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22/12/2020 HYALURONDIASE: AMBOS PROMOTOR Y SUPRESOR DE TUMOR

Semin Cancer Biol . Manuscrito del autor; disponible en PMC el 1 de PMCID: PMC2580740
agosto de 2009. NIHMSID: NIHMS57600
Publicado en forma editada final como: PMID: 18448355
Semin Cancer Biol. 2008 agosto; 18 (4): 281–287.
Publicado en línea el 26 de marzo de 2008.
doi: 10.1016 / j.semcancer.2008.03.008

HYALURONDIASE: AMBOS PROMOTOR Y SUPRESOR DE TUMOR


Vinata B. Lokeshwar 1, 2 y Marie G. Selzer 1
1 Departamento de Urología, Sylvester Comprehensive Cancer Center, Universidad de Miami Miller School of

Medicine, Miami, Florida


2 Departamento de Biología Celular y Anatomía, Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami

Miller School of Medicine, Miami, Florida


*Vinata B. Lokeshwar, Ph.D., Department of Urology (M-800), Miller School of Medicine, University of Miami,

P.O. Box 016960, Miami, Florida, 33101, Phone: (305) 243-6321, Fax: (305) 243-6893, e-mail:
vlokeshw@med.miami.edu

Keywords: Hyaluronidase, hyaluronic acid, tumor growth, infiltration, angiogenesis, cancer diagnosis, cancer
prognosis, tumor promoter, tumor suppressor

Copyright notice

Publisher's Disclaimer

Las hialuronidasas (HAasas), denominadas originalmente como "factor de propagación", están


presentes en una variedad de toxinas y venenos. Por ejemplo, HAasa es el factor virulento de los
estreptococos β-hemolíticos y también está presente en los venenos de serpientes, abejas, avispas,
escorpiones, etc., donde ayuda a la propagación de estos venenos en el cuerpo ( 1 - 5 ). En los
mamíferos, la HAasa testicular presente en el acrosoma del esperma es necesaria para la fertilización
del óvulo ( 6 ). A pesar de mucho trabajo sobre HAasas bacterianas, invertebradas y testiculares, hace
poco más de una década se estableció de manera inequívoca una conexión entre HAasas y cáncer y
hace casi un año se demostró la importancia funcional de las HAasas en el cáncer ( 7 - 11). En esta
parte de la revisión, nos centraremos en los avances recientes en nuestra comprensión del papel de las
HAasas en el cáncer.

Hialuronidasas
Las HAasas son una clase de enzimas que degradan predominantemente el ácido hialurónico (HA). Sin
embargo, las HAasas también pueden degradar el sulfato de condroitina y la condroitina, aunque a un
ritmo más lento ( 12 ). Las HAasas son endoglicosidasas, ya que degradan los enlaces β-N-acetil-D-
glucosaminídicos en el polímero HA. Seis genes HAasa están presentes en el genoma humano y estos
se encuentran en dos triplatos enlazados. Los genes HYAL-1, -2 y -3 están agrupados en el locus del
cromosoma 3p21.3, mientras que HYAL-4, HYAL-P1 y PH20 (codifica la HAasa testicular) residen en
el locus del cromosoma 7q31.3 ( 13 ). Es probable que los seis genes de HAasa de mamíferos hayan

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surgido a través de eventos de duplicación de genes, ya que comparten una identidad de aminoácidos
significativa. Por ejemplo, HYAL-1, -2, -3, -4 y PH20 comparten ~ 40% de identidad de aminoácidos (
12). Según sus perfiles de actividad de pH, las HAasas se dividen en dos categorías. HYAL-1, -2 y -3
se consideran HAasas ácidas porque son activas a pH ácido. Por ejemplo, HYAL-1 tiene un pH óptimo
de alrededor de 4.0 - 4.2 y la enzima está inactiva por encima de un pH de 5.0 ( 14 ). Por el contrario,
PH20 es una HAasa activa neutra ya que es activa a pH 7,0 (perfil de actividad de pH 3,0 - 9,0) ( 15 ).

Entre las seis HAasas de mamíferos, HYAL-1, -2 y PH20 están bien caracterizadas. Como se describió
anteriormente, PH20 es necesario para la fertilización de óvulos y varios inhibidores de Haase naturales
y sintéticos se han probado para su uso como anticonceptivos ( 16 - 19 ). PH20, así como HYAL-2 son
proteínas ligadas a glicosilfosfatidil-inositol (GPI). HYAL-2 degrada HA en oligosacáridos de ~ 20
kDa (~ 25 unidades de disacáridos). HYAL-1 es la HAasa sérica y se expresa en varios tejidos
somáticos ( 12 , 20 - 22 ). HYAL-1 también se ha purificado de orina humana, donde se expresa en dos
formas moleculares ( 23). Aunque HYAL-1 tiene una alta actividad específica para degradar HA, su
concentración en suero humano es baja (60 ng / ml) ( 12 ).

