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genetista que descubrió que las mujeres son mosaicos
(celulares)

CIENCIA · GRANDES PERSONAJES

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02 julio 2020

Mary Lyon:
la genetista
que
descubrió
que las
mujeres son
mosaicos
(celulares)
Genética
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searchTagsOM=Mujer)
Manuel Ruiz Rejón
(https://www.bbvaopenmind.com/autores/manuel-
ruiz-rejon/)
Profesor de Genética

Tiempo estimado de lectura

8’
Hace 60 años la genetista británica Mary
Frances Lyon
(https://es.wikipedia.org/wiki/Mary_Lyon)
(1925-2014) desarrolló una hipótesis según la
cual en los cromosomas sexuales de las mujeres
y de las hembras de los mamíferos en general
tiene lugar un peculiar proceso de inactivación
que las convierte en mosaicos celulares. Esta
hipótesis que desde entonces se ha conocido
como lionización ha llegado plenamente vigente
hasta nuestros días, habiendo propiciado
interesantes avances y descubrimientos.

Mary Lyon en 2010. Fuente: wikipedia

Ó
LA LIONIZACIÓN

Al final de los años 50 del siglo XX se había

puesto de manifiesto que en los varones la
pareja de cromosomas sexuales estaba
constituida por un cromosoma de tamaño
normal, el X heredado de la madre, y por un
cromosoma muy pequeño, el Y heredado del
padre. En las mujeres en cambio esta pareja
estaba constituida por dos cromosomas X, uno
del padre y otro de la madre. De ello se deducía
que las mujeres tenían el doble de genes
presentes en el cromosoma X en relación con
los varones, lo que no es poco pues en el X van
más de mil genes, y en el Y sólo unos 75. Se
planteaba por tanto el enigma de si en las
células de las hembras se expresan los genes de
los dos cromosomas X, o si se compensa de
alguna forma la dosis doble con respecto a la
única de los varones.

Esquema del cariotipo humano. Fuente: Wikimedia,

AGeremia

Ante este dilema, Lyon propuso en primer lugar

que uno de los dos cromosomas X de las células
somáticas de las mujeres-y de las hembras de
los mamíferos en general- está inactivado en la
fase en la que se expresan los genes, en
interfase 1. Concretamente lo que sucede es que
ese cromosoma X inactivado está totalmente
condensado-se dice que está
heterocromatinizado- mientras el otro X y el
resto de los cromosomas está descondensado y
expresándose en ARN y proteínas. El
cromosoma X inactivado sería el origen de la
llamada cromatina sexual o corpúsculo de Barr,
un corpúsculo más teñido que se observaba en
los núcleos de las células femeninas, lo que
estaba ausente en las masculinas. Esta
inactivación por heterocromatinación
determinaría que las células de las hembras
aunque lleven doble dosis de los genes
presentes en el X sólo tengan activos los de uno-
el que no está heterocromatinizado-,
compensándose así su dosis doble con respecto
a los varones que tienen un solo X.

Las hembras de los mamíferos son un mosaico que por

zonas expresan los genes de uno u otro de los dos
cromosomas X que portan sus células. Fuente
Fuente::
PxFuel.com

En segundo lugar Lyon propuso que tal

inactivación se produce en las primeras etapas
del desarrollo de las hembras-de hecho a las
escasas dos horas de la fecundación- y al azar:
en unas células se inactiva el X de origen
paterno y en otras el materno. Y en tercer lugar,
defendió que una vez que se ha producido la
inactivación de un cromosoma X concreto en
una célula embrionaria concreta, todas las
células que se originen de ella heredan tal
inactivación, determinando que en la zona del
cuerpo adulto a la que da lugar esa célula todas
las células tengan esa inactivación. Con ello se
explicaría por qué la aparición de organismos
con parches para la coloración del pelaje serían
hembras y no machos. Este es el caso de las
gatas atigradas con parches de color naranja y
negro sobre un fondo blanco. Tales gatas serían
heterocigóticas para el gen que determina los
colores naranja y negro estando ese gen
localizado en los cromosomas X. Los parches de
color reflejarían las zonas que se han originado
en el desarrollo a partir de células que han
inactivado uno u otro de los cromosomas X, y
que por ello en unas zonas expresan uno de los
alelos del color-el naranja- y en otras zonas
expresan el otro-el negro.

Por lo tanto y en conclusión lo que ocurre según

lo que desde entonces se ha conocido como
lionización es que las hembras de los mamíferos
son un mosaico que por zonas expresan los
genes de uno u otro de los dos cromosomas X
que portan sus células, lo que no sucede en los
machos que en sus células expresan los genes
de su único X, además de los del Y.

