CAPÍTULO II

REVISION DE LITERATURA
 Capítulo II: Revisión de Literatura

Introducción

Según estudios recientes, no se ha logrado establecer la carga total de la

enfermedad del dengue debido a obstáculos que se han presentado como la falta

de notificación y diagnósticos errados, sin embargo, se ha establecido que cada

año se producen 390 millones de infecciones por dengue de los cuales 96 millones

se manifiestan clínicamente. Actualmente la enfermedad es endémica en más de

100 países de las regiones de África, las Américas, el Mediterráneo Oriental, Asia

Sudoriental y el Pacífico Occidental. Esto quiere decir que la enfermedad cada vez

está incrementándose de manera importante y está afectando gran parte de la

población mundial. Para el año 2015 se notificaron 2.35 millones de casos en

América, de los cuales 10.200 fueron diagnosticados como dengue grave

provocando altos índices de mortalidad (Collazos, Macualo, Orjuela y Suarez,

2017).

De igual manera los autores expresan que dentro de los factores

sociodemográficos es de vital importancia mencionar el suministro deficiente de

agua potable, las condiciones y los estilos de vida de la población, la pobreza, las

necesidades básicas insatisfechas, el hacinamiento y la creciente urbanización de

la población. Dichos factores llevan a que la población con prácticas de vida

inadecuadas y escasos recursos económicos sean cada vez más vulnerables a

esta situación.
 En Latinoamérica las condiciones climáticas incluyendo la temperatura, los

cambios al nivel del mar, la geografía, la humedad y las tormentas contribuyen a

que la aparición y la propagación del dengue sea cada vez peor y que las

estrategias creadas por los gobiernos sean cada vez más difíciles para combatir y

controlar esta enfermedad (Collazos, Macualo, Orjuela y Suarez, 2017).

Marco conceptual

Definición

Según la Organización Mundial de la Salud (2015) el dengue se define

como una infección viral que se manifiesta como una enfermedad febril aguda que

es transmitida por la picadura de la hembra del mosquito Aedes Aegypti. Esta

enfermedad se clasifica en dengue sin signos de alarma, dengue con signos de

alarma y el dengue grave en el que se engloba ahora el síndrome de choque de

dengue y otras complicaciones graves como la miocarditis, hepatitis, entre otras.

El dengue es una enfermedad febril infecciosa, de etiología viral, sistémica y

dinámica. Puede cursar de forma asintomática o manifestarse con un amplio

espectro clínico que incluye manifestaciones graves y no graves. [ CITATION Dra18 \l

3082 ] El dengue es una enfermedad grave de impacto epidemiológico, social y

económico (Ramos, 2016).

Es una enfermedad causada por un virus que se transmite a través de la

picadura de un mosquito perteneciente al género Aedes, principalmente el Aedes

Aegypti, vector de la enfermedad. La evolución natural de las manifestaciones

clínicas del dengue se presenta en tres fases: la fase febril, de dos a siete días; la
fase crítica (fuga plasmática) entre el tercer y séptimo día de inicio de la fiebre y la

fase de recuperación (reabsorción de líquidos) entre el séptimo y décimo día

(Ramos, 2016).

Factores sociodemográficos

Son factores que hacen referencia a las diferentes costumbres, creencias y

los aspectos típicos de vida que tiene una comunidad entre otras. Según el

Ministerio de Salud y protección Social. También engloba a la cantidad de

población flotante, inmigrante, migrante, tasas de natalidad, mortalidad y

morbilidad (Ministerio de Salud y Protección Social, 2014).

Historia

El reporte más antiguo data de la Enciclopedia China de Síntomas de las

Enfermedades y Remedios en los años 265-420 D.C. publicada durante la

Dinastía China. En ésta los escritores los describieron como una enfermedad

producida por insectos voladores que se relacionaban con el agua. Más adelante

durante los años 1635 y 1699 se describieron las primeras epidemias en

Latinoamérica más exactamente en las Antillas Francesas y en Panamá. Durante

los años 1779 y 1780 fueron reportadas oficialmente en los archivos médicos, las

primeras epidemias en Asia, África y en Norteamérica, en esta época se pensaba

que el dengue era una enfermedad leve y que no traía mayor complicación

(Maguiña, 2005).

Cada epidemia solía tardar alrededor de 40 años debido a que era muy

difícil la introducción de un nuevo serotipo, ya que los mosquitos debían sobrevivir

a los largos viajes de los barcos para llegar con el virus e infectar a la población.

Después de la segunda guerra mundial comenzó una pandemia de dengue en el

sur este asiático que desde entonces se ha venido propagando por el resto del

mundo. Finalmente, en los años 1950 y 1975 ocurrió la primera epidemia del antes

llamado dengue hemorrágico en la población del sur este de Asia, dejándolo como

causa frecuente de hospitalizaciones y muerte (Centro para el control y prevención

de enfermedades, 2016).

China por su parte en el año 1985 sufrió una epidemia causada por el

serotipo DEN2 en la que describen que hubo mayoría de casos del antiguamente

clasificado dengue hemorrágico. Luego de 20 años de planes de control para

mitigar la aparición del dengue, en los años 1990 y 1994 reapareció el serotipo el

cual volvió a generar epidemia en esta misma región (Maguiña, 2005).

