 .
Es lógico suponer, por analogía con lo que ocurre en otras
enfermedades, que el progreso en el control de los FR de
demencia y EA es el responsable de este decremento. Así,
datos históricos indican el beneficio de controlar los FR de
enfermedades infecciosas (p. ej. la tuberculosis disminuyó
mucho antes de la aparición de la estreptomicina por la
mejora en salud pública e higiene)61 o los FR vasculares y
estilo de vida (disminución de incidencia de enfermedades
no trasmisibles, como la cardiopatía isquémica, el ictus o el
cáncer de mama)62 . Es biológicamente plausible la misma
relación para la EAe62,63 , aunque no se disponga aún de los
resultados experimentales (ensayos clínicos) que se están
realizando, con resultados esperanzadores16,19 .
Factores de riesgo y preventivos de la
enfermedad de Alzheimer esporádica y
demencias
Se ha producido un incremento de publicaciones sobre pre-
vención de EA desde el nuevo siglo (fig. 1), aunque son

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Años

Figura 1 Referencias sobre prevención de la enfermedad de Alzheimer.

Fuente: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/; acceso enero-2015.

Tabla 2 Principales factores de riesgo y preventivos en la enfermedad de Alzheimer esporádica

No modificables
Edad, sexo y tamaño craneal
Parentales: educación materna
Genéticos: ApoE4 y otros alelos infrecuentes, historia familiar de EAe
Parcialmente modificables
Epigenéticos: interacciones ambiente-genes (poco conocidos)
Modificables
FR fetales: hiponutrición materna, ¿bajo peso al nacer?

FR infancia y adolescencia: bajo nivel educativo, bajo nivel socioeconómico, obesidad

Adultez y vejez
FRV: IMC (obesidad), diabetes mellitusa , hipertensión arterial, tabaquismo, arteriosclerosis, ictus, cardiopatía
. Estilo de vida:
- FP: actividad física, educación continuada, actividad intelectual y social
- Nutricionales: ¿ingesta elevada de ácidos grasos n-3?, ¿dieta mediterránea y otras saludables?, ¿ingesta de café y moderada
de alcohol?
- Enfermedades: ¿anestesia general?, trauma craneal grave, ¿mala salud general?, ¿depresión?
- Miscelánea: ¿niveles altos de homocisteína?
Alteraciones sensoriales: ¿ceguera, sordera? y aislamiento social
Tóxicos ambientales: pesticidas y otros
EAe: enfermedad de Alzheimer esporádica; FP: factores de protección; FR: factores de riesgo; FRV: factores de riesgo vascular: IMC:
índice de masa corporal.
a Algunos estudios especifican que es la diabetes insulinorresistente.

Fuentes: 14---24 .

heterogéneas tanto por el objeto de su análisis (deterioro
cognitivo, demencia o EAe) como en los FR/factores pre-
ventivos (FP) analizados12---19 . Una síntesis de los FR y FP en
la EA se ofrece en la tabla 2, aunque no se diferencian los
que corresponden a las demencias en general o a la EAe
porque muchos estudios no lo hacen. Se ha seguido en este
esquema una descripción sencilla, comenzando por los no
prevenibles y continuando por los más potencialmente modi-
ficables. Además, se han descrito a lo largo de la vida para
mostrar que la EAe es una enfermedad crónica en la que
intervienen factores intergeneracionales y prenatales62,63 .
El envejecimiento es un FR universal en el deterioro cog-
nitivo, demencias y EA13---23 , y es dudoso si el sexo femenino
lo es para la EAe (aunque esta sea más prevalente en mujeres