La mutagénesis dirigida al sitio de PH20, la identificación de mutaciones naturales en HYAL-1 y


variantes empalmadas alternativamente de HYAL1 y HYAL3, la estructura cristalina de la HAasa del
veneno de abeja y la estructura de rayos X en 3D de la PH20 bovina han revelado el sitio catalítico de
las HAasas implicadas en Degradación de HA ( 4 , 24 - 27 ). La estructura cristalina de la HAasa de
abeja y la estructura de rayos X de la PH20 bovina muestran que las HAasas tienen un (β / α) 8
clásicoEstructura de barril TIM. La característica dominante de la estructura HAase es una gran
arboleda que se extiende perpendicular al eje del barril. En bee HAase, los bucles que siguen a las
hebras β 2, 3 y 4 forman una pared de la ranura, y los de 1, 5, 7 y 7 forman la otra pared. Esta ranura es
lo suficientemente grande para acomodar un hexasacárido. En la HAasa de abeja, el sitio catalítico que
escinde el enlace glicosaminídico entre N-acetil-D-glucosamina y ácido D-glucurónico se encuentra en
los residuos de aminoácidos Asp 111 y Glu 113 ( 12 ). En un mecanismo catalítico ácido-base asistido
por sustrato Glu 113actúa como donante de protones y el grupo N-acetilo del sustrato actúa como
nucleófilo. En las 6 HAasas de mamíferos, este residuo de Glu se conserva junto con el Asp y se cree
que es responsable de la escisión del sustrato. Por ejemplo, la mutagénesis dirigida al sitio ha
identificado Glu 148 y Asp 146 en PH20 humano como los residuos importantes implicados en la
catálisis real del enlace glucosmínico. En HYAL-1 las residencias equivalentes son Glu 131 y Asp 129 .
Además del sitio activo, una secuencia de 30 aminoácidos que se conserva en las 6 HAasas de
mamíferos y también en la HAasa de abeja, parece ser necesaria para la actividad HAasa ( 26). En
HYAL-1, esta secuencia aparece en el aminoácido 301 a 330. Basado en la estructura cristalina de
HAasa de abeja, la secuencia de 30 aminoácidos (aminoácido 313 o 342 en la secuencia de HAasa de
abeja), forma las láminas β 6 y 7, α- hélice 8 y los bucles intermedios ( 4 ). Por tanto, esta secuencia de
30 aminoácidos es una parte integral de una de las paredes del surco de unión del sustrato. Además, en
esta secuencia de 30 aminoácidos, un residuo Trp (Trp 333 , abeja HAasa, Trp321 HYAL-1) se conserva
en todas las HAasas de mamíferos y abejas y en enzimas quitinolíticas y participa en la interacción
hidrofóbica con la cadena lateral N-acetilo ( 4 ). Es de destacar que en las transcripciones HYAL-1 y
HYAL-3, esta secuencia de 30 aminoácidos está codificada por un exón separado que se empalma
alternativamente ( 26).

Entre las 6 HAasas de mamíferos, HYAL-1 es la principal HAasa derivada de tumores y se expresa en
una variedad de células tumorales. HYAL-1 se purificó inicialmente a partir de la orina de pacientes
con cáncer de vejiga de alto grado y se demostró que se expresaba en células epiteliales de vejiga y
tumores de próstata y en células de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello ( 7 , 14 , 15 ).

Expresión de HAasa en células tumorales

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La detección y medición de la actividad HAasa en tejidos, fluidos corporales y medios acondicionados