Epidemiologia

Según la OMS (2015) se producen cerca de 390 millones de casos de

dengue por año en los que aproximadamente 96 millones se expresan con

manifestaciones clínicas y alrededor de 3.400 millones en 128 países están en

zonas de riesgo para contraer el dengue.

El dengue se transmite por la picadura de la hembra del Aedes Aegypti y

Aedes Albopictus, pertenece a la familia de los Flaviviridae del género flavivirus y

posee 4 serotipos diferentes, el dengue virus se relaciona con el virus del Nilo

occidental, virus de la encefalitis japonesa y de la fiebre amarilla. El mosquito

Aedes es endémico de las zonas territoriales que se encuentran por debajo de los

1.800 msnm (OMS, 2015).

En la década de los años 70 solo habían registrados 9 países que fueran

endémicos para el dengue; y ya para el 2010 cerca de 100 países se han

convertido en endémicos para el vector, lo que ha aumentado la atención en salud

publica en todas las regiones que se encuentran afectadas. La OMS registra que

las regiones más afectadas son África, América, Mediterráneo Oriental, el sur

oriente de Asia y el Pacifico Occidental siendo más grave en estas dos últimas

zonas mencionadas. Se ha registrado un doble incremento aproximadamente de

los casos registrados en Asia y América ya que en el 2008 se reportaron 1.2

millones de casos de dengue y para el año 2013 se registraron cerca de los 3

millones de casos, el dengue es una enfermedad que se está propagando por

nuevas zonas, se están produciendo brotes de característica explosiva. Europa ya

se enfrenta con la posibilidad de brotes de dengue” (OMS, 2015).

Además del riesgo que sufre Europa para presentar casos propios de

dengue, en Estados unidos y China en el año 2013 también se reportaron casos

endémicos. En el año 2015 Brasil demostró un aumento de casos reportados junto

con países fronterizos, ya que comparten muchas características geográficas

similares, lo que hace propicio el ambiente para que el vector pueda viajar más

fácilmente entre territorios, especialmente en la región de Latinoamérica (Collazos,

Macualo, Orjuela y Suarez, 2017).

En Colombia durante los años 90 se presentaron cada año 30mil reportes

promedio y durante la última década ese índice se elevó a 50mil. En el país cerca
del 76% de los casos proceden de las regiones de Tolima, Valle, Santander, Norte

de Santander, Cundinamarca, Meta, Cesar, Huila, Antioquia y Putumayo.

Usualmente en Colombia el dengue tiene un comportamiento epidémico de ciclos

cada 2 a 3 años según reporta el Instituto Nacional de Salud. Además, el Aedes se

encuentra en el 90% del territorio nacional, debido a la gran proporción de

poblaciones con variaciones climáticas propicias para la proliferación del vector.

De acuerdo con el Instituto Nacional de Salud la tasa de incidencia en el país ha

sido variable desde 1978, incrementando con el tiempo, debido a la urbanización

forzosa de regiones propias del hábitat del vector. En 1989 se reportaban 5.5

casos por cada 100.000 habitantes y paso a estar en 18.1 casos por cada 100.000

habitantes en los últimos 5 años. El serotipo mayormente registrado es el tipo 1 y

el menos registrado en Colombia es el tipo 3. Según la organización de

seguimiento en salud: Así vamos en salud, desde el año 2004 al 2008 la

incidencia de casos de dengue en Colombia se mantuvo estable cerca a los

40.000 casos reportados por cada 100.000 habitantes, luego desde el año 2009 la

incidencia fue aumentando hasta llegar a el pico más alto en el 2010 con 160.000

casos por cada 100.000 habitantes para luego volver a caer en el 2011 y aumentar

nuevamente en el año 2013 pero con un pico más bajo de 120.000 casos por cada

100.000 habitantes llegando al año 2014 con 110.000 casos reportado (Instituto

Nacional de Salud, 2014).

Fisiopatología

Cerca del 90% del país, ha sido infestado por el vector Aedes Aegypti, el

cual se encuentra principalmente a menos de 2.200 msnm. La picadura del

mosquito hembra infectado es el primer paso para la trasmisión del virus. El virus

es un serocomplejo está conformado por cuatro serotipos denominados DENV1 a

DENV4. Los cuatro serotipos circulan periódicamente en áreas endémicas e

hiperendémicas y, sin distinción alguna, todos causan la enfermedad conocida

como dengue (Velandia y Castellanos, 2011).

Según comenta la Universidad autónoma de Mexico, el genoma del dengue

viene codificado para realizar la transcripción y expresión de 10 proteínas: la de la

cápside, proteínas de la envoltura, proteína pre membrana y otras proteínas

relacionadas con la estructura, además describe la forma del virus: esférica

(Collazos, Macualo, Orjuela y Suarez, 2017).

El genoma viral consiste en una cadena sencilla de ARN de polaridad

positiva. La proteína de la nucleocápside (V2/C, 14 kd) es un polipéptido básico,

no glicosilado, asociado con el ARN viral, que da lugar a la nucleocápside, la cual

está rodeada por una bicapa de lípidos con la que interacciona una proteína

glicosilada transmembranal denominada (V3/E, 53-59 kd), en la cual habitan sus

funciones trascendentales como aumento de la coagulabilidad, cesar la respuesta

celular y generar acople a receptores (Collazos, Macualo, Orjuela y Suarez, 2017).

