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nueva inglaterra
La
revista de medicina
establecido en 1812 17 de agosto de 2017 vol. 377 no. 7

Aspirina versus placebo en embarazos de alto riesgo


para la preeclampsia prematura
Daniel L.Rolnik, MD, David Wright, Ph.D., Liona C. Poon, MD, Neil O'Gorman, MD, Argyro Syngelaki, Ph.D.,
Catalina de Paco Matallana, MD, Ranjit Akolekar, MD, Simona Cicero, MD, Deepa Janga, MD,
Mandeep Singh, MD, Francisca S. Molina, MD, Nicola Persico, MD, Jacques C. Jani, MD,
Walter Plasencia, MD, George Papaioannou, MD, Kinneret Tenenbaum-Gavish, MD, Hamutal Meiri, Ph.D.,
Sveinbjorn Gizurarson, Ph.D., Kate Maclagan, Ph.D. y Kypros H. Nicolaides, MD

resumen

ANTECEDENTES
La preeclampsia pretérmino es una causa importante de muerte materna y perinatal y King's College Hospital (DLR,
Desde
NO, AS, RA, KHN), King's College
complicaciones. No se sabe si la ingesta de aspirina en dosis bajas durante el embarazo
Londres (LCP), Universidad Homerton
Nancy reduce el riesgo de preeclampsia prematura. Hospital (SC), Universidad North Middlesex
sity Hospital (DJ) y University College
MÉTODOS Ensayos clínicos completos de Londres
En este ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, asignamos al azarUnit (KM), Londres, Universidad de Exeter,
Exeter (DW), Medway Maritime Hospi-
1776 mujeres con embarazos únicos que estaban en alto riesgo de pretérmino
tal, Gillingham (RA) y Southend Uni-
eclampsia para recibir aspirina, en una dosis de 150 mg por día, o placebo de 11 a Versity Hospital, Westcliff-on-Sea (MS)
14 semanas de gestación hasta 36 semanas de gestación. El resultado primario fue - todo en el Reino Unido; Uni-
librea con preeclampsia antes de las 37 semanas de gestación. El análisis se realizó versidad de Hong Kong, Hong Kong (LCP);
Hospital Clínico Universitario Virgen de la
según el principio de intención de tratar. Arrixaca, Murcia (CPM), Hospital Uni-
versitario San Cecilio, Granada (FSM),
RESULTADOS y Grupo Hospiten, Tenerife (WP) - todos
en España; Policlínico Ospedale Maggiore,
Un total de 152 mujeres retiraron su consentimiento durante el ensayo y 4 se perdieron durante el seguimiento.
Milán (NP); Hospital Universitario de Brujas
, lo que dejó a 798 participantes en el grupo de aspirina y 822 en el grupo de placebo.mann, Université Libre de Bruxelles, Brus-
La preeclampsia prematura ocurrió en 13 participantes (1,6%) en el grupo de aspirina, como
sels (JCJ); Hospital Universitario de Attikon,
Atenas (GP); Centro médico Rabin, mascotas
en comparación con 35 (4,3%) en el grupo de placebo (odds ratio en el grupo de aspirina,
ach Tikva (KT-G.) y HyLabs Diagnos-
0,38; Intervalo de confianza del 95%, 0,20 a 0,74; P = 0,004). Los resultados fueron materialmente
tics, Rehovot (HM) - ambos en Israel; y
sin cambios en un análisis de sensibilidad que tuvo en cuenta a los participantes queUniversidad
habían de Islandia, Reykjavik (SG). Anuncio-
solicitudes de reimpresión de vestimenta al Dr. Nicolaides en
se retiraron o se perdieron durante el seguimiento. La adherencia fue buena, con una ingesta informada
el Harris Birthright Research Center para
del 85% o más del número requerido de tabletas en el 79,9% de los participantes. Medicina Fetal, Investigación en Medicina Fetal
No hubo diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de neonatal Instituto, King's College Hospital, Den-
mark Hill, Londres SE5 8BB, Reino Unido
resultados adversos u otros eventos adversos.
dom, o en kypros @ fetalmedicine. com.

CONCLUSIONES Drs. Poon y Nicolaides contribuyeron

Tratamiento con aspirina en dosis bajas en mujeres con alto riesgo de preeclampsia igualmente
pretérmino a este artículo.

resultó en una menor incidencia de este diagnóstico que el placebo. (Financiado porEste
el artículo fue publicado el 28 de junio de 2017,
y actualizado el 11 de julio de 2017, en NEJM.org.
Séptimo Programa Marco de la Unión Europea y la Fundación de Medicina Fetal
N Engl J Med 2017; 377: 613-22.
dación Número de EudraCT, 2013-003778-29; Número de ensayos controlados actuales,
DOI: 10.1056 / NEJMoa1704559
ISRCTN13633058.) Copyrightº © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts.