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6 F. Bermejo-Pareja et al.
por su mayor longevidad), pero el leve aumento de inci-
dencia en mujeres en algunas cohortes puede ser debido a
su menor nivel educativo respecto al varón o a la mayor
mortalidad selectiva de este en la edad adulta64,65 . Sea
como fuere, edad y sexo no son factores modificables, como
los genéticos, aunque pueden ser atenuados por modifica-
ciones epigenéticas (véase www.nida.nih.gov)25,66 . Algunos
factores familiares pueden ser importantes. Entre ellos, el
grado de educación materna parece el más relevante66,67 ,
aunque no único, ya que la EAe, como otras enfermeda-
des complejas, se empieza a gestar desde la familia ya
en el seno materno (hipótesis de Baker). Esta hipótesis
subraya la importancia de la mala nutrición fetal y del
bajo peso al nacer en el desarrollo posterior de enfer-
medades (vasculares, diabetes y otras)25,66,67 , y ha sido
refinada por un movimiento científico que ha ido anali-
zando la importancia de factores fetales y de las primeras
épocas de la infancia (plasticidad para el desarrollo) y los
mecanismos epigenéticos que la regulan. Este movimiento
(asociación y revista científicas) ha propiciado estudios
en animales (incluidos primates) y ha puesto en marcha
cohortes infantiles para el estudio de sus hipótesis (véase,
www.dohadsoc.org). Su principal premisa teórica es que
existe una transmisión intergeneracional (epigenética) de
susceptibilidad fisiológica a ciertas enfermedades que se
manifiesta en edades tardías68 . Sus observaciones prácticas
son: una educación escasa (menos de 8 años de estudios y
sobre todo el analfabetismo) es un FR en las demencias y
EAe, detectable en poblaciones que a comienzos del siglo xx
tenían tasas de analfabetismo elevadas como la española
(muy aparente en el estudio español NEDICES69 [véase
www.ciberned.es/estudio NEDICES]). La educación es un
FR/FP constante en las revisiones sobre el tema12---14,16---19,69 ,
incluida una revisión sistemática (educación y demencia),
sobre todo en países desarrollados70 . No obstante, esta rela-
ción es compleja. La educación puede ser un marcador de
bajo estatus socioeconómico (peor nutrición y estimulación
intelectiva en etapas de desarrollo cerebral o infantil), o for-
mar parte de la reserva cognitiva26 . Además, la educación
es un factor cambiante (puede incrementarse en diversos
periodos vitales). En la cohorte NEDICES la inteligencia ver-
bal predecía mejor el rendimiento cognitivo que los años de
estudio o el estatus socioeconómico71 . La educación con-
lleva una repercusión biológica cerebral (incremento de
conexiones sinápticas y otras), lo que constituye la reserva
cognitiva que impide o retrasa la manifestación clínica de la
demencia26 .
La mayoría de las cohortes poblacionales muestran que
los principales FR vasculares presentes en la edad adulta
(obesidad, hipertensión arterial, diabetes, síndrome meta-
bólico, tabaquismo, cardiopatías e ictus) son un FR en la
aparición de demencia y de EAe en la vejez12,13,16---18 , aunque
se discute si las lesiones vasculares cerebrales son sinérgicas
o potenciadoras de la EAe50,69,72 . De estos FR probablemente
la hipertensión arterial no controlada es el principal, ya que
no solo actúa en la edad media sino también durante la
vejez17,73 .
Un FP de demencia y EAe en el que hay acuerdo casi
unánime es la actividad física14,16---18 . Como han expresado
la OMS y varias agencias estatales de salud, la inactividad
física es el cuarto FR de enfermedad en el mundo, y des-
protege contra varias enfermedades crónicas además de las
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cardiovasculares74 . Existe abundante bibliografía respecto a
la inactividad física como FP en la EAe, incluso en la vejez (p.
ej., datos de la cohorte NEDICES muestran que los ancianos
que hacían ejercicio físico tenían menor riesgo de demencia
que los sedentarios)75 . Hay datos experimentales y antropo-
lógicos que apoyan su plausibilidad biológica76 .
Otros FR/FP requieren más estudios para demostrar su
capacidad preventiva de la EAe, pues aunque los datos
observacionales son numerosos, hay pocos ensayos que los
apoyen18 . No obstante, la dieta, la integración social y la
participación en actos sociales y cognitivos a lo largo de la
vida, incluyendo la ancianidad, se han señalado como FP de
demencia y EAe76,77 . El estudio de la dieta es más difícil de
investigar, es cambiante a lo largo de la vida y está sujeta
a condicionantes culturales y de estatus socioeconómico.