con células se hizo posible gracias a un ensayo similar a HAase ELISA desarrollado por Stern y Stern (
28 ). Lokeshwar et al utilizaron una versión modificada de este ensayo para medir los niveles de HAasa
en tejidos, células y orina de carcinoma de vejiga y próstata, y en la orina de pacientes con cáncer de
vejiga ( 7 , 14 , 15 , 26 , 29 - 33). El ensayo tipo ELISA de HAasa modificado se denomina prueba
HAasa, que implica la incubación de extractos de tejido, orina o medios acondicionados con células en
placas de pocillos de microvaloración recubiertas de HA en un tampón de ensayo de HAasa. Después
de la incubación a 37ºC durante ~ 16 horas, el HA degradado se elimina por lavado y el HA que queda
en la placa recubierta con HA se detecta usando una proteína de unión a HA de cartílago nasal bovino
biotinilado. La HAasa presente en las muestras biológicas se determina a partir de un gráfico estándar,
representado como HAasa (mU / ml) frente a OD 405 nm. A continuación, la actividad HAasa se
normaliza a la concentración de proteína total (mg / ml) o al número de células (si se analizan medios
acondicionados con células). Usando la prueba de HAasa y también un ensayo de gel de sustrato (HA),
Lokeshwar et al encontraron que los niveles de HAasa están elevados en los tejidos del cáncer de
próstata, en comparación con los tejidos normales de próstata y de hiperplasia prostática benigna ( 31 ).
Este estudio también vinculó por primera vez los niveles de HAasa con la progresión del tumor. En ese
estudio, se encontró que los niveles de HAasa estaban elevados de 3 a 7 veces en los tejidos de cáncer
de próstata de grado alto (Gleason ≥ 7) en comparación con los tejidos de cáncer de próstata de grado
bajo (Gleason 5-7). Se encontró que las lesiones metastásicas del cáncer de próstata tenían niveles de
HAasa incluso más altos que el tumor primario de alto grado ( 14 , 31). Los niveles de HAasa también
están elevados en los tejidos tumorales de vejiga de grado alto y en la orina de pacientes con cáncer de
vejiga de grado alto. Los niveles de HAasa en los tejidos de tumores de vejiga de grado bajo y en la
orina son comparables a los que se encuentran en los tejidos de la vejiga y la orina normales ( 29 , 30 ,
32 - 34 ). Estos estudios han establecido un vínculo entre la HAasa y el fenotipo tumoral invasivo /
metastásico. Además de los carcinomas de vejiga y próstata, también se ha demostrado que los niveles
de HAasa están elevados en la orina de niños con tumor de Wilms ( 35 ). Además de los tumores
genitourinarios, los niveles de HAasa están elevados en el carcinoma de células escamosas de cabeza y
cuello, tumores de mama, tumores metastásicos y células de glioma ( 15 , 36- 47 ).

RT-PCR y clonación de ADNc, purificación de proteínas, inmunotransferencia, perfil de actividad de


pH e inmunohistoquímica han revelado que HYAL-1 es la principal HAasa derivada de tumores
expresada en células de carcinoma de próstata y vejiga. HYAL-1 es una proteína de ~ 55 a 60 kDa que
consta de 435 aminoácidos. De hecho, HYAL-1 fue la primera HAasa en ser reconocida como
expresada por células tumorales y su expresión se correlaciona con su potencial invasivo / metastásico (
7 , 14 ). No se observa expresión de HYAL-1 en el estroma asociado al tumor, aunque la expresión de
HYAL1 parece correlacionar y quizás inducir la producción de HA en el estroma asociado al tumor ( 8
, 9 ).

Se ha demostrado que los pacientes con carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello tienen
niveles elevados de HAasa en la saliva y HYAL-1 es la HAasa principal que se expresa en estos tejidos
tumorales ( 15 ). Sin embargo, además de HYAL1, el análisis de RT-PCR ha revelado la expresión de
PH20 en carcinoma de cabeza y cuello, especialmente carcinoma de laringe ( 36 - 38 ). Curiosamente,
el perfil de actividad de pH de la actividad HAasa expresada en tejidos tumorales es similar al de
HYAL-1, y no al de PH20 ( 15 , 36 ). También se ha demostrado que los niveles de HAasa están
elevados en los tumores de mama y el análisis de RT-PCR ha detectado la expresión de PH20, HYAL-2
y HYAL-3 en tejidos de cáncer de mama ( 42 , 43). Como en el caso de los carcinomas de próstata y
vejiga, los niveles de HAasa en tumores de mama metastásicos son 4 veces más altos que los
expresados en tumores primarios ( 45 ). De manera similar, los niveles de HAasa fueron más altos en
las lesiones metastásicas cerebrales de carcinomas distintos de los glioblastomas primarios ( 46 ).
Además, existe alguna evidencia de que mientras que las células de cáncer de mama menos invasivas
expresan HAS3 y HYAL-3, las células altamente invasivas expresan HAS2 y HYAL-2 ( 42). Sin
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embargo, no está claro cómo y por qué la producción de HA por HAS2 y la degradación de HA por
HYAL-2 promueven la invasión de células tumorales, pero la producción de HA por HAS3 y la
degradación de HA por HYAL-3 se asocia con un fenotipo poco invasivo. Es de destacar que en estos
estudios, la expresión de las isoformas HAS y HYAL se estudió solo a nivel de transcripción mediante
RT-PCR en tiempo real. Dado que las variantes de empalme funcionalmente inactivas de HYAL-1 y
HYAL-3 se informaron previamente (como se comenta a continuación), la expresión de genes HYAL a
nivel de transcripción no se traduce necesariamente en actividad HAasa producida por cáncer de mama
o cualquier otro tipo celular. Se informaron observaciones similares con respecto a la expresión de
HYAL-2 y HYAL-3 para el carcinoma de endometrio. En un número relativamente pequeño de
muestras de carcinoma de endometrio (n = 13), expresión de ARNm de HYAL-2 y HYAL-3,47 ).