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antes de las 34 semanas de gestación. 13 Sin embargo, esto
de muerte y complicaciones para la madre El subgrupo constituye sólo aproximadamente el 0,3% de
Y bebe. El riesgo de tales
reeclampsia escomplicaciones. todos los embarazos e incluye solo el 5% de las mujeres
una causa importante
es considerablemente mayor cuando la enfermedad enesquienes
grave se desarrolla preeclampsia pretérmino y 2%
y de inicio temprano, lo que lleva a un parto prematuro
de aquellos
a menosen los que se desarrolla preeclampsia a término. 14
de 37 semanas de gestación. 1-4 grandes desafíos Un enfoque alternativo al cribado es el uso
Una toma rápida es
disponible en en obstetricia moderna son la identificación de del teorema de Bayes para combinar el riesgo a priori
NEJM.org mujeres con alto riesgo de preeclampsia pretérmino de factores maternos con biofísicos y bio-
temprano en el embarazo e intervenciones para reducirmediciones químicas obtenidas entre las 11 y 13 semanas
la prevalencia de la enfermedad. de gestación. Un estudio que involucra aproximadamente
En 1979, un estudio mostró que las mujeres que60.000
habíanmujeres con embarazos únicos mostraron
tomar aspirina regularmente durante el embarazoque fueron
dicho cribado detectó el 76% de los casos de
menos probabilidades de tener preeclampsia que las preeclampsia
mujeres pretérmino y 38% de los casos de término
que no. 5 En las décadas siguientes, más preeclampsia, con una tasa de detección positiva del 10%. 15
de 30 ensayos han investigado el beneficio de la baja El cribado y la clasificación combinados de multimarcadores
dosis de aspirina (en una dosis de 50 a 150 mg por Tratamiento
día) de pacientes dominado con aspirina para evitar
para la prevención de la preeclampsia; un metaanálisis
Ensayo de prevención de la preeclampsia basada en dencias (ASPRE)
sis de estos estudios mostró que dicha terapia fue diseñado para probar la hipótesis de que, entre
resultó en una incidencia un 10% menor de preeclamp- mujeres identificadas como de alto riesgo
sia. 6 En un metaanálisis de participante individualpara la preeclampsia prematura sobre la base de la
datos de los ensayos, el efecto de la aspirina no fuefactores antes mencionados, aspirina a una dosis de
afectado por la edad gestacional al inicio de 150 mg por día, tomados de 11 a 14 semanas de
terapia. 7 Por el contrario, otros metanálisis mostraron
de gestación hasta las 36 semanas de gestación,
que la aspirina comenzó a las 16 semanas o antes de resultado en una incidencia de preeclampsia pretérmino que
gestación resultó en la reducción a la mitad de las fue
tasaslade
mitad
pre de la incidencia observada con placebo.
eclampsia, restricción del crecimiento fetal y perina-
muerte total, mientras que la aspirina comenzó después de 16 semanas
Métodos
de gestación no tuvo un beneficio significativo. 8,9
Además, el efecto beneficioso de la aspirina que Diseño de ensayos y participantes
se inició a las 16 semanas de gestación o antes En este ensayo doble ciego controlado con placebo,
fue dosis dependiente, con una mayor reducción en comparó aspirina a una dosis de 150 mg por día
la incidencia de preeclampsia asociada con placebo que se administró de 11 a
con una dosis diaria de aspirina de 100 mg o más. 1014 semanas de gestación hasta 36 semanas de gestación
Las asociaciones profesionales ahora recomiendan en mujeres con embarazos únicos que
uso profiláctico de aspirina en dosis bajas (60 a 80 estaban
mg en alto riesgo de preeclampsia prematura. Nosotros
por día) en mujeres que se consideran en llevó a cabo el ensayo en 13 hospitales de maternidad en
alto riesgo de preeclampsia. En el Reino Unido Reino Unido, España, Italia, Bélgica,
dom, el Instituto Nacional de Salud y Clínica Grecia e Israel.
cal Excellence recomienda la identificación de Todas las mujeres que tuvieron una visita prenatal de rutina
el grupo de alto riesgo sobre la base de 10 factores,a las 11 semanas 0 días de gestación hasta las 13 semanas
incluyendo características y rasgos maternos 6 días de gestación en los hospitales participantes
de las historias médicas y obstétricas. 11 Cómo- se les ofreció la detección de preeclampsia mediante
alguna vez, el rendimiento de dicho cribado es deficiente,
de un algoritmo que combina factores maternos,
con detección de aproximadamente el 40% de los casos presiónde arterial media, pulsatilidad de la arteria uterina
preeclampsia pretérmino y 33% de los casos de términoíndice y suero materno asociado al embarazo
preeclampsia, con una tasa de resultados positivosproteína
en la detección
plasmática
del 11%.
A y factor
12 de crecimiento placentario.
En los Estados Unidos, el American College of (El algoritmo se proporciona en el suplemento
Los obstetras y ginecólogos recomiendan Apéndice, disponible con el texto completo de este artículo.
el uso de aspirina en mujeres con antecedentes de artículo en NEJM.org.) 15
preeclampsia en más de un embarazo o un La edad gestacional se determinó a partir de
historial de preeclampsia que resultó en parto medición de la longitud de la corona y la rabadilla fetal. dieciséis

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Características maternas y médicas y obstetras por la exactitud e integridad de los datos