En este epígrafe los estudios son muy heterogéneos, pero
los más recientes son acordes en señalar que dietas ricas
en frutas, verduras, proteínas de origen vegetal, pescado,
ácidos grasos omega-3, aceite de oliva y poca carne, como
la dieta mediterránea (y otras saludables como la DASH y
la japonesa), se asocian con menor incidencia de enferme-
dades cardiovasculares y declive cognitivo, y resulta lógico
pensar que con la EAe, aunque los datos sean más escasos78 .
Las pruebas de que la ingesta habitual de café, cantida-
des moderadas de alcohol, té verde o chocolate sean FP de
demencia y EAe son menos aparentes14,78 . Los anteceden-
tes de traumatismo craneal grave son un FR de demencia y
posiblemente de EA. Tanto los déficits sensoriales (ceguera,
sordera) como los trastornos del sueño o la depresión pueden
ser manifestaciones iniciales de la EAe o un FR16---19 . Tam-
bién la exposición a tóxicos (insecticidas y otros) parece ser
un FR en la génesis de EAe y otras END16---18,79 . Hay muchos
estudios que indican que la mala salud sistémica se asocia
con deterioro cognitivo/demencia y EAe. Podría explicarse
esta asociación como falta de vitalidad asociada al enveje-
cimiento, pero pudiera ser un FR33 .
Ensayos poblacionales en la prevención de
demencias y enfermedad de Alzheimer
Los ensayos de prevención primaria de EAe no son una ente-
lequia. Se están realizando en EE. UU. y Europa. Los ensayos
europeos en desarrollo están bajo el auspicio de la European
Dementia Prevention Initiative16 (véase: www.edpi.org),
colaboración internacional de 3 países que incluye 3 grandes
cohortes poblacionales. El estudio finlandés Finnish Geria-
tric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment
and Disability (FINGER) que introduce actuaciones multidi-
mensionales (nutricionales, de control de FR vasculares y
otras) es un estudio aleatorizado en 1.200 participantes a
seguir durante 7 años. El estudio Prevention of Dementia
by Intensive Vascular Care (preDIVA) está promocionado por
la universidad de Ámsterdam y consiste en el seguimiento
durante 6 años de una cohorte de 3.534 personas en la que
se ensayan 2 tipos de terapias: un grupo control con trata-
miento habitual y otro con terapia específica (enfermeras
que monitorizan terapia farmacológica, estilo de vida y FR
cardiovascular). El estudio francés Multidomain Alzheimer
Prevention study (MAPT) efectúa una intervención durante
3 años y un seguimiento posterior de 5 años a una cohorte
de 1.600 sujetos mayores de 70 años, con consejos sobre
+Model
RCE-1285; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS
Prevención de la enfermedad de Alzheimer
nutrición y actividad física principalmente. Además, existe
un proyecto en desarrollo (HATICE) de consejos terapéuti-
cos (aleatorizados) en los 3 países participantes (Finlandia,
Holanda y Francia) realizado por Internet (www.edpi.org).
Solo en el estudio FINGER existen datos preliminares que son
halagüeños: el grupo de participantes tratados tuvo mejor
rendimiento en test cognitivos que el grupo control80 .
En conclusión, los datos acumulados indican que la EAe
no es una entidad clínico-patológica tan bien diferenciada
como se creía desde los tiempos de Kraepelin hasta hace 2
décadas. La EAe se comienza a conceptuar como un cuadro
clínico que engloba un conjunto de dolencias, entre las que
destacan las PS, DNF, lesiones vasculares (macro- y micros-
cópicas) y END de diverso tipo, que se gestan en el cerebro
durante varias décadas y se manifiestan clínicamente en la
vejez. Intervienen en su establecimiento factores genéticos,
epigenéticos y ambientales. Su fisiopatología íntima es des-
conocida, por lo es poco probable, en un plazo medio, la
aparición de un fármaco que impida o retrase su aparición.
En este escenario parece necesaria una actitud preventiva
que ha de ser temprana. El control de los probables FR (edu-
cación, actividad física, vasculares y de estilo de vida como
dieta, tabaco y otros) debe realizarse desde la infancia,
periodo en el que se produce el mayor crecimiento cerebral.
El control de FR/FP tiene plausibilidad biológica y algunas
observaciones fehacientes59,60 , aunque no aún una confir-
mación en ensayos. Varios ensayos con control de múltiples
FR, asociados o no a fármacos, están en desarrollo, con unos
primeros resultados prometedores.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
A Pfizer GP, SLU y Coosur-Fundación Guillén por la finan-
ciación de la Cátedra Extraordinaria de Alzheimer y
enfermedades neurodegenerativas.
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