El dengue tiene amplias presentaciones clínicas, a menudo con evolución

clínica y resultados impredecibles. La mayoría de los pacientes se recuperan

después de un curso clínico benigno y de resolución espontanea, pequeña

proporción progresa a una enfermedad grave, caracterizada principalmente por

aumento de la permeabilidad vascular, con hemorragia o sin ella. Se coordinó un

estudio multicéntrico clínico prospectivo apoyado por OMS/TDR en las regiones

con dengue endémico, con el fin de recopilar información sobre los criterios para la

clasificación del dengue de acuerdo con su gravedad. Los grupos expertos de

consenso en América Latina, Asia Suroriental y en las oficinas principales de la

OMS en Ginebra, Suiza en 2008 acordaron que: La clasificación según la

gravedad tiene un gran potencial para su uso práctico por los médicos tratantes,

para decidir dónde y cuan intensivamente se debe observar y tratar al paciente

(Ramos, 2016).

Al utilizar la clasificación del Dengue en niveles de gravedad, con

parámetros clínicos y laboratoriales, existen claras diferencias entre el Dengue

Grave y el Dengue no Grave. Con estos criterios de gravedad se obtuvo una

sensibilidad del 95% y una especificidad del 97%. Debe recordarse que incluso los

pacientes sin signos de alarma pueden llegar a desarrollar Dengue Grave (Ramos,

2016).

Virus del dengue

El virus del dengue es de forma icosaédrica, de 50 nanómetros

aproximadamente conformado por una membrana lipídica (obtenida de las células

del huésped), sobre la cual se insertan las proteínas de membrana y de envoltura.

El interior del virus contiene el complejo riboproteico conformado por la proteína de

la cápside y el genoma viral que consiste en una única hebra de ARN de sentido

positivo, el cual sirve para la codificación de un complejo proteínico, que dará lugar

a proteínas que conformaran su configuración interna, las cuales participan en

proceso de acoplamiento interno, replicación del ácido ribonucleico genómico

(Velandia y Castellanos, 2011).

 Los virus del dengue pertenecen a la familia Flaviviridae y al género

Flavivirus. Se conocen cuatro serotipos distintos, pero estrechamente

emparentados: DEN1, DEN2, DEN3 y DEN4. Cuando una persona se recupera de

la infección adquiere inmunidad de por vida contra el serotipo en particular. Sin

embargo, la inmunidad cruzada a los otros serotipos es parcial y temporal. Las

infecciones posteriores causadas por otros serotipos aumentan el riesgo de

padecer el dengue grave. En el año 2013 se propone un nuevo serotipo, el DEN5,

hallado en Malasia (Valdés, 2016).

Descripción del vector

El mosquito transmisor del dengue pertenece a la clase insecta, orden

Diptera, Familia Culicidae, género Aedes y especia Aegypti. De tamaño

aproximado de 5 mm. La variedad 35 Aegypti es la de mayor distribución en el

mundo (Collazos, Macualo, Orjuela y Suarez, 2017).

De igual manera los autores resaltan que el hábitat predilecto del mosquito

es al interior de las viviendas, en sitios preferentemente húmedos y oscuros.

Habita ambientes externos que no sea de altas temperaturas húmedas y con

sombra.

Según Thirion (2003), esta especie es preferentemente doméstica, realiza

la postura de sus huevos en recipientes tanto naturales como artificiales ubicados

en la vivienda o aledaña a esta. Es característica de esta especie que la hembra

es hematófaga, utiliza la sangre humana para una adecuada maduración de sus

óvulos, es guiada por estímulos como el olor, la humedad, pero principalmente por

la concentración de dióxido de carbono.

El mosquito hembra pica cuando hay baja intensidad solar, su

comportamiento es ingenioso debido a que éste se acerca a la persona a favor del

viento. Factores como la temperatura afectan la longevidad de este, menos a 4°C

y mayor a 40°C no puede vivir. El agua limpia estancada, las épocas de lluvia, las

basuras y residuos abandonados son factores que favorecen la reproducción del

mosquito. El mosquito Aedes Aegypti no solo se ha asociado como vector para la

transmisión del dengue, sino que también se ha visto que es vector para el virus

del Zika y el Chinkungunya (Collazos, Macualo, Orjuela y Suarez, 2017).

La propagación del dengue ha ascendido en los últimos años, puesto que

se han ubicado en las latitudes medias y bajas; sumado a esto son más eficaces

para la transmisión de la enfermedad en los ambientes periurbanos. En la zona

norte de Colombia se ha identificado que entomológicamente hay mayor presencia

del vector Aedes Aegypti en contraste con el sur del país donde se encuentra el

vector Aedes Aegypti y el Albopictus. Según Olano46 los diferentes cambios

climáticos y ambientales que hay en las zonas endémicas pueden aumentar la

distribución y la proliferación del vector, además de extender la trasmisión de

nuevos nichos (Collazos, Macualo, Orjuela y Suarez, 2017).