Contrariamente a los hallazgos con respecto a la expresión elevada de una o más HAasas en tumores,
se ha demostrado que el locus del cromosoma 3p21.3, donde se agrupan los genes HYAL-1, -2 y -3, se
elimina en el pulmón y algunos carcinomas de mama en sin embargo, con mayor frecuencia, el gen
supresor de tumores en esta región es RASSF1 y no un gen HAasa ( 43 , 48 , 49 ). No obstante,
anteriormente se creía que HYAL-1 es un gen supresor de tumores ( 48 , 50 , 51 ). Curiosamente, de
nuevo, basándose en los estudios de RT-PCR en tiempo real, Bertrand et al informaron que la expresión
de HYAL-2 se correlaciona con el diagnóstico de linfoma, pero la expresión en realidad disminuye en
los linfomas de alto grado, en comparación con los linfomas de bajo grado (41 ).

En conjunto, la expresión de HAasa parece estar elevada en muchos carcinomas y la expresión se


correlaciona con la invasividad del tumor. Sin embargo, en algunos carcinomas, la expresión de HAasa
depende del estado del locus del cromosoma 3p21.3 y puede correlacionarse inversamente con el grado
del tumor.

Funciones de HAasa en tumores genitor-urinarios (Funciones de HAasa en


cáncer: artículo de Stern)

HAase un promotor tumoral


La digestión extensa de HA por HAase genera tetrasacáridos, mientras que la digestión limitada genera
fragmentos de HA, algunos de los cuales son angiogénicos (3 - 25 unidades de disacáridos). Se ha
demostrado que los fragmentos de HA de 10 a 15 unidades de disacáridos estimulan la proliferación de
células endoteliales, la adhesión y la formación de capilares ( 52 , 53 ). Tales fragmentos angiogénicos
de HA se encuentran en la orina de pacientes con cáncer de vejiga de alto grado, en los extractos de
tejido de tumores de próstata de alto grado y en la saliva de pacientes con carcinoma de células
escamosas de cabeza y cuello, lo que sugiere que el sistema HA-HAasa es activo en tumores invasivos
de alto grado ( 14 , 15 , 54 ).

La evidencia reciente basada en estudios de transfección de ADNc muestra que HYAL1 está
involucrado en el crecimiento tumoral, infiltración muscular por tumor y angiogénesis tumoral ( 8 - 10
). Lokeshwar et al han demostrado que el bloqueo de la expresión de HYAL-1 en las células cancerosas
de vejiga y próstata reduce la proliferación de células tumorales en ~ 4 veces, debido a la detención del
ciclo celular en la fase G2-M y disminuye su actividad invasiva. En xenoinjertos, la inhibición de la
expresión de HYAL1 dio como resultado una disminución del crecimiento tumoral de 9 a 17 veces.
Mientras que los tumores que expresan HYAL-1 se infiltraron en músculos y vasos sanguíneos, los
tumores que carecen de expresión de HYAL-1 se parecían a neoplasias benignas y tenían 4 a 9 veces
menos densidad de microvasos y capilares más pequeños ( 8 , 9). Se ha observado la contribución de la
expresión de HYAL-1 a la invasión muscular por un tumor de vejiga en pacientes con cáncer de vejiga.
Aboughalia ha demostrado que la expresión de HYAL-1 en las células tumorales exfoliadas en la orina
se correlaciona con la invasión del tumor en el músculo de la vejiga y más allá ( 55 ). Es de destacar
que los pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular tienen un pronóstico desfavorable, ya que

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el 60% de los pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular tendrán metástasis en 2 años y 2/3
morirán en 5 años. Curiosamente, la producción de HA por el estroma tumoral se correlaciona con los
niveles de HYAL-1 en las células tumorales, lo que sugiere una interferencia entre el tumor y el
estroma asociado al tumor ( 8 , 9 , 14). Dicha diafonía entre HA y HYAL1, con respecto al crecimiento
tumoral y la angiogénesis, fue confirmada recientemente por Simpson, quien probó el crecimiento
tumoral y la angiogénesis después de la expresión de HAS2 y HYAL-1, ya sea individualmente o en
conjunto, en una línea celular de cáncer de próstata no invasivo. . Mientras que HAS2 o HYAL-1
cuando se expresan individualmente en una línea celular de cáncer de próstata, el aumento del
crecimiento tumoral y la angiogénesis, su coexpresión tuvo un efecto sinérgico en este aumento ( 10 ).
La expresión de HYAL-1 en una línea celular de cáncer de próstata humano también provoca un ligero
aumento en su capacidad para formar metástasis pulmonares en xenoinjertos ( 56 ).