CONCEPTOS GENÉTICOS
REVOLUCIONARIOS EN TORNO A LA
LIONIZACIÓN

Aunque al principio hubo algunas reticencias, la

propuesta de Mary Lyon sobre el
funcionamiento de los cromosomas X de las
mujeres y de las hembras de mamíferos en
general fue aceptada en los años posteriores.
Sobre todo porque en las muchas
investigaciones que suscitó su hipótesis se
obtuvieron contundentes pruebas de tipo
genético y citológico, algunas obtenidas por ella
misma, que la apoyaban. Y una vez confirmada,
ha supuesto el punto de partida de diversos
descubrimientos, unos con interés desde el
punto de vista de la biología teórica y otros con
implicaciones para la genética clínica.

Así 30 años después del primer trabajo de Lyon

sobre este mecanismo se descubrió 2 que la
inactivación de uno de los dos cromosomas X
de las hembras estaba controlada por el propio
cromosoma X que se va a inactivar. Y que no era
debida, como sucede normalmente, a una
proteína que viniera de algún gen de otro
cromosoma o del mismo X. Es debida a que en
el cromosoma X que se va a inactivar un gen, el
gen Xist- del inglés X inactive specific transcript-
sintetiza un ARN largo-tiene más de 15.000
ribonucléotidos-que uniéndose a todo lo largo
de ese cromosoma lo heterocromatiniza e
inactiva impidiendo que se transcriban sus
genes a ARN mensajero primero y
posteriormente a proteínas. Era de las primeras
veces que se encontraba que un ARN largo no
codificador de proteínas pudiese tener una
función de regulación de la actividad génica,
algo que posteriormente se ha visto que ocurre
en diversas situaciones biológicas.

La ilustración muestra un ejemplo de cómo se hereda el

gen de la hemofilia. Fuente
Fuente:: National Heart Lung and
Blood Institute (NIH)

Y asimismo en relación con el cromosoma X

activo de las hembras se ha encontrado otro
mecanismo genético excepcional.
Concretamente lo que sucede en ese
cromosoma es que a partir del gen Xist se
sintetiza otro ARN diferente al anteriormente
mencionado. Pero eso sucede a partir de la
hebra opuesta de la doble hélice del gen y en
dirección contraria- de la que se transcribe en el
cromosoma inactivo. Este ARN se llama Tsix-
Xist leído al revés. Es más largo aún que el Xist,
tiene unas 40.000 bases, y con su síntesis en el
cromosoma X activo se impide que se sintetice
el ARN Xist con función inactivadora 3. Se trata
también de uno de los primeros casos en el que
se observaba que se transcribieran dos ARN
diferentes a partir de un solo gen: uno en una
dirección de la doble hélice del gen y otro en
dirección contraria, y en el que además uno de
los ARN interfiere con el otro pues es el Tsix
impide que se sintetice el Xist-sería un anti-Xist.

IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA
LIONIZACION

El fenómeno de lionización que experimentan

en el desarrollo las mujeres y las hembras de los
mamíferos en general puede tener también
consecuencias clínicas. Y es que normalmente
las mujeres tienen menos probabilidad que los
varones de verse afectadas por enfermedades
debidas a mutaciones en los genes que van en
los cromosomas X. Ello es debido a que las
mujeres tienen dos cromosomas X, y si uno lleva
un gen mutado lo puede suplir con el normal
que va en el otro X, cosa que no sucede en los
varones porque sólo tienen un X. Esto es lo que
sucede concretamente con enfermedades
como la hemofilia que supone la aparición de
hemorragias por faltar un factor de coagulación
de la sangre. En este caso los varones pueden
ser hemofílicos por la mutación en el gen de su
único cromosoma X a partir del que se sintetiza
tal factor. En cambio, aunque las mujeres
pueden ser portadoras de un gen mutado en
uno de los X, con el gen normal en el otro X se
produce suficiente factor de coagulación para
no tener hemorragias, Y ello pese a que sólo se
exprese en la mitad de sus células y que sólo se
produce el cincuenta por ciento de la cantidad
normal del factor. Con ese nivel es suficiente
para protegerlas de hemorragias, sobre todo
porque el factor de coagulación se libera de las
células y circula por el torrente sanguíneo
pudiendo actuar en todo el cuerpo.
 Estructura de la proteína ACE2. Fuente: Emw – Own work,
CC BY-SA 3.0
(https://commons.wikimedia.org/w/index.php?
curid=8761587)