Diagnóstico del dengue

Existen algunas pruebas de laboratorio que ayudan a la identificación de los

anticuerpos; uno de ellos es la detección de anticuerpos IgM que muestra una

infección reciente y la detección del anticuerpo IgG que sirve para determinar el

alza de títulos e infecciones previas; estos aparecen en el suero en los primeros

cinco días de haber iniciado el cuadro febril y que persiste durante dos o tres

meses sin foco aparente, tanto el aislamiento viral como la detección molecular del

virus dengue puede realizarse a partir de sueros obtenidos durante los primeros

cinco días de inicio del cuadro febril, aunque el tercer día de inicio de síntomas es

el momento óptimo para lograr la detección del virus o su material genético.

Debido a los falsos positivos que se pueden presentar en las técnicas serologías,

esta prueba es considerada como la técnica Gold standard. Aunque existen

algunos exámenes de laboratorio que deben tenerse en cuenta cuando el paciente

presente algunos síntomas como extravasación de líquidos, choque y

hemorragias; el recuento leucocitario también favorece la búsqueda de leucopenia

que muestra un recuento inferior a 1000 leucocitos por milímetro cubico, además

del hematocrito, el recuento plaquetario y la reacción en cadena de la polimerasa

(PCR) que son exámenes indispensables si también se sospecha de un dengue

grave; estos exámenes son necesarios durante varios días (Instituto Nacional de

Salud, 2014).

Tratamiento

El tratamiento del dengue se debe hacer según el reconocimiento de cada

uno de sus síntomas, es ideal que esta identificación sea precoz ya que el dengue

no tiene un tratamiento específico, pero de acuerdo a su presentación en el

paciente se puede determinar el manejo adecuado de este, ya sea de manera

ambulatoria como generalmente se hace o su ubicación en piso o en una unidad

de cuidados críticos. Según el ministerio de salud, el manejo adecuado del

paciente depende de: reconocimiento precoz de los signos de alarma, continuo

monitoreo y re estratificación de los casos e inicio oportuno de reposición hídrica

(Padilla, Rojas y Saenz, 2012).

De acuerdo a los diferentes estudios encontrados se evidencia que el

tratamiento para un paciente que no presenta signos de alarma, pero una fiebre de

aproximadamente una semana, debe ser tratado ambulatoriamente con una orden

de reposo absoluto una reposición hídrica vía oral de 2 litros o más para los

adultos, para evitar los síntomas de fiebre y asociados (Padilla, Rojas y Saenz,

2012).

Se debe formular acetaminofén en adultos no más de 4 mg al día y en

niños una dosis de 10-15 mg/kg peso y coadyuvantes como medios físicos. Se

deben indicar los diferentes signos de alarma para que el paciente los tenga en

cuenta y de inmediato acuda al servicio de salud, así mismo una vigilancia diaria

hasta que pase el periodo crítico que es 48 horas después de la decadencia de la

fiebre (Padilla, Rojas y Saenz, 2012).

Los pacientes que deben recibir una hospitalización o vigilancia estricta son

los que cumplen con manifestaciones con signos de alarma, pacientes con

comorbilidades crónicas, niños menores de cinco años, adulto mayor, mujeres

embarazadas y pacientes que se encuentren en pobreza extrema, su indicación

está basada en reposición hídrica vía intravenosa con soluciones cristaloides con

una posología de 15ml /kg hora, según su respuesta clínica aumentar o disminuir y

mantener esta reposición por lo menos durante 48 horas, un monitoreo del estado
hemodinámico del paciente permanentemente y toma de hematocrito cada 12- 24

horas; pacientes que no presenten signos de alarma se indica líquidos vía oral si

no es posible se debe iniciar solución salina al 0.9 % a una dosis de

mantenimiento hasta que inicie la vía oral lo más pronto posible, reposo absoluto y

vigilancia y control de los síntomas propios del dengue o de otra patología de base

que padezca (Padilla, Rojas y Saenz, 2012).

Complicaciones

Cuando el dengue presenta complicaciones, una de las principales es el

choque por dengue, esta manifestación está presente en la mayoría de los

pacientes que se agravan y fallecen, dada por causa directa de este mismo y por

el paso a complicaciones como: hemorragias masivas, coagulación intravascular

diseminada, edema pulmonar no cardiogénico y la falencia múltiple de órganos,

entre estas manifestaciones orgánicas se encuentra la encefalitis o encefalopatía

las cuales causan alteraciones de la conciencia y/o convulsiones , miocarditis o

miocardiopatías que pueden desencadenar una falla cardiaca en el paciente, la

hepatitis que puede conducir a una falla hepática aguda, nefritis y nefropatías las

cuales pueden ser causa de una falla renal aguda y pueden ocasionar aumento de

líquido del espacio extravascular. Estas manifestaciones se consideran formas

clínicas de dengue grave debido a que estos pacientes si no obtienen un

diagnóstico y tratamiento adecuado pueden tener una mortalidad entre el 30-50 %

(Padilla, Rojas y Saenz, 2012).

Dengue grave

El dengue grave se define por una o más de las siguientes condiciones: 1.

extravasación de plasma que puede conducir a choque (choque por dengue) o

acumulación de líquidos, con insuficiencia respiratoria o sin ella, o ambas, 2.

sangrado grave o deterioro de órganos grave, o ambos (OMS, 2012).