HAase un supresor de tumores


Contrariamente a los efectos promotores de tumores de HYAL-1, un concepto prevalente ha sido que,
en general, las HAasas son supresores de tumores ( 48 , 50 , 51 ). El origen de este concepto radica en
la observación de que en algunos carcinomas epiteliales, el locus 3p21.3 está delecionado y aunque se
demostró que el gen supresor de tumores en este locus no es un gen HYAL (es decir, HYAL-1, -2, o
-3), el concepto continuó ( 12 , 43 , 48 , 51). Quizás este concepto se hizo popular porque se sabe que la
HA promueve la metástasis tumoral y, por lo tanto, conceptualmente era más fácil explicar que una
enzima que degrada la HA era un supresor de tumores. En apoyo de este concepto, Jacobson et al
informaron que si bien la expresión de HAS2 en una línea de carcinoma de colon de rata promovió el
crecimiento del tumor, la sobreexpresión de HYAL-1, a niveles (220 - 360 mu / 10 6 células) que no se
encuentran en tejidos tumorales y células tumorales, inhibieron el crecimiento tumoral y generaron
tumores necróticos ( 11 ). Además, Shuster et al demostraron que la administración de concentraciones
súper altas de HAasa testicular bovina (300 unidades) causó una regresión de ~ 50% en xenoinjertos de
tumores de mama ( 57). La controversia sobre si la HAasa es un promotor o supresor de tumores se
resolvió recientemente, cuando Lokeshwar et al demostraron que mientras que los niveles de HYAL-1
que se expresan en los tejidos y células tumorales promueven el crecimiento, la invasión y la
angiogénesis del tumor, los niveles de HAasa excedían las 100 miliunidades / 10 6 células), es decir, a
niveles que no son expresados naturalmente por las células tumorales, reducen significativamente la
incidencia y el crecimiento tumoral debido a la inducción de apoptosis ( 8 ). Por tanto, la función de la
HAasa como promotora o supresora tumoral es un fenómeno dependiente de la concentración, pero en
los tejidos tumorales, la HAasa derivada de células tumorales actúa principalmente como promotora
tumoral.

Regulación de la actividad HAase


Uno de los mecanismos para controlar la expresión celular de HAasa es la pérdida del locus del
cromosoma 3p21.3, que ocurre con mayor frecuencia en algunos tumores epiteliales ( 58 - 60 ). El
empalme alternativo de ARNm es otro mecanismo por el cual se regula la actividad de HAasa. Un
evento de empalme interno común ocurre en la región no traducida 5 'presente en el exón 1 ( 43 , 50).
Este evento de corte y empalme une los nucleótidos 109 y 597. Frost y col. Y Junker y col. Informaron
que los niveles de proteína HYAL-1 y la actividad HAasa en células tumorales se correlacionan con un
transcrito de HYAL-1 en el que se empalma esta región 5 'no traducida. Además, la proteína HYAL-1
no se detecta en las células tumorales que expresan un transcrito de HYAL-1 que retiene la región 5 'sin
traducir. Con base en estos hallazgos, Frost et al y Junker et al concluyeron que la transcripción HYAL-
1 que contiene la región 5 'no traducida no se traduce ( 43 , 50). Sin embargo, no está claro cómo y por
qué la región no traducida 5 'en el ARNm de HYAL-1 evita la traducción. Utilizando tejidos tumorales
normales y de vejiga y células de cáncer de vejiga y próstata, Lokeshwar et al han informado de varias
variantes empalmadas alternativamente de las transcripciones de HYAL-1 y HYAL-3. Estas variantes
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se generan mediante el empalme alternativo que se produce en las regiones codificantes de los
transcritos de HYAL-1 y HYAL-3 que codifican proteínas truncadas que carecen de actividad HAasa (
26). Por ejemplo, se han informado 5 variantes empalmadas alternativamente del transcrito HYAL-1
que afectan a la región codificante. La proteína HYAL1-v1 carece de un tramo de 30 aminoácidos entre
los aminoácidos 300 y 3001 y se genera mediante un corte y empalme alternativo del exón 2. La
secuencia de la proteína HYAL1-v2 de los aminoácidos 183 a 435 es idéntica a HYAL-1 y a la proteína
HYAL1-v3 contiene los primeros 207 aminoácidos de la proteína de tipo salvaje HYAL-1. Las
proteínas HYAL1-v4 y HYAL1-v5 consisten en los aminoácidos 260 - 435 y 340 - 435,
respectivamente, que están presentes en la proteína de tipo salvaje. Entre las variantes de empalme de
HYAL-3, HYAL3-v1 carece de una secuencia de 30 aminoácidos presente en la proteína de tipo salvaje
y este truncamiento une los aminoácidos 298 a 329. HYAL3-v1 se genera por empalme alternativo del
exón 3. HYAL3-v2 codifica un Proteína de 168 aminoácidos, y esto es idéntico a los aminoácidos 249 -
417 en la proteína de tipo salvaje HYAL-3. La proteína HYAL3-v3 codifica una proteína de 138
aminoácidos que es 100% idéntica a los aminoácidos 249 - 417 excepto que también carece de la
secuencia de 30 aminoácidos de 299 a 328. Como se discutió anteriormente, aunque varios eventos de
empalme mantienen el marco de lectura abierto de las proteínas HYAL-1 y HYAL-3, ninguna de estas
variantes es funcionalmente activa (26 ).