Se registraron historias ricas, y las y análisis.
se midieron el peso y la altura. El significado
La presión arterial se midió mediante auto- Asignación aleatoria y grupo de ensayo
dispositivos acoplados con el uso de un estándar Las mujeres elegibles fueron asignadas al azar, en un 1: 1
protocolo. 17 Ultra- Doppler color transabdominal proporción, con el uso de un sistema basado en Web (Sealed
La ecografía se utilizó para medir la izquierda y Sobre), para recibir aspirina o placebo,
índice de pulsatilidad de la arteria uterina derecha,yy enella generación de secuencia aleatoria hay
se registró el valor medio. 18 Concentración de suerofue la estratificación según los centros participantes
ciones de la proteína plasmática A asociada al embarazo
ter. Las tabletas de aspirina y placebo se fabricaron
y el factor de crecimiento placentario se midieron fabricados
mediante un por Actavis UK y fueron empaquetados, etiquetados,
dispositivo automatizado (kits PAPP-A y PlGF 1-2-3almacenado
y y distribuido por Mawdsley-Brooks. los
Plataforma de acceso aleatorio DELFIA Xpress, Perkin-Los comprimidos de placebo eran idénticos a los comprimidos de aspirina.
Elmer). Se aplicó control de calidad para lograr permite con respecto a variables como tamaño, grosor
consistencia de la medición de biomarcadores ness, propiedades físicas y apariencia. Después
en todos los centros de prueba. Control de calidad aleatorización,
del cribado a los participantes se les prescribió
y verificación de la adherencia al protocolo el producto de prueba asignado y las instrucciones recibidas
fueron realizadas por el University College Londonopciones para tomar una tableta cada noche durante
Unidad de Ensayos Clínicos Integrales. el ensayo y dejar de tomar comprimidos a las 36 semanas.
Los criterios de inclusión para el ensayo fueronde losgestación
siguientes:
o, en caso de parto prematuro, en
ing: una edad de 18 años o más, embarazo único el inicio del trabajo de parto.
Nancy, feto vivo en el momento en que se realizó la exploración
realizado entre las 11 y 13 semanas de gestación, yMedidas
una de resultado
alto riesgo (> 1 de cada 100) de preeclampsia prematura
La medida de resultado primaria fue el parto con
según el algoritmo de cribado. Exclusión preeclampsia antes de las 37 semanas de gestación. Pre-
Los criterios fueron los siguientes: inconsciente o grave-
La eclampsia se definió de acuerdo con el International
estado de enfermedad, dificultades de aprendizajeSociedad
o men- Nacional para el Estudio de la Hipertensión en
enfermedad tal, anomalía fetal importante identificadaEmbarazoen (consulte el Apéndice complementario). 19
el momento en que se realizó el escaneo a las 11 a Los resultados secundarios fueron los resultados adversos de
13 semanas de gestación, tratamiento regular con embarazo antes de las 34 semanas de gestación, antes
aspirina dentro de los 28 días antes de la detección,37sangrado
semanas de gestación y a las 37 semanas o después
trastorno como la enfermedad de von Willebrand,de péptica
gestación; mortinato o muerte neonatal; muerte
ulceración, hipersensibilidad a la aspirina, a largo yplazo
complicaciones neonatales; terapia neonatal;
uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, y crecimiento fetal deficiente (peso al nacer por debajo del 3 °,
y participación en otro ensayo farmacológico dentro Percentil 5 o 10) (Tabla S1 en el suplemento
28 días antes del cribado. Participación potencial enApéndice
el ensayo Mental). 20
Los pantalones recibieron información escrita sobre el
juicio, y aquellos que aceptaron participar Eventos adversos y adherencia
consentimiento informado por escrito. Se evaluaron los eventos adversos y la adherencia
La aprobación para el ensayo se obtuvo del y registrado en las visitas clínicas de seguimiento a las 19 a
comité de ética de investigación relevante y competencia
24 semanas de gestación, 32 a 34 semanas de gestación
autoridad de la tienda en cada país en el que el juicio
y 36 semanas de gestación y durante tres
se llevó a cabo. El ensayo se llevó a cabo con entrevistas telefónicas, que ocurrieron a las 16 semanas
fidelidad al protocolo, que está disponible, con y 28 semanas de gestación y 30 días después de la
el plan de análisis estadístico, en NEJM.org. los se tomó la última tableta. Los participantes fueron animados
organizaciones de financiación y las empresas queenvejecido para registrar cualquier efecto secundario o evento adverso
suministró y distribuyó la aspirina y el placebo en un diario que se revisó en cada visita de prueba,
no tuvo ningún papel en el diseño de prueba, la colección,
y se les preguntó específicamente sobre tales
análisis o interpretación de los datos, el escrito eventos durante cada entrevista telefónica.
ing del manuscrito, o la decisión de enviar Evaluamos la adherencia contando la tabla
el manuscrito para su publicación. Los autores danpermite
fe que fueron devueltos por los participantes en cada

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visita y por el informe de los participantes de la tableta


