ENFERMEDADES OCACIONADOS POR HIPERSENSIBILIDAD

1. HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

• ASMA

El asma se caracteriza por una inflamación de las vías respiratorias y por cambios estructurales en
los tejidos de las mismas: como hiperplasia epitelial de las células caliciformes, depósito de colágeno
subepitelial e hipertrofia del músculo liso. La inmunopatología del asma alérgica involucra tanto la
respuesta humoral como celular, que colectivamente llevan a un estado de hiperreactividad de la
vía respiratoria (AHR). Las células que, en el momento, están implicadas en la cascada inflamatoria
del asma atópica son: células epiteliales de la vía aérea, las diferentes subpoblaciones de células T y
B, mastocitos, células dendríticas, eosinófilos, basófilos, macrófagos, células NK y plaquetas, además
de la red de citoquinas, quimioquinas y señales co-estimulatorias y regulatorias correspondientes a
cada una de las subpoblaciones celulares que orquestan este proceso. Entre los factores genéticos
han sido identificados más de 100 genes mayores y menores de susceptibilidad: alelos HLA
específicos, polimorfismo del receptor FRI-β, IL-4, CD14. (1)

• Mecanismo INMUNOLOGICO

El inicio de la sensibilización al alérgeno se produce en las superficies de las mucosas de las vías
aéreas. Las peptidasas liberadas por diferentes tipos de pólenes generan daño en los epitelios,
aumentando su permeabilidad y permitiendo el acceso de los alérgenos y su captura por las células
dendríticas (CD). Señales químicas generadas por las células epiteliales de las vías respiratorias en
respuesta a los estímulos alergénicos, como la linfopoyetina estromal tímica, IL-25 e IL-33, influyen
en el estado de activación y maduración de las CD, que tras alcanzar los tejidos linfáticos de drenaje
activan y diferencian a los linfocitos T en células TH2 secretoras de IL-4, IL-5 e IL-13. Este
microambiente de citocinas favorece la producción de IgE alérgeno específicas por los linfocitos B,
mismas que se adhieren a los receptores de alta afinidad de mastocitos y basófilos, sensibilizando
al paciente frente al alérgeno, pero sin desarrollo de sintomatología.

Una segunda exposición al alérgeno en vías aéreas, en donde su unión al complejo IgE-FCRI de los
mastocitos induce la activación de estas células y la secreción de mediadores preformados
(histamina, proteasas) y lipídicos de nueva síntesis (leucotrienos y prostaglandinas) que
conjuntamente conducen al aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso de
las vías aéreas y a la secreción exacerbada de moco. Esto provoca que el flujo de aire disminuya y
los pacientes presenten tos, disnea, sibilancias y opresión torácica, manifestaciones de la respuesta
asmática temprana. (1)

• ANAFILAXIA

La anafilaxia es una reacción alérgica aguda mediada por IgE que potencialmente pone en peligro la
vida y que tiene lugar en personas previamente sensibilizadas cuando vuelven a exponerse al
antígeno sensibilizador. Sus síntomas pueden incluir estridor, disnea, sibilancias e hipotensión. El
diagnóstico es clínico. El tratamiento se realiza con adrenalina. El broncoespasmo y el edema de la
vía aérea superior pueden requerir agonistas beta-adrenérgicos y a veces intubación endotraqueal.
La hipotensión persistente requiere líquidos IV y a veces vasopresores.(2)

• Mecanismo INMUNOLOGICO

La reacción dependiente de IgE en la cual ésta se une a su receptor de alta afinidad (FcεRI) presente
en los mastocitos y basófilos, los que posteriormente liberan mediadores inflamatorios y citoquinas
que permiten el aumento de la permeabilidad vascular y la contracción del músculo liso asociado a
las manifestaciones clínicas de la anafilaxia. Otro mecanismo, independiente de IgE, involucra la
unión de IgG y requiere proporcionalmente más cantidad de antígeno y anticuerpo que la vía
dependiente de IgE. Se ha visto que estos dos mecanismos liberan factor activador de plaquetas
(PAF), pero solo el mecanismo dependiente de IgE libera histamina. Aunque la anafilaxia IgG-
dependiente no ha sido demostrada en humanos, los receptores IgG son capaces de activar los
macrófagos para liberar PAF.

Este receptor normalmente es ocupado por IgG monomérica, por lo que no previene su activación
por complejos inmunes de IgG, los que, al tener mayor afinidad por el receptor, pueden desplazar
la IgG monomérica y activar respuestas de hipersensibilidad. Por otra parte, los complejos inmunes
también activan el sistema de complemento, generando anafilotoxinas como C3a. Algunos
medicamentos como el cremophor forma micelas con lípidos séricos y colesterol que podrían
estimular la activación del complemento bajo condiciones fisiológicas. La activación del
complemento conduce a la liberación de C3a, C5a y C5b-9, las cuales desencadenan la activación de
mastocitos, basófilos y otras células mediante sus receptores específicos y activar respuestas de
hipersensibilidad. (2)

2. HIPERSENSIBILIDAD TIPO II

• TROMBOCITOPENIA

La trombocitopenia inmune es una enfermedad del sistema inmunológico que provoca un recuento
bajo de plaquetas. El trabajo del sistema inmunológico es atacar a los gérmenes que no deben estar
en el cuerpo. Con la trombocitopenia inmune, el sistema inmunológico ataca las plaquetas por error
y provoca su destrucción en el bazo. Esto causa el bajo recuento de plaquetas. A menudo pueden
tener moretones y sangrar por mucho tiempo cuando se cortan, con frecuencia presentan puntos
rojos en la piel llamados petequias parecido a un sarpullido, también puede provocar sangrado en
la boca, periodos largos, o sangre en la orina o en las heces. (3)