Los datos recientes sobre una de las variantes de HYAL-1, HYAL1-v1, muestran que la expresión de
HYAL1-v1 es mayor en los tejidos de la vejiga normal que en los tejidos tumorales de la vejiga.
Además, la expresión de HYAL1-v1 reduce la actividad de HAasa secretada por las células de cáncer
de vejiga debido a la formación de un complejo entre HYAL-1 y HYAL1-v1. La expresión de HYAL1-
v1 induce la apoptosis en las células cancerosas de la vejiga y reduce el crecimiento, la infiltración y la
angiogénesis del tumor ( 61 ). Esto sugiere que un equilibrio crítico entre los niveles de HYAL-1 y las
variantes de HYAL-1 puede regular la función de HYAL-1 en el cáncer.

HAase y señalización

Haasa y progresión del ciclo celular


Como se discutió anteriormente, el bloqueo de la expresión de HYAL-1 en células cancerosas de vejiga
y próstata induce la detención del ciclo celular en la fase G2-M. La detención de G2-M resulta de la
regulación a la baja de los reguladores positivos de la transición G2-M. Por ejemplo, los transfectantes
antisentido HYAL-1 estables muestran una regulación negativa de los niveles de cdc25c, ciclina B1 y
cdk1, así como actividad quinasa de cdk1 ( 8 , 9 ). En las células de carcinoma oral HSC3, la expresión
de HYAL1 provocó un aumento del 145% en la fracción de la fase S, con una disminución
concomitante en la fase G0-G1 ( 62 ).

Se desconoce el mecanismo por el cual HYAL1 induce la transición del ciclo celular y regula al alza
los niveles de reguladores positivos de la transición G2-M. Sin embargo, se ha demostrado que la
HAasa testicular induce la fosforilación de las quinasas N-terminales c-jun (JNK) -1 y -2 y p44 / 42
ERK en células de fibroblastos murinos L929 ( 63 ). Se requiere ERK para las transiciones G2-M y
G1-S ( 64 ). Lokeshwar et al han demostrado previamente que la interacción de la superficie celular
entre los oligosacáridos HA y RHAMM estimula la fosforilación de p42 / p44 ERK (p42 / 44ERK
activado) y la quinasa de adhesión focal en células endoteliales humanas ( 52 ). RHAMM co-
inmunoprecipita con src y ERK y contiene secuencias de reconocimiento para estas quinasas, lo que
sugiere una interacción directa ( 65 , 66). La FAK activada también activa ERK a través de Grb2 y Shc
y la quinasa PI3 a través de una interacción directa ( 67 , 68 ). Es de destacar que los fragmentos
angiogénicos de HA se detectan en tejidos tumorales de alto grado y en fluidos corporales (p. Ej., Orina
y saliva) de pacientes con cáncer ( 14 , 15 , 54 ). Además de la actividad de ERK, se requiere la
activación transitoria de JNK para la transición G2-M. Por ejemplo, la JNK activada puede fosforilar

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cdc25c y modular su actividad ( 69 ). Además, las JNK activadas fosforilan c-jun, que luego aumenta
la expresión de cdc2 ( 70). Sin embargo, en la actualidad se desconoce si la regulación del ciclo celular
mediada por hialuronidasa implica las vías JNK y / o ERK.

HAasa y apoptosis
Como se discutió anteriormente, la expresión súper alta de HYAL-1 induce la apoptosis en las células
de cáncer de próstata. La inducción de la apoptosis por HYAL-1 implica la despolarización
mitocondrial y la inducción de una proteína proapoptótica, WOX1. WOX1 es un dominio ww que
contiene oxidorreductasa que contiene una señal de localización nuclear, una señal de localización
mitocondrial y un dominio de alcohol deshidrogenasa ( 71 ). Chang ha demostrado que la transfección
transitoria de la línea de fibroblastos murinos L929, mediante el ADNc de HYAL1 o HYAL2 o la
adición ectópica de HAasa testicular bovina (100 U / ml) mejora la citotoxicidad inducida por TNF,
que está mediada por una mayor expresión de WOX1 y una activación prolongada de NK KB ( 63 72 ,
73). Se sabe que WOX1 induce la apoptosis de una manera independiente de p53, lo que implica la
activación de WOX1 (es decir, WOX1- P Tyr33), su translocación a las mitocondrias y la regulación a
la baja de las proteínas anti-apoptóticas bcl2 y bclx L ( 72 ). Aunque se desconoce la quinasa, que
fosforila WOX1, JNK1 interactúa directamente con WOX1 ( 72 ). La JNK también está asociada con la
vía apoptótica mediada por mitocondrias, ya que fosforila bcl-2 y bcl XL y suprime su actividad
antiapoptótica ( 74 , 75 ).