al grupo de prueba, en el que los partos que no fueron
cuenta durante cada entrevista telefónica. los con preeclampsia fueron excluidos. El tratamiento
El número total de comprimidos tomados se calculó efecto
mediante
de los resultados secundarios fue cuantitativo
restando la cantidad de tabletas devueltas calculado como la razón de posibilidades con un 99% de confianza
del número de comprimidos prescritos. Adherir intervalo en el grupo de aspirina, con ajuste
se consideró buena si el informe para el efecto del riesgo estimado de pre
la ingesta de comprimidos fue del 85% o más del totaleclampsia en la detección y la participación
número que se esperaba que tuvieran los participantescentro, y no se hicieron correcciones para múltiples
tomado entre la fecha de aleatorización y comparaciones múltiples. El paquete de software estadístico
la fecha de la visita a las 36 semanas de gestación oSe utilizó la edad R para los análisis de datos. 21
la fecha de entrega si la entrega ocurrió antes
36 semanas de gestación. Se consideró la adherencia
Resultados
sería moderado si la ingesta estaba entre
50% y 84,9% y se considera pobre si Participantes del ensayo
fue inferior al 50%. El ensayo comenzó en el King's College Hospital, en el
Reino Unido, en abril de 2014 pero fue detenido
Análisis estadístico en junio de 2014, tras la contratación de 56 participantes
La estimación del tamaño de la muestra se basó enpantalones debido a problemas administrativos con
suposición de que la detección del primer trimestre el suministro de los productos de prueba. La manufactura
detectar el 76% de los casos de preeclampsia pretérmino
tura y composición de los productos fueron los
a una tasa de resultados positivos en la pantalla dello10%.
mismo15 Era
durante
hipotético
todo el juicio, y las mujeres que
Considerado que la aspirina en dosis bajas daría lugar
fueron
a una
inscritos
tasa durante este período fueron incluidos
de preeclampsia pretérmino que fue 50% menor en la población de prueba. La prueba se reinició
que la tasa con placebo, 8,9 para un estimado en julio de 2015, y la contratación se completó en
tasa del 7,6% en el grupo placebo y del 3,8% en Abril de 2016.
el grupo de la aspirina. Calculamos que la inscripciónUn total de 26,941 mujeres con embarazos únicos
de 1600 participantes daría la prueba cribado, 15 y 2971 (11,0%)
90% de potencia para mostrar un efecto de tratamientose encontraron
a dos en alto riesgo de pretérmino
nivel alfa de lados del 5%. El reclutamiento objetivoeclampsia. Sin embargo, 332 de estas mujeres (11,2%)
número se infló a 1776 para dar cuenta de fueron excluidos del reclutamiento para el ensayo porque
desgaste. porque no cumplieron con los criterios de elegibilidad
Los análisis estadísticos se realizaron en un (Figura 1). De las 2641 mujeres elegibles, 1776 (67,2%)
base por intención de tratar y sin análisis intermedios
acordó participar en el ensayo. Después de azar-
fueron realizados. El análisis de regresión logísticaización,
fue 152 mujeres (8,6%) retiraron el consentimiento. De
utilizado para determinar el significado de la las mujeres que participaron en el ensayo, 4 fueron
diferencia de grupo en la incidencia de prematuros perdido durante el seguimiento.
preeclampsia, con ajuste para el efecto de No hubo diferencias significativas entre
el riesgo estimado de preeclampsia en el cribado el grupo de aspirina y el grupo de placebo con
y el centro participante. El tratamiento ef- respecto a las características de los participantes
El efecto se cuantificó como la razón de posibilidadesal inicio
con un del95%
estudio (Tabla 1). En el grupo de la aspirina, hay
intervalo de confianza en el grupo de aspirina. Pre-hubo 11 abortos espontáneos antes de las 24 semanas de gestación
También se realizaron análisis específicos en citación, 2 interrupciones del embarazo por aborto fetal
grupos que fueron categorizados según el normalidades a las 24 semanas de gestación o antes,
riesgo estimado de preeclampsia pretérmino e his-1 interrupción del embarazo por crecimiento fetal severo
historia de la preeclampsia; un análisis de subgrupo restricción
post hoc y preeclampsia a las 24 semanas de gestación
sis se realizó según el país del naci6n, 7 mortinatos a las 24 semanas de gestacion o despues
centros participantes. Un análisis de sensibilidad fue
ción, 1 muerte neonatal dentro de los 28 días posteriores al nacimiento,
realizado para tener en cuenta el efecto de y 776 nacidos vivos de bebés que sobrevivieron hasta
retirada del consentimiento y pérdida de seguimiento.alta del
Nosotros
hospital. En el placebo
también produjo estimaciones de Kaplan-Meier degrupo, la hubo 12 abortos espontáneos antes de las 24 semanas
Incidencia acumulada de preeclampsia según de gestación, 4 interrupciones del embarazo por feto

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26,941 mujeres fueron evaluadas para pretérmino


preeclampsia

2971 (11,0%) estaban en alto riesgo de pretérmino


preeclampsia

332 fueron excluidos


253 estaban recibiendo aspirina
47 Tenía hipersensibilidad a la aspirina
17 Tenía úlcera péptica o trastorno hemorrágico
10 Participó en otro ensayo de drogas
2 Tuvo un aborto espontáneo antes de la aleatorización
3 Tuvo la interrupción del embarazo
antes de la aleatorización

2641 Fueron elegibles para su inclusión

865 Se negó a participar

1776 Se sometió a aleatorización

878 fueron asignados para recibir aspirina 898 fueron asignados para recibir placebo
78 Retiró el consentimiento 74 Retiró el consentimiento
2 Se perdieron durante el seguimiento 2 Se perdieron durante el seguimiento

798 Fueron incluidos en el análisis primario 822 Fueron incluidos en el análisis primario

Figura 1. Selección, aleatorización y seguimiento.

anomalías en o antes de las 24 semanas de gestación,ble 2). El tamaño del efecto del tratamiento se consideró
sin interrupciones del embarazo por crecimiento fetal
constante
severoen todos los grupos de riesgo estimados en ese momento
restricción y preeclampsia a las 24 semanas de gestación
de cribado, en grupos definidos según
nación, 12 mortinatos a las 24 semanas de historia obstétrica, y en todos los países del
gestación, 2 muertes neonatales dentro de los 28 días
centros
posteriores
participantes (Figs. S1 y S2 en el Sup-
nacimiento, y 792 nacidos vivos de bebés que sobrevivieron
Apéndice complementario). El porcentaje acumulativo
al alta del hospital. edades de los participantes que tuvieron un parto con
eclampsia se muestran en la Figura 2.
Resultado primario De las 152 mujeres que retiraron el consentimiento, 74
La preeclampsia pretérmino ocurrió en 13 de 798 par-no quería que se informara ninguno de sus datos y
participantes (1,6%) en el grupo de aspirina, en comparación
78 permitieron informar de sus datos de detección; los
con 35 de 822 (4,3%) en el grupo de placebo (ad- características basales de las mujeres que
razón de probabilidades justa en el grupo de aspirina,
obtuvieron
0,38; 95%el consentimiento fueron similares entre los
intervalo de confianza, 0,20 a 0,74; P = 0,004) (Ta- firmado para recibir aspirina y los asignados a

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Tabla 1. Características de los participantes del ensayo. *

Grupo de aspirina Grupo placebo


Característica (N = 798) (N = 822)

Edad gestacional en el momento de la aleatorización - semana

Mediana 12,7 12,6


Rango intercuartil 12.3–13.1 12,3–13,0

Edad - año

Mediana 31,5 31,4

Rango intercuartil 27,3–35,8 26,9–35,8

Índice de masa corporal†

Mediana 26,7 26,5

Rango intercuartil 23,3–31,1 23,0–31,5

Raza o grupo étnico - no. (%) ‡

Blanco 528 (66,2) 559 (68,0)