Pero hay situaciones en las que la presencia en

las mujeres de un cromosoma X con un gen
funcional frente a otro X con una copia mutada
no las protege frente a la enfermedad .Es lo que
sucede, por ejemplo, en el síndrome de Rett que
se presenta sobre todo en mujeres y que se
manifiesta como una grave discapacidad
cognitiva-una forma extrema de autismo- que
va en aumento a lo largo de su vida 4. Este
síndrome es debido a una mutación en un gen
presente en el cromosoma X a partir del cual se
sintetiza una proteína que uniéndose al ADN en
muchos sitios regula la expresión de otros
muchos genes, algo que sucede sobre todo en el
cerebro. Mientras que las mujeres con mutación
en los dos genes o los varones con mutación en
su único cromosoma X no serían viables, las
mujeres heterocigóticas con un gen normal y
otro mutado sí lo son, aunque con el síndrome.
En este caso lo que sucede es que sólo la mitad
de las células del cerebro de las enfermas
expresan el gen normal-las células que han
inactivado el X con la mutación-. Pero la otra
mitad, al inactivar el X con el gen normal no
producen la proteína. Y con la mitad de las
células nerviosas produciendo esta proteína no
sería suficiente para el funcionamiento normal
del cerebro.

Ó
PERSPECTIVAS Y CONCLUSIÓN

Como decimos la hipótesis de la lionización ha

llegado totalmente vigente hasta nuestros días.
Sin embargo, sigue siendo una materia de activa
investigación en varios aspectos. En primer
lugar, se está investigando mucho sobre el
propio mecanismo de la inactivación: sobre
todos los factores proteicos que interaccionan
con los ARNs que actúan en principio, sobre los
efectos de estos factores sobre la estructura del
ADN y los genes que se inactivas etc. Y en
segundo lugar, se investiga sobre las posibles
desviaciones del proceso: los casos en que la
inactivación no sucede al azar inactivándose en
algunas mujeres preferencialmente bien el
cromosoma X de origen materno o el paterno; o
sobre la existencia de genes que escapan a la
inactivación en el cromosoma X que se
heterocromatiniza . Toda esta investigación
tiene interés no sólo desde el punto básico sino
clínico por cuanto, por ejemplo, estos dos
últimos fenómenos pueden estar implicados en
determinadas enfermedades y en el cáncer.
Asimismo muy recientemente se está
investigando hasta qué punto la mayor
sensibilidad de los hombres a la infección
por el coronavirus SARS-CoV-19 puede estar
relacionada con la mayor producción en
ellos de la proteína de las membranas
celulares, la ECA2- Enzima Convertidora de
Angiootensina2,, en inglés ACE2, ACE
Angiootensina2
Converting Enzyme 2- que utiliza el virus para
entrar en las células 5. El gen que controla esta
enzima está situado en los cromosomas X, y si
lo que sucede en los varones es que producen
mayor cantidad de ECA2 que las mujeres y por
ello son más sensibles a la infección, la pregunta
es: ¿Cómo se produce esta diferencia cuando la
hipótesis de Lyon predice que debe de darse
una producción igualada entre los dos sexos?
¿Será debida esta diferencia a la actuación de
las hormonas masculinas sobre el gen?
 Modelo de degradación de Xist por Tsix. Fuente
Fuente::
ScienceDirect
(https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-
genetics-and-molecular-biology/tsix)

La iniciadora de todo este campo de

investigación, Mary F. Lyon, vio aceptada su
hipótesis y reconocido su trabajo al formar
parte de sociedades científicas tan importantes
como la Royal Society, aunque tuvo oposición, o
la Academia de Ciencias de EE UU, e incluso vio
como se le dio su nombre a un laboratorio en el
instituto donde desarrolló su trabajo: el Mary
Lyon Centre en Harwell, o la instauración en
2014 de la Mary Lyon Medal de la Sociedad de
Genética del Reino Unido. Pero no se le
concedió el Premio Nobel que según muchos
científicos tenía merecido por su revolucionaria,
completa y fructífera hipótesis.

Bibliografía
. Lyon, MF. 1961.Gene Action in the X-
chromosome of the mouse. Nature, 190:372-
373.El primero de una serie de trabajos en el que
desarrolló su hipótesis.
 . Brown, C.J. et al.1991. A gene from the region of
the human X inactive centre is expressed
exclusively from the Inactive X chromosome.
Nature, 349: 38-44.

. Lee JT et al.1999. Tsix, a gene antisense to Xist

at the X inactivation center. Nat Genet,
21(4):400-4.

. Bienvenu, T. et al. 2000. MECP2 mutation

account for most cases of typical forms of Rett
syndrome. Hum. Mol. Genet. 9:1377-1384

. Sama, I.E et al. 14 Mayo-2020. Circulating

plasma concentration of Angiotensin Converting
Enzyme 2 in men and women. Eur.Heart
Journal. 41(19): 1810-1817.

Manuel Ruiz Rejón

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