Recientemente, Lokeshwar et al han demostrado que la expresión de HYAL1-v1 en células de cáncer


de vejiga, que expresan HYAL-1 de tipo salvaje, induce la detención de G2-M y la apoptosis. HYAL1 y
HYAL1-v1 forman un complejo no covalente, que es enzimáticamente inactivo. La apoptosis inducida
por HYAL1-v1 implica la vía extrínseca, ya que la expresión de HYAL1-v1 induce la activación de las
caspasas -8, -9 y -3, la regulación positiva de Fas y FADD (dominio de muerte asociado a Fas) y la
activación de BID. Además, la inhibición de la expresión de Fas por Fas siRNA inhibe la apoptosis
inducida por HYAL1-v1 ( 61 ). Estos informes sugieren que HYAL-1 y sus variantes son capaces de
inducir vías apoptóticas, cuya comprensión ha comenzado recientemente.

HAase como indicador de diagnóstico y pronóstico


El potencial diagnóstico de HAasa, ya sea solo o junto con HA, se ha explorado ampliamente en el
cáncer de vejiga. Por ejemplo, se ha demostrado que los niveles urinarios de HAasa, medidos con la
prueba de HAasa, son de 3 a 7 veces elevados entre los pacientes con cáncer de vejiga de grado
intermedio (G2) y alto (G3) en comparación con individuos normales, pacientes con uno de las muchas
afecciones urológicas benignas, los pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga y los pacientes con
cáncer de vejiga de grado bajo ( 30). En un estudio de 513 muestras de orina, la prueba HAasa tuvo una
sensibilidad del 81,5%, una especificidad del 83,8% y una precisión del 82,9% para detectar pacientes
G2 / G3. Cuando la prueba HAasa se combinó con la prueba HA, que mide los niveles urinarios de
HA, la prueba combinada HA-HAasa tuvo una mayor sensibilidad (91,2%) y precisión (88,3%), y una
especificidad comparable (84,4%) para detectar cáncer de vejiga, independientemente del grado y
estadio del tumor ( 29 ). En otro estudio, en el que se siguió de forma prospectiva a 70 pacientes con
cáncer de vejiga durante un período de 4 años para controlar la recurrencia del cáncer de vejiga, la
prueba HA-HAasa tuvo una sensibilidad del 91% y una especificidad del 70% para detectar la
recurrencia del cáncer de vejiga ( 34). Más importante aún, un paciente con una prueba HA-HAasa
falsamente positiva tenía un riesgo 10 veces mayor de desarrollar cáncer de vejiga en 5 meses. En una
comparación, la prueba HA-HAasa también fue superior a una variedad de marcadores tumorales de
vejiga aprobados por la FDA ( 32 , 33 ). Hautmann et al han demostrado una correlación entre el
aumento de HYAL-1 y HA asociado a tumores en tejidos tumorales y una prueba HA-HAasa positiva (
76). Esto sugiere que HYAL-1 y HA asociados a tumores se liberan en la orina cuando entran en

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contacto con un tumor en la vejiga. Además de los niveles urinarios de HAasa, la medición de los
niveles de ARNm de HYAL-1 en las células exfoliadas que se encuentran en la orina también parece
ser un marcador de cáncer de vejiga. Por ejemplo, Eissa et al encontraron que la expresión de ARNm
de HYAL-1 determinada por RT-PCR tiene> 90% de precisión en la detección del cáncer de vejiga ( 77
). Además, los niveles de ARNm de HYAL-1 medidos en células exfoliadas están elevados en
pacientes con carcinoma invasivo y poco diferenciado ( 55 ). Estos estudios muestran que la HAase es
un marcador de alta precisión para detectar el cáncer de vejiga de alto grado y, cuando se combina con
HA, detecta tanto el cáncer de vejiga de grado bajo como el de alto grado con una precisión de
aproximadamente el 90%.