A medida que progresa la permeabilidad vascular del dengue, la

hipovolemia empeora y termina en choque. Generalmente tiene lugar cuando baja

la fiebre, usualmente en el día 4 o 5 de la enfermedad (rango, entre los 3 y 7 días),

precedido por los signos de alerta. En la etapa inicial del choque, el mecanismo de

compensación que mantiene normal la presión sistólica también produce

taquicardia y vasoconstricción periférica con reducción de la perfusión de la piel, lo

que termina con extremidades frías y llenado capilar lento. De forma única, el valor

de la presión diastólica se acerca al de la presión sistólica y la presión de pulso

disminuye a medida que aumenta la resistencia vascular periférica. Los pacientes

en choque por dengue a menudo permanecen conscientes y lúcidos. El médico sin

experiencia puede obtener una presión sistólica normal y malinterpretar el estado

crítico del paciente. Finalmente, hay una descompensación y las dos presiones

desaparecen abruptamente. El choque hipotenso prolongado y la hipoxia pueden

conducir a falla multiorgánica y a un curso clínico extremadamente difícil (OMS,

2012).

Se considera que el paciente está en choque si la presión de pulso (es

decir, la diferencia entre la presión sistólica y diastólica) es igual o de menos de 20

mm Hg en niños o si la persona presenta signos de mala perfusión capilar

(extremidades frías, llenado capilar lento o pulso acelerado). En los adultos, una

presión de pulso igual o de menos de 20 mm Hg puede indicar un choque más

grave. La hipotensión generalmente se asocia con choque prolongado que a

menudo se complica debido a un sangrado masivo (OMS, 2012).

Los pacientes con dengue grave pueden presentar alteraciones de

coagulación, aunque generalmente no son suficientes para causar sangrado

masivo. Cuando ocurre un sangrado masivo, casi siempre se asocia con el choque

profundo puesto que, junto con la trombocitopenia, la hipoxia y la acidosis, puede

conducir a insuficiencia multiorgánica y a una avanzada coagulación intravascular

diseminada. Se puede presentar sangrado masivo sin choque prolongado en los

casos en los que se ha ingerido ácido acetilsalicílico (aspirina), ibuprofeno o

corticosteroides (OMS, 2012).

Manifestaciones clínicas

Generalmente la primera manifestación clínica es la fiebre de intensidad

variable, aunque puede ser antecedida por diversos pródromos. La fiebre se

asocia a cefalea, dolor retro ocular, artralgias, mialgias que es el cuadro conocido

como dengue sin signos de alarma. En los niños, es frecuente que la fiebre sea la

única manifestación clínica o que la fiebre está asociada a síntomas digestivos

bastante inespecíficos. La fiebre puede durar de 2 a 7 días y asociarse a

trastornos del gusto bastante característicos. Puede haber eritema faríngeo,

aunque otros síntomas y signos del aparato respiratorio no son frecuentes ni

importantes. Puede existir dolor abdominal discreto y diarreas, esto último más

frecuente en los pacientes menores de dos años y en los adultos (OMS, 2012).
Reacciones adversas a medicamentos

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) representan una parte

importante de las patologías iatrogénicas, responsables de una morbimortalidad

y un coste muy elevado. Según la Organización mundial de la salud (OMS), RAM

es “cualquier efecto nocivo, no deseado, no intencional de una droga, que aparece

a dosis utilizadas en humanos con fines profilácticos, diagnósticos o terapéuticos”

(Duarte, 2010).

De igual forma el autor resalta que las manifestaciones clínicas de las RAM

son variadas, pudiendo ir desde ligeras lesiones de urticaria hasta el shock

anafiláctico, a veces mortal. Dentro de éstas, las reacciones adversas (RA) a

analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) representan un

problema de salud considerable. Los AINE son un grupo de medicamentos que

producen reacciones adversas de forma importante, la mayoría de las estadísticas

los ubican en el segundo lugar en frecuencia después de los antibióticos

betalactámicos.

Los mecanismos por los que se producen estas reacciones adversas son

variados, incluyen mecanismos inmunológicos, según la clasificación de Gell y

Combs, y mecanismos no inmunológicos, debido sobre todo a la acción

farmacológica del medicamento. Para diagnosticar este tipo de reacciones, las

herramientas clínicas y de laboratorio son todavía insuficientes y muchas de ellas

no han sido validadas (Duarte, 2010).

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) se define Reacción Adversa a

Medicamento (RAM), como aquella respuesta a un fármaco que es nociva y no

intencionada y que tiene lugar cuando este se administra en dosis utilizadas

normalmente en seres humanos. (Organización Mundial de la Salud (OMS), 2017)

Y para el Tercer Conceso de Granada los Problemas Relacionados con

Medicamentos (PRM), se define como aquellas situaciones que en el proceso de

uso de medicamentos, causan o pueden causar la aparición de un resultado

negativo asociado a la medicación.

Las Reacciones adversas a Medicamentos (RAM) y Problemas

relacionados con Medicamentos (PRM), son uno de los factores que ha

incrementado en los últimos años el costo para el Sistema General de Seguridad

Social en Salud (SGSSS) en Colombia, además de afectar la calidad de vida de la

población. Los eventos adversos a medicamentos (EAM) causan morbilidad,

muerte o discapacidad y pueden producir o prolongar la hospitalización, el cual

debería ser reducido teniendo en cuenta que la mayoría de (EAM) pueden ser

prevenibles.