Negro 208 (26,1) 201 (24,5)

Asia meridional 37 (4,6) 37 (4,5)

asiático del este 13 (1,6) 16 (1,9)

Raza mixta 12 (1,5) 9 (1,1)

Método de concepción - no. (%)

Natural 747 (93,6) 779 (94,8)


Asistida por el uso de medicamentos para la ovulación 6 (0,8) 7 (0,9)

Fertilización in vitro 45 (5,6) 36 (4,4)

Fumar cigarrillos - no. (%) 57 (7,1) 59 (7,2)

La madre tenía preeclampsia, no. (%) 66 (8,3) 74 (9,0)


Historial médico - no. (%)

Hipertensión crónica 49 (6,1) 61 (7,4)

Lupus eritematoso sistémico 3 (0,4) 1 (0,1)

Síndrome antifosfolípido 2 (0,3) 2 (0,2)


Diabetes mellitus tipo 1 7 (0,9) 2 (0,2)

Diabetes mellitus tipo 2 8 (1,0) 8 (1,0)

Historia obstétrica - no. (%)


Nulípara 547 (68,5) 543 (66,1)
Multíparas sin preeclampsia 164 (20,6) 195 (23,7)

Multíparas con preeclampsia 87 (10,9) 84 (10,2)

Intervalo desde el último embarazo - año

Mediana 4.2 4.6


Rango intercuartil 2,5–7,0 2,9–7,5

Edad gestacional al momento del parto del último embarazo - semana 39 (37–40) 39 (36–40)

Riesgo de preeclampsia prematura evaluado en el cribado 2,3 (1,4–4,8) 2,6 (1,5–4,8)


a las 11-13 semanas (IC del 95%) -% §

* No hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto a las características al inicio del estudio. CI denota confianza
intervalo.
† El índice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros.
‡ Los participantes informaron la raza o el grupo étnico.
§ El riesgo de preeclampsia pretérmino se evaluó mediante un algoritmo que combinaba factores maternos, media arterial
presión arterial, índice de pulsatilidad de la arteria uterina y proteína plasmática A y placentaria asociada al embarazo en suero materno
factor de crecimiento (consulte el Apéndice complementario).

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Tabla 2. Resultados según el grupo de ensayo.

Grupo de aspirina Grupo placebo Razón de probabilidades


Salir (N = 798) (N = 822) (95% o 99% CI) *

Resultado primario: preeclampsia prematura en <37 semanas de13 (1,6) 35 (4,3) 0,38 (0,20-0,74)
gestación - no. (%)

Medidas de resultado secundarias según la edad gestacional

Resultados adversos a <34 semanas de gestación

Cualquiera - no. (%) 32 (4,0) 53 (6,4) 0,62 (0,34-1,14)

Preeclampsia - no. (%) 3 (0,4) 15 (1,8) 0,18 (0,03–1,03)

Hipertensión gestacional - no. (%) 2 (0,3) 2 (0,2) 1,02 (0,08-13,49)

Estado pequeño para la edad gestacional sin 7/785 (0,9) 14/807 (1,7) 0,53 (0,16–1,77)
preeclampsia - n. ° / n. ° total (%) †

Aborto espontáneo o muerte fetal sin preeclampsia 14 (1,8) 19 (2,3) 0,78 (0,31–1,95)
- No. (%)

Desprendimiento sin preeclampsia - no. (%) 1 (0,1) 3 (0,4) 0,36 (0,02–7,14)

Parto espontáneo sin preeclampsia 12 (1,5) 12 (1,5) 1,07 (0,37–3,10)


- No. (%)

Resultados adversos en <37 semanas de gestación

Cualquiera - no. (%) 79 (9,9) 116 (14,1) 0,69 (0,46–1,03)

Hipertensión gestacional - no. (%) 8 (1,0) 7 (0,9) 1,19 (0,31–4,56)

Estado pequeño para la edad gestacional sin 17/785 (2,2) 18/807 (2,2) 1,01 (0,42–2,46)
preeclampsia - n. ° / n. ° total (%) †

Aborto espontáneo o muerte fetal sin preeclampsia 14 (1,8) 19 (2,3) 0,78 (0,31–1,95)
- No. (%)

Desprendimiento sin preeclampsia - no. (%) 2 (0,3) 4 (0,5) 0,52 (0,06–4,91)

Parto espontáneo sin preeclampsia 40 (5,0) 49 (6,0) 0,83 (0,47–1,47)


- No. (%)

Resultados adversos en ≥37 semanas de gestación

Cualquiera - no. (%) 178 (22,3) 171 (20,8) 1,12 (0,82–1,54)

Preeclampsia - no. (%) 53 (6,6) 59 (7,2) 0,95 (0,57–1,57)

Hipertensión gestacional - no. (%) 72 (9,0) 62 (7,5) 1,24 (0,78–1,98)

Estado pequeño para la edad gestacional sin 54/785 (6,9) 56/807 (6,9) 1,00 (0,60–1,66)
preeclampsia - n. ° / n. ° total (%) †

Muerte sin preeclampsia - no. (%) 2 (0,3) 2 (0,2) 1,01 (0,08-13,40)

Desprendimiento sin preeclampsia - no. (%) 2 (0,3) 2 (0,2) 1,05 (0,08-13,92)

* El intervalo de confianza fue del 95% para el resultado primario y del 99% para los resultados secundarios.
† El estado de ser pequeño para la edad gestacional se definió como un peso al nacer por debajo del percentil 5. El peso al nacer
para los recién nacidos que nacieron antes de las 24 semanas de gestación no se registró.

recibir placebo (Tabla S2 en el suplemento Tablas 2 y 3, y en las Figuras S4 y S5 en el


Apéndice). Un análisis de sensibilidad para evaluar
Apéndice
la complementario. No hubo significado
efecto de los retiros 22 no mostró No hay diferencia entre los grupos en la incidencia.
diferencia positiva del análisis primario (Fig. S3 de cualquier resultado secundario, pero el ensayo no fue
en el Apéndice complementario). potenciado para estos resultados.