Se ha explorado el potencial pronóstico de HYAL-1 en el cáncer de próstata. Los parámetros clínicos y


patológicos estándar brindan información muy limitada a los médicos sobre qué cánceres de próstata
progresarán y / o tendrán un pronóstico desfavorable y, como resultado, es difícil predecir qué
pacientes necesitan un tratamiento agresivo, de aquellos para quienes la espera vigilante Ser suficiente.
Al realizar inmunohistoquímica en muestras de prostatectomía radical, en las que hubo un seguimiento
mínimo de 5 años, Posey et al y Ekici et al encontraron que HYAL-1 se expresa altamente en muestras
de pacientes que luego tuvieron una recurrencia bioquímica ( 78 , 79). La recurrencia bioquímica se
define como el aumento de los niveles séricos de antígeno prostático específico (PSA) después de la
prostatectomía radical y es un indicador de la progresión de la enfermedad (es decir, recidiva local o
metástasis a sitios distantes). La tinción con HYAL-1 en muestras de prostatectomía radical parece ser
un predictor independiente de recurrencia bioquímica. Además, la tinción HYAL-1 cuando se combina
con la tinción HA tiene una precisión del 87% en la predicción de la progresión de la enfermedad ( 79
). Es de destacar que en las muestras de cáncer de próstata, mientras que HYAL-1 se expresa
exclusivamente en las células tumorales, la HA se expresa principalmente en el estroma asociado al
tumor ( 78). Estos resultados muestran que, de acuerdo con la función de HYAL-1 en el crecimiento,
infiltración y angiogénesis tumoral, es muy probable que sea un indicador pronóstico de la progresión
de la enfermedad.

En un número limitado de estudios, también se ha estudiado la expresión de hialuronidasa en otros


carcinomas. Por ejemplo, existe alguna evidencia de que HYAL-1 puede ser un marcador preciso para
los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello y que los niveles salivales de HAasa están
elevados en pacientes con cáncer de cabeza y cuello ( 15 ). Además de HYAL-1, se ha demostrado que
los niveles de ARNm de PH20 están elevados en las lesiones metastásicas primarias y en los ganglios
linfáticos del carcinoma laríngeo en comparación con los tejidos laríngeos normales ( 36 - 38 ). En
contraste con las observaciones en muchos otros carcinomas, el aumento de la expresión de HYAL-2 se
correlaciona inversamente con la invasión en los linfomas de células B y puede servir como un
indicador pronóstico ( 41 ).

Terapéutica HAase y cáncer


Se ha agregado HAasa testicular en los regímenes de quimioterapia contra el cáncer para mejorar la
penetración de los fármacos. Las células tumorales que crecen en masas multicelulares
tridimensionales, como los esferoides in vitro y los tumores sólidos, adquieren resistencia a los
fármacos quimioterapéuticos (es decir, resistencia multicelular) ( 80 ). La resistencia de los esferoides
multicelulares de EMT-6 a la 4-hidroperoxiciclofosfamida (4-HC) se puede eliminar mediante el
tratamiento de estos esferoides con HAasa ( 81 - 83 ). De acuerdo con los hallazgos de que la HAasa es
necesaria para la progresión del ciclo celular ( 8 , 9 , 62), El tratamiento con HAasa aumenta el
reclutamiento de células desagregadas en el grupo de ciclos y, por lo tanto, las vuelve más sensibles a
un fármaco dependiente del ciclo celular ( 81 - 83 ). En estudios clínicos limitados, la HAasa se ha
utilizado para mejorar la eficacia de la vinblastina en el tratamiento del melanoma maligno y el
sarcoma de Kaposi ( 84 , 85 ), la terapia con neutrones de boro del glioma ( 86 , 87 ), el tratamiento con

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mitomicina intravesical para el cáncer de vejiga ( 88 , 89 ) y quimioterapia con cisplatino y vindesina


en el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello ( 90 , 91). Cabe destacar que
las concentraciones de HAasa (1 × 10 5 - 2 × 10 5 UI) utilizadas en estos estudios clínicos superan con
creces la cantidad de HAasa presente en los tejidos tumorales y, por lo tanto, es poco probable que a
estas concentraciones la HAasa infundida actúe como promotor de tumores.

En resumen, HAase es una endoglicosidasa que actúa en el crecimiento, infiltración y angiogénesis


tumoral. A concentraciones que están presentes en los tejidos tumorales, HAase actúa como un
promotor tumoral. Sin embargo, el aumento artificial de estas concentraciones da como resultado que
la HAasa funcione como supresor de tumores. La HAasa de tipo HYAL-1 regula la progresión del ciclo
celular y la apoptosis y, por lo tanto, puede regular el crecimiento tumoral y la angiogénesis. La
regulación de HAasa en el cáncer parece estar controlada a nivel de transcripción. Las HAasas solas o
junto con HA son indicadores de diagnóstico y pronóstico potencialmente precisos para la detección
del cáncer y la metástasis tumoral. Apenas estamos comenzando a comprender el complejo papel que
desempeña esta enzima en el cáncer. En el futuro, debido a su papel en el crecimiento y la progresión
tumoral,

Expresiones de gratitud
Subvención de apoyo: NIH / NCI RO1 072821-06 (VBL), NIH R01 DK66100 (VBL)

Abreviaturas utilizadas

DECIR AH ácido hialurónico

HAase hialuronidasa

Notas al pie
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