Los errores relacionados con medicamentos constituyen la principal causa

de eventos adversos en los hospitales, pues representan el 19,4% del total de

lesiones que producen discapacidad o muerte. Entre los eventos adversos

relacionados con la medicación, el 40% corresponden a la administración de

medicamentos (Villar, 2018).

Los errores de Medicamentos (EM) más frecuentes ocurren en las etapas

de la prescripción y administración. Se ha determinado que hasta un 67% de

prescripciones médicas tienen uno o más errores, y que de estos un 46% ocurren

en el ingreso y en alta hospitalaria, es decir en la transición de los pacientes entre

diferentes niveles asistenciales (Villar, 2018).

 En los pacientes hospitalizados existe una tendencia al incremento de los

tratamientos con antibióticos, los cuales se aplican aproximadamente a un 35,4%,

representando entre un 25% y 50% del gasto farmacéutico hospitalario. (Alvaro,

2007).

Los pacientes críticos en las unidades de cuidado intensivo tienen una alta

posibilidad de presentar reacciones adversas a los medicamentos (RAM), debido a

que reciben terapias farmacológicas múltiples y entre ellas casi siempre están

incluidos los esquemas con dos o más antibióticos. La mayoría de los antibióticos

tiene documentado un alto riesgo de toxicidad que frecuentemente es subvalorado

y que puede potencializarse cuando se asocian a otros medicamentos. Es por esto

que la Farmacovigilancia desempeña un papel fundamental en la prevención y

detección oportuna de las reacciones adversas en este tipo pacientes. (Alvaro,

2007).

Diversos estudios indican que las reacciones adversas a los medicamentos

pueden ocurrir aproximadamente en un 10% a 20% de los pacientes

hospitalizados. Se ha estimado que un 3% a 7% de las admisiones a los

hospitales son resultado de tales reacciones y su manejo genera un costo anual

de 3 billones de dólares. El porcentaje de notificación de reacciones adversas a

medicamentos durante las hospitalizaciones puede variar de 1.5% a 43.5%.

(Álvaro, 2007).

Clasificación de las RAM

Para Duarte (2010) por su utilidad clínica y epidemiológica, una de las

clasificaciones más aceptadas actualmente es la propuesta por Rawlins y

Thompson. Según estos autores, las reacciones adversas producidas por

medicamentos podrían subdividirse en dos grandes grupos: las que son por

efectos farmacológicos normales, pero aumentados (tipo A, previsibles) y las que

son por efecto farmacológico totalmente anormal e inesperado (tipo B,

imprevisibles).

Las previsibles o tipo A

Son las más frecuentes, 70-80%, dosis dependientes, pueden ser

consecuencia de efectos farmacológicos directos e indirectos y afectan a

individuos “normales”. Dentro de este grupo de reacciones se incluyen: (Grammer

y Greenberg, 2002)

Sobredosis o toxicidad: se asocia con la acción terapéutica primaria en el

blanco primario de acción: por ejemplo, la hipotensión por antihipertensivos o

hemorragia por el uso de anticoagulantes.

Sobredosis relativa: cuando un fármaco es administrado a dosis habituales,

pero a pesar de ello sus concentraciones son superiores a las habituales

(obviamente por causas farmacocinéticas), se habla de sobredosis relativa. Un

ejemplo sería la mayor incidencia de sordera producida en pacientes con

insuficiencia renal tratados con antibióticos aminoglucósidos en comparación con

pacientes con una función renal normal.

Efecto colateral: se relaciona con la acción terapéutica primaria en un sitio

diferente del blanco primario de acción; por ejemplo, somnolencia por

antihistamínico o sangrado digestivo por el uso de aspirina.

Efectos secundarios: se relacionan con una acción farmacológica diferente

de la acción terapéutica primaria de la droga: por ejemplo, candidiasis por

esteroides inhalados o sequedad de la boca producida por antidepresivos

tricíclicos.

Interacción entre drogas: se hace referencia a la modificación del efecto de

una droga por otra administrada antes, durante o después de la primera. Estas

modificaciones pueden ser farmacocinéticas, farmacodinámicas o farmacéuticas

(interacción física y/o química de las drogas al estar presente el mismo

preparado). Aparte de las interacciones droga-droga, también ocurren

interacciones droga-enfermedad o droga-alimento. Un ejemplo de estas RAM es el

de la inducción enzimática causada por drogas como el fenobarbital: toda droga

con metabolismo hepático importante y que se administre de manera

concomitante tendría potencialmente una menor vida media y, por ende, efecto

farmacológico. No todas las interacciones son indeseables; de hecho, muchas

resultan terapéuticamente útiles. Un ejemplo de interacción entre drogas sería la

teofilina/macrólidos (Laporte y Tognoni, 2007).

Las imprevisibles o tipo B

Las de tipo B son infrecuentes, no relacionadas con el efecto farmacológico,

dosis independiente, a veces mortal y afecta a individuos predispuestos. Dentro de

las reacciones tipo B se incluyen: (Duarte, 2010)

Intolerancia: Presencia de un umbral particularmente bajo de reacción ante

una droga, que puede tener base genética o representar el extremo de la

distribución poblacional de efectos en una curva dosis-respuesta. Hay ausencia de

manifestaciones de tipo inmunológico. Excluye también las reacciones asociadas

a liberación no inmunológica de mediadores inmunes (Pseudoalergia). Reacciones

similares a la sobredosis, pero con dosis menores.