Resultados secundarios Eventos adversos


El efecto del tratamiento para los resultados secundarios,
En el grupo de aspirina, al menos un adverso grave
cuantificado como la razón de posibilidades en el grupo
El evento
de aspirina
ocurrió en 13 participantes (1.6%) y en
con un intervalo de confianza del 99%, se muestra alenmenos un evento adverso ocurrió en 207 participantes

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aspirina en una dosis de 150 mg por día de 11 a


100 25 14 semanas de gestación hasta 36 semanas de gestación
se asoció con una reducción significativamente
Placebo
20 incidencia de preeclampsia pretérmino que fue
75
placebo. No hubo entre-
15 diferencia de grupo en la incidencia de otros embarazos
complicaciones de la infancia o de efectos adversos fetales o
10 Aspirina resultados neonatales. Sin embargo, el juicio no fue
50
con el poder estadístico adecuado para los resultados secundarios.
5
A diferencia de los ensayos anteriores de estrategias para reducir
el riesgo de preeclampsia entre las mujeres de alto riesgo,
25 identificamos mujeres con alto riesgo de pretérmino
0
0 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 eclampsia mediante cribado combinado con
Incidencia de parto con preeclampsia (%) características demográficas e his-
factores tóricos y biomarcadores: una estrategia que
0
0 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
ha demostrado ser superior a otras
Semana de gestación al momento del parto
métodos usados con frecuencia. 11,13,14,23 Decisiones sobre
el rango de edad gestacional al inicio del tratamiento
No. en riesgo
Placebo 807 802 793 783 775 764 734 619 285 10 (11 a 14 semanas de gestación) y el pri-
Aspirina 785 781 778 776 772 760 740 627 295 12
medida de resultado de Mary (preeclampsia pretérmino
en lugar de preeclampsia total) fueron informados
Figura 2. Gráfico de Kaplan-Meier de incidencia de parto con preeclampsia. por los resultados de los metanálisis que sugieren que
El recuadro gris destaca la tasa de preeclampsia antes de las 37 semanas de gestación.la aspirina confiere un mayor beneficio si se inicia en
Los datos fueron censurados después de partos no asociados con preeclampsia. los
o antes de las 16 semanas de gestación y que previene
El recuadro muestra los mismos datos en un eje y ampliado.
ción se limita a la preeclampsia pretérmino. 8,9,24
Se seleccionó la dosis de 150 mg de aspirina al día.
leídos sobre la base de pruebas previas de un
pantalones (25,9%); en el grupo placebo, al menos beneficio una de la terapia dependiente de la dosis 10 ; Adicionalmente,
Se produjo un evento adverso grave en 26 participantes. la dosis comúnmente utilizada de 81 mg de aspirina por
(3,2%) y al menos un evento adverso ocurrió en día no tiene un efecto apreciable sobre la función plaquetaria
210 participantes (25,5%). No hubo significado en hasta un tercio de las mujeres embarazadas. 25 El
diferencia entre grupos en la incidencia de recomendación de que los participantes tomen aspirina
estos eventos (Tablas S3 y S4 en el Suplemento por la noche, en lugar de durante el día, se basó
Apéndice Mental). en la observación de un ensayo aleatorio que
El tratamiento en este momento puede ser superior en reducción
Adherencia ing la tasa de preeclampsia. 26 La incidencia de
La adherencia fue buena en 1294 de 1620 participando La preeclampsia pretérmino en el grupo placebo fue
pantalones (79,9%), moderada en 241 (14,9%) y pobre menor a lo anticipado (4,3%, vs.
en 85 (5,2%). No hubo significativos entre- valor esperado de 7,6%), y este hallazgo es probable
diferencias de grupo en el grado de adherencia ser la consecuencia de diferencias entre
(Tabla S5 en el Apéndice complementario). UNA las características demográficas de los examinados
análisis de sensibilidad que tuvo en cuenta la adherencia población y los de la población que fue
en el régimen asignado se muestra en la Figura utilizado para el desarrollo del algoritmo.
S6 en el Apéndice complementario. El cribado entre las 11 y 13 semanas de gestación ha
Se ha demostrado que identifica menos del 40% de los casos de
preeclampsia a término. 15 En nuestro ensayo, la aspirina no
Discusión
reducir la incidencia de preeclampsia a término.
En este multicéntrico, aleatorizado, con placebo En conclusión, este ensayo aleatorizado mostró
ensayo controlado con mujeres con embarazos únicos que entre las mujeres con embarazos únicos
entidades que fueron identificadas por medio de que fueron identificados por medio del primer trimestre
detección trimestral como de alto riesgo de cribado como de alto riesgo de pretérmino
preeclampsia pretérmino, la administración de eclampsia, la administración de aspirina en una dosis

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Tabla 3. Resultados neonatales según el grupo de ensayo.

Grupo de aspirina Grupo placebo


Salir (N = 798) (N = 822) Razón de probabilidades (IC del 99%)

Nacimiento sin vida o muerte, no. (%)

Todos los mortinatos o muertes 8 (1,0) 14 (1,7) 0,59 (0,19–1,85)


Con preeclampsia o estado de pequeño por 5 (0,6) 8 (1,0) 0,65 (0,15–2,90)
edad gestacional

Sin preeclampsia ni condición de pequeño para 3 (0,4) 6 (0,7) 0,51 (0,08–3,19)


edad gestacional

Con desprendimiento de placenta o sangrado 0 2 (0,2) 0,00 (0,00 – ∞)


Sin desprendimiento de placenta ni sangrado 8 (1,0) 12 (1,5) 0,69 (0,21–2,28)

Muerte o complicaciones - no. (%)

Alguna 32 (4,0) 48 (5,8) 0,69 (0,37-1,27)

Aborto espontáneo, muerte fetal o muerte 19 (2,4) 26 (3,2) 0,76 (0,35–1,68)


Hemorragia intraventricular de grado ≥II 2 (0,3) 1 (0,1) 2,23 (0,09–52,70)

Sepsis con bacteriemia confirmada en cultivos 3 (0,4) 6 (0,7) 0,52 (0,08–3,32)

Anemia que resulta en transfusión de sangre 5 (0,6) 11 (1,3) 0,47 (0,11–1,92)

Síndrome de dificultad respiratoria tratado con surfactante 11 (1,4) 22 (2,7) 0,53 (0,20–1,40)
y ventilación

Enterocolitis necrotizante que resulta en cirugía 2 (0,3) 1 (0,1) 2,10 (0,09–49,54)

Terapia - no. (%)


Alguna 55 (6,9) 60 (7,3) 0,97 (0,58–1,60)

Admisión a la unidad de cuidados intensivos 48 (6,0) 54 (6,6) 0,93 (0,55–1,59)

Ventilación con presión positiva en las vías respiratorias o intubación 37 (4,6) 46 (5,6) 0,85 (0,47–1,52)

Crecimiento fetal deficiente - n. ° / n. ° total (%) *


Peso al nacer <3er percentil 57/785 (7,3) 63/807 (7,8) 0,92 (0,57–1,51)

Peso al nacer <5 ° percentil 82/785 (10,4) 96/807 (11,9) 0,86 (0,57–1,30)

Peso al nacer <percentil 10 148/785 (18,9) 187/807 (23,2) 0,77 (0,56–1,06)

* No se registró el peso al nacer de los recién nacidos que nacieron antes de las 24 semanas.

de 150 mg por día de 11 a 14 semanas de gestaciónmiembros del University College London Comprehensive Clinical
Unidad de Ensayos, para la gestión del proyecto y la supervisión del ensayo;
ción hasta las 36 semanas de gestación resultó en una
Alan Wright por el control de calidad de la medición de biomarcadores;
incidencia significativamente menor de pretérmino y los siguientes profesionales médicos que ayudaron en la
eclampsia que con placebo. Cruitment y seguimiento de participantes: Silvia Andrietti, Jean
Edgard Aupont, Mercedes de Alvarado, Mercedes Campanero,
Con el apoyo de subvenciones del Séptimo Marco de la Unión EuropeaStefania Carlucci, Irene Ceccacci, Siobhan Chaplin, Tunay Efe-
Programa de trabajo (FP7-HEALTH-2013-INNOVATION-2; ASPRE Proj- turco, Ilaria Fantasia, Madgalena Fiolna, Alex Frick, Paula Gar-
ect number, 601852) y de la Fetal Medicine Foundation. cia, Gavin Guy, Evgenia Kapeti, Natalia Karagiotis, Sofia Ka-
No se registró ningún conflicto de interés potencial relevante para estetrantzi,
artículo.
Lemonia Koutoulas, Mirian Machuca, Sofía
informó. Mastrodima, Olivia Méndez, Natalia Prodan, Anoop Rehal,
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
Min Yi Tan, con
Mayumi Tokunaka, Athanasios Tzelepis, Maria
el texto completo de este artículo en NEJM.org. Tziomaki, Gulen Yerlikaya y Ling Zen, de Londres; Juan
Agradecemos a todas las participantes y a sus obstetri- Luis Delgado, Marisol Quezada, Rocio Revello y Macarena
cianistas y parteras; Zarko Alfirevic, Universidad de Liverpool; Quesada Rojas, de Murcia, España; Andrea Pazos, de
Bryony Jones, Fideicomiso del NHS del Imperial College Healthcare; JorgeGranada, España; Vivien Dutemeyer, de Bruselas; Ilma Car-
Attilakos, University College London Hospital; Mark Turner, hueso y Francesco D'Ambrosi, de Milán; Nikolaos Papan-
Universidad de Liverpool; Christina Yu, Salud del Imperial College toniou y Nikos Evangelinakis, de Atenas; y Eran Ha-
cuidado NHS Trust; e Ian Bradbury, Estadística de Frontier Science dar, Anna Idelson y Lihi Rothman de Petah Tikva, Israel.
Escocia, por servir como miembros del comité de dirección del ensayo University College London, representada por el Comprehensive
comité de seguimiento de datos y seguridad independiente o independiente;
Unidad de Ensayos Clínicos, actuó como patrocinador regulador de este
Emilia Caverly, Hannah Lever y Susan Tebbs, miembros del equipo prueba para todos los sitios dentro de la Unión Europea.