 Idiosincrasia: Es una sensibilidad peculiar a un producto determinado,

motivado por la singular estructura de algún sistema enzimático. Otros la

describen como reacciones no características, inexplicables por la farmacología

conocida de la droga. Estas RAM suelen tener base genética, como déficit de

glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria, que favorece la anemia en

pacientes que usan antioxidantes (el metabolismo alterado de la glucosa modifica

los niveles de glutatión reducido en los eritrocitos, la apnea por succinilcolina en

portadores de una colinesterasa plasmática atípica21 y la metahemoglobinemia

por nitratos. Otro ejemplo es el desencadenamiento de una crisis en pacientes con

porfiria que usan barbitúricos.

Anafilactoide o pseudoalergia: Imita una reacción alérgica pero no se

produce un mecanismo inmunológico en la liberación de histamina desde los

basófilos y mastocitos, con manifestaciones clínicas muy similares a las alérgicas.

Por ejemplo, ciertos relajantes musculares usados en anestesia general inducen

liberación no-inmunológica.

Hipersensibilidad (HS) Alérgica: Para su producción es necesaria la

sensibilización previa del individuo y la mediación de algún mecanismo

inmunitario. Por lo tanto, es necesaria la noción de contacto previo. Se trata de

reacciones de intensidad claramente no relacionada con la dosis administrada, y

en general se clasifican en cuatro grupos según los criterios de Gell y Combs,

1968: Tipo I: Reacciones alérgicas inmediatas o hipersensibilidad inmediata (HSI),

mediadas por inmunoglobulina E (IgE), Tipo II: Reacciones alérgicas dependientes

de complemento y células efectoras (citotóxicas), Tipo III: Reacciones tipo

“enfermedad del suero”, mediadas por IgG, Tipo IV: Alergia tardía mediadas por

células o hipersensibilidad retardada (HSR).

Las reacciones de tipo B incluyen la hipersensibilidad de tipo

medicamentosa, de acuerdo a la nueva nomenclatura señalada por la Academia

Europea de Alergia e Inmunología clínica, donde se propone hablar de

hipersensibilidad en todas las reacciones medicamentosas que semejan

clínicamente una alergia. Una reacción adversa a medicamentos se considera

alérgica cuando un mecanismo inmunológico se demuestra, mediado por

anticuerpos y/o linfocitos T. Si se quiere destacar el papel de los anticuerpos IgE

se denominará la reacción como IgE mediada (Inmediata). La reacción Retardada

es cuando ésta es mediada por linfocitos T. Todas las demás reacciones deben

considerarse como de hipersensibilidad no alérgica. (Johansson, Hourihane y

Bousquet, 2001).

Clasificación según intervalo de aparición

Otra clasificación de utilidad clínica, y que permite orientar el posible

mecanismo fisiopatológico y la severidad de una RAM, es la que toma en cuenta

el inicio de aparición de los síntomas; así tenemos que, según el intervalo de

aparición de los síntomas, éstas se clasifican en (Duarte, 2010)

Inmediatas: la reacción se presenta en la 1ª hora tras la administración del

fármaco y son mediadas por IgE. Clínicamente se caracterizan por: Anafilaxia,

hipotensión, edema laríngeo, urticaria/angioedema y sibilancias.

Aceleradas: se presentan entre 1-72 horas, el mecanismo es poco claro.

Clínicamente se pueden manifestar por Urticaria/angioedema.

 Tardías: se presentan a partir de 72 horas, después de la toma del fármaco,

son mediadas por células T y las manifestaciones clínicas clásicas son:

Erupciones exantemáticas, enfermedades del suero, nefritis, neumonitis, anemia,

neutropenia, trombocitopenia, fiebre, eritrodermia, púrpura vasculítica, exantema

fijo, eritema exudativo multiforme, síndrome Steven-Johnson, necrólisis tóxica.

Aspectos epidemiológicos

Factores de riesgo

La aparición de reacciones adversas a medicamentos suele estar

relacionada con ciertas características o factores presentes, en el paciente, en el

fármaco y en el tratamiento (Duarte, 2010).

Factores asociados al paciente

Los factores asociados al paciente corresponden tal vez a la predisposición

genética de este: (Duarte, 2010)

El sexo: éste es un factor asociado a la aparición de este tipo de

reacciones, como lo señalan varios estudios, donde se muestra la predisposición

femenina. Por ejemplo, el equipo de Barranco y cols. reportó respectivamente un

65- 70% versus 30-35% para los hombres. Estas diferencias dependen de la edad

del grupo considerado, del tipo de reacción (las cutáneas fueron más frecuentes

en la mujer) y del medicamento implicado. El Trabajo realizado por Thong en un

subgrupo de pacientes determinó que las mujeres hospitalizadas desarrollaban

estadísticamente más alergias medicamentosas (Kidon y See, 2004).