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Página 10 Aspirina versus placebo para la preeclampsia prematura

Referencias
1. Duley L. El impacto global de pre Hyett J, Chaillet N, Bujold E. El papel de Doppler a las 11 + 0 a 13 + 6 semanas en el
eclampsia y eclampsia. Semin Perinatol dosis de aspirina en la prevención de pre predicción de preeclampsia. Ultrasonido
2009; 33: 130-7. eclampsia y restricción del crecimiento fetal: Obstet Gynecol 2007; 30: 742-9.
2. Lisonkova S, Joseph KS. Incidencia de revisión sistemática y metaanálisis. A.m 19. Brown MA, Lindheimer MD, de Swiet
preeclampsia: factores de riesgo y resultados J Obstet Gynecol 2017; 216 (2): 110-120.e6. M, Van Assche A, Moutquin JM. La clase
asociado con inicio temprano versus tardío 11. Centro Colaborador Nacional para sificación y diagnóstico de la hipertensión
enfermedad. Am J Obstet Gynecol 2013; 209 (6): Salud de la mujer y el niño (Reino Unido). Hy- trastornos tensionales del embarazo: estado-
544.e1-544.e12. pertensión en el embarazo: el manejo ment de la Sociedad Internacional de
3. Irgens HU, Reisaeter L, Irgens LM, Lie de los trastornos hipertensivos durante el embarazo
el estudio de la hipertensión en el embarazo
RT. Mortalidad a largo plazo de madres y Nancy. Londres: RCOG Press, 2010. (ISSHP). Hypertens Pregnancy 2001; 20 (1):
padres después de la preeclampsia: población 12. Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, IX-XIV.
estudio de cohorte basado. BMJ 2001; 323: 1213-7.
Poon LC, Nicolaides KH. Riesgos competitivos 20. Poon LC, Tan MY, Yerlikaya G, Syn-
4. Yu CK, Khouri O, Onwudiwe N, modelo en la detección de preeclampsia por gelaki A, Nicolaides KH. Peso al nacer en
Spiliopoulos Y, Nicolaides KH. Predicción características maternas e historial médico nacidos vivos y mortinatos. Ultrasonido Ob-
de preeclampsia por Dop de arteria uterina conservador. Am J Obstet Gynecol 2015; 213 (1): stet Gynecol 2016; 48: 602-6.
imagenología pler: relación con la gestacional 62.e1-62.e10. 21. Equipo central de desarrollo de R. R: un idioma
edad al momento del parto y pequeña para la gestación
13. Hipertensión en el embarazo: informe de calibre y entorno para la com-
años. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31: el Colegio Americano de Obstetras poniendo. Viena: Fundación R para la Estadística
310-3. y el Grupo de Trabajo de Ginecólogos sobre Hiper-
cal Computing, 2011 (http: // www .R-project
5. Crandon AJ, Isherwood DM. Efecto de tensión en el embarazo. Obstet Gynecol 2013; .org /).
aspirina sobre la incidencia de preeclampsia. 122: 1122-31. 22. Van Buuren S, Groothuis-Oudshoorn
Lancet 1979; 1: 1356. 14. O'Gorman N, Wright D, Poon LC y col. K. imputación multivariante por encadenado
6. Askie LM, Duley L, Henderson-Smart Detección multicéntrica de preeclampsia por ecuaciones en R. J Stat Softw 2011; 45: 1-67.
DJ, Stewart LA. Agentes antiplaquetarios para pre
factores maternos y biomarcadores en 11-13 23. O'Gorman N, Wright D, Syngelaki A,
desarrollo de la preeclampsia: un metaanálisis semanas de gestación: comparación con NICE et al. Modelo de riesgos competitivos en el cribado
de datos de pacientes individuales. Lancet 2007; directrices y recomendaciones de ACOG. para la preeclampsia por factores maternos y
369: 1791-8. Ultrasonido Obstet Gynecol 2017; 49: 756- biomarcadores a las 11-13 semanas de gestación.
7. Meher S, Duley L, Hunter K, Askie L. 60. Am J Obstet Gynecol 2016; 214 (1): 103.e1-
Terapia antiplaquetaria antes o después de los 1615. Akolekar R, Syngelaki A, Poon L, 103.e12.
semanas de gestación para prevenir pre Wright D, Nicolaides KH. Competir 24. Roberge S, Villa P, Nicolaides K, et al.
eclampsia: datos de un participante individual modelo de riesgos en el cribado temprano para Administración temprana de aspirina en dosis bajas
metaanálisis. Am J Obstet Gynecol 2017; eclampsia por biofísica y bioquímica para la prevención de pretérmino y término
216 (2): 121-128.e2. marcadores. Fetal Diagn Ther 2013; 33: 8-15. preeclampsia: una revisión sistemática y
8. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, et al. 16. Robinson HP, Fleming JE. Un crítico metaanálisis. Fetal Diagn Ther 2012; 31:
Prevención de la preeclampsia e intra- evaluación del sonar "longitud corona-rabadilla"141-6.
restricción del crecimiento uterino con aspirina mediciones. Br J Obstet Gynaecol 1975; 25. Caron N, Rivard GE, Michon N, et al.
comenzó al principio del embarazo: un metaanálisis
82: 702-10. Respuesta de ASA a dosis bajas usando el PFA-
hermana Obstet Gynecol 2010; 116: 402-14. 17. Poon LC, Zymeri NA, Zamprakou A, 100 en mujeres con embarazo de alto riesgo.
9. Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, Syngelaki A, Nicolaides KH. Protocolo para J Obstet Gynaecol Can 2009; 31: 1022-7.
Villa P, Bujold E. Prevención de perinatal medición de la presión arterial media en 26. Ayala DE, Ucieda R, Hermida RC.
muerte y resultado perinatal adverso mediante 11-13 semanas de gestación. Diagnóstico fetal Cronoterapia con aspirina en dosis bajas para
aspirina en dosis bajas: un metanálisis. Ultra- 2012; 31: 42-8. prevención de complicaciones en el embarazo.
sound Obstet Gynecol 2013; 41: 491-9. 18. Plasencia W, Maiz N, Bonino S, Kai- Chronobiol Int 2013; 30: 260-79.
10. Roberge S, Nicolaides K, Demers S, hura C, Nicolaides KH. Arteria uterina Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts.

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