Estas diferencias pueden estar relacionadas posiblemente con el hecho de

que en la mayoría de los estudios hay predominio de mujeres, la mayor

frecuentación de la mujer a consultadas médicas y, por lo tanto, mayor

prescripción y exposición a fármacos. Así también, las hormonas femeninas

podrían tener un rol en el proceso de inflamación de estas reacciones (Duarte,

2010).

La edad: La mayoría de los estudios realizados, tanto en población infantil

como en los adultos, coincide en que las RAM son menos frecuentes en la

población infantil. Con respecto a las RAM a los AINE, varios estudios señalan que

las reacciones de una posible HS a los analgésicos y AINE son más frecuentes en

adultos que en niños. En este sentido, se señala un estudio realizado en una

población infantil, en 27.000 niños menores de dos años, tratados durante varios

días con ibuprofeno o con paracetamol, donde ninguna reacción de tipo alérgico

fue comunicada (Demoly y Bousquet, 2001).

La atopia: Su rol no ha sido todavía muy bien definido, pero al parecer no

es tomado como un factor de riesgo mayor. Sin embargo, otros autores opinan

que la influencia de la atopia puede tal vez depender del fármaco implicado. En

este sentido, varios trabajos han mostrado que ella ha sido considerada como un

factor de riesgo en la HS a los AINE, particularmente en las reacciones cutáneas,

aunque todavía esta teoría es controvertida. En lo que sí están de acuerdo en

afirmar es que los que tienen este antecedente, al parecer pueden presentar

reacciones más severas (Duarte, 2010).

Otras patologías: Las reacciones adversas a los analgésicos, antipiréticos y

AINE, con frecuencia se presentan en pacientes que sufren patologías con un

componente inflamatorio de base y, en un gran número de ellos, no se logra

evidenciar IgE específica. Así se evidencia en los trabajos de Quiralte y cols.,

donde señalan que hasta dos terceras partes de los pacientes con una urticaria
crónica idiopática, experimentan exacerbaciones de sus síntomas cutáneos al ser

expuestos a los AINE. Los AINE producen también una broncoconstricción aguda

en pacientes que tienen poliposis nasal y asma persistente, así como rinosinusitis

no alérgica crónica. La intolerancia a los AINE es más frecuente en pacientes que

cursan con urticaria crónica o asma (1,5-30%). Moneret- Vautrin señala que

procesos inflamatorios crónicos debidos a infección ORL crónica o infección

bronquial son más frecuentes en pacientes intolerantes (Duarte, 2010).

La presencia de infección de tipo viral ha sido también relacionada como un

factor de riesgo para la aparición de reacciones adversas; por ejemplo, los

pacientes VIH positivos desarrollan 10 a 100 veces más reacciones cutáneas a

ciertos medicamentos como el clotrimazol y las sulfamidas en general. Esto

parece estar asociado a una alteración de la inmunoregulación. La frecuencia de

erupciones cutáneas de cronología retardada (después de 8 y 9 días de

tratamiento) es también elevada, en pacientes afectados de una mononucleosis

infecciosa (infección por virus de Epstein Barr, generalmente benigna), durante un

tratamiento con penicilina. Luego este medicamento es tolerado después de curar

la infección. Estas observaciones sugieren el rol cofactor infeccioso en algunas

alergias medicamentosas a los antibióticos, sin que esto haya sido

verdaderamente demostrado. El grupo de Demoly y cols. lo explica así: “Los

agentes infecciosos utilizan la vía (células y/o mediadores) de la inflamación

alérgica” (Rosado, Vives, González y Rodríguez, 2003).

Estos resultados indican que, posiblemente, existe una alteración en los

mecanismos inmunológicos y que la inflamación preexistente, de origen

inmunológico o no inmunológico en el paciente, tenga un rol importante como

factor de riesgo en la aparición de las RAM, sobre todo a los AINE y a algunos

antibióticos. En este sentido, es interesante señalar un estudio en que pacientes,

con problemas de intolerancia a los AINE y con antecedentes de asma, después

de tratamientos largos con corticoesteroides inhalados vuelven a tolerar el AINE

implicado. Igual sucede después del tratamiento de la infección.

La raza: ciertos grupos étnicos parecen tener más riesgo de alergia a

fármacos. El estudio de Easterbrook, sobre los factores de riesgo de la

hipersensibilidad a la abacavir (antirretroviral, inhibidor de la transcriptasa

inversa), mostró que los caucásicos tenían más riesgo, ha evaluado los factores

de riesgo para las RAM asociados con el consumo de los inhibidores de la enzima

de conversión de la angiotensina (IECA), y señala que un 19% de pacientes

debieron interrumpir el tratamiento a causa de una RAM. Estos resultados fueron

confirmados por otro autor. Los africanos y los asiáticos parecen tener mayor

riesgo de desarrollar tos por los IECA (Morimoto, Gandhi, Fiskio y Seger, 2004).

La genética: Estas diferencias, mencionadas anteriormente, pueden ser la

consecuencia del polimorfismo genético que puede afectar el metabolismo de

los medicamentos o la respuesta inmune, induciendo un aumento de la

susceptibilidad a ciertos medicamentos. Por ejemplo, los individuos con un

genotipo de tipo II para los IECA serán más susceptibles de desarrollar tos, y

los que presentan angioedema poseerían una degradación anormal de ciertos

metabolitos de la bradikinina (Duarte, 2010).