• Mecanismo INMUNOLOGICO

Un antígeno (Ag) ingresa al organismo, que puede tener uno de dos escenarios (o quizá ambos): en
el primer escenario, el antígeno es eliminado por una vía rápida detectado por células con complejo
mayor de histocompatibilidad del tipo I (MCH-I); en este caso los pacientes no sufren
trombocitopenia, pero sí muestran una alteración pasajera de las células T reguladoras (Treg); éstas
pueden inducir la activación de las células T citotóxicas y estimular linfocitos B (LB). O, bien, en el
segundo escenario, el antígeno es presentado por las células dendríticas, macrófagos y linfocitos B,
induciendo la activación de linfocitos T CD4+ (LT CD4+), guardando la memoria del antígeno
presentado. Las células plasmáticas elaboran el anticuerpo (Ac) específico y, si existe un mimetismo
molecular con una o varias proteínas de la superficie de las plaquetas, ocurre la impregnación de los
anticuerpos en ellas y luego su fagocitosis por sistema monocito-macrófago. En esta situación entra
en juego un mecanismo inmunitario, en donde creo que interviene un equilibrio entre la tolerancia
y la reacción autoinmunitaria, posiblemente orquestado por las células T reguladoras. La mayoría
de los niños con trombocitopenia inmunitaria primara se alivia con o sin tratamiento
inmunosupresor. Cuando vuelve de nuevo este antígeno entran en juego las células B y T de
memoria condicionando la formación de anticuerpos y recrudeciendo la inmunogenicidad, con
desajuste inmunológico (elevación de las células TH1 [LTH1], interleucinas 2 [IL-2], 8 [IL-8] y BCL-2 y
disminución de las células TH2 [LTH2] e interleucina 4 [IL-4]).(3)

• MIASTENIA GRAVIS

La Miastenia Gravis (MG) es un trastorno autoinmune caracterizado por la presencia de anticuerpos

contra los receptores de acetilcolina o de proteínas involucradas en la región postsináptica de la
placa motora, debido a esto los potenciales de placa son insuficientes para generar potenciales de
acción en las fibras musculares, resultando en una falla en la trasmisión neuromuscular. La
enfermedad se caracteriza por presentar fatigabilidad y debilidad fluctuante en el músculo
esquelético que tiende a mejorar en estados de reposo; por lo general afecta a grupos musculares
determinados, siendo en sus inicios más afectados los oculares y en su transcurso se van
adicionando los músculos bulbares, axiales, de extremidades e incluso los respiratorios en
situaciones más graves como la crisis miasténica. No es una neuropatía común, pero una vez
manifestada en el paciente afecta notoriamente su calidad de vida, por lo que es necesario el
conocimiento de las particularidades que la caracterizan. Los síntomas provienen del bloqueo
postsináptico de la transmisión neuromuscular por anticuerpos contra los receptores de acetilcolina
y otras proteínas de la membrana postsináptica. La incidencia es de 8 a 10 casos por millón de
personas y la prevalencia, de 150 a 250 por millón. Se asume que una falta de regulación de la
respuesta inmunitaria puede interferir con la tolerancia tanto de las células B como las células T en
el timo, lo que ocasiona una respuesta intensa contra los RACh.(4)

• Mecanismo INMUNOLOGICO

En la Miastenia Gravis con anticuerpos anti RCAh se pueden encontrar anormalidades tímicas
(hiperplasia y timoma); en estos centros germinales las células B generarían los anticuerpos
principalmente contra la región más inmunogénica de los RACh, que son las unidades alfa. Estos
anticuerpos son de varias subclases pero predominan los de tipo IgG3 (anticuerpo específico de los
RACh) y los IgG1 (generador de la fijación de complemento) que interfieren con la transmisión
neuromuscular, gatillando tres mecanismos: Bloquean la unión de la acetilcolina con su receptor o
inhibe la apertura de los canales iónicos, generan la formación de complejos de ataque de
membrana, incrementan la endocitosis y degradación del receptor de acetilcolina; estos dos últimos
mecanismos conducen a su vez al daño de la membrana post-sináptica, la remodelación de los
receptores y la remoción de proteínas asociadas a los RACh.
Recientemente se han descrito anticuerpos anti LRP4 tipo IgG1, que tienen el potencial de inhibir la
interacción de la proteína derivada de la motoneurona agrin y la porción extracelular de la LRP4
activador directo del ac MuSK. Los mecanismos por los cuales los anticuerpos anti LRP4 producen la
miastenia gravis involucran el sistema de complemento y la disminución o bloqueo de la señalización
del complejo agrin/LRP4/MuSK ; estos mecanismos alterarían el desarrollo embrionario de la unión
neuromuscular como también el mantenimiento de la sinapsis postnatal lo que conduce a una
menor estabilidad de la unión neuromuscular y distribución más dispersa de los RACh, lo que
interfiere con su interacción con la acetilcolina. (5)

3. HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

• VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA CUTÁNEA

Las vasculitis leucocitoclásticas (VL), también denominadas vasculitis por hipersensibilidad, son
vasculitis de vasos de pequeño calibre. La biopsia demuestra inflamación de pequeños vasos
sanguíneos, más prominente en las vénulas postcapilares, aunque también afecta arteriolas y
capilares. Se le denomina desde el punto de vista anatomopatológico, vasculitis leucocitoclástica,
debido a la presencia del fenómeno de leucocitoclasia (fragmentación de los núcleos de los
neutrófilos o “polvillo nuclear”) en la pared de los vasos y alrededor de los mismos. Pueden ser
primarias o secundarias y el síntoma más característico de ellas es la púrpura palpable localizada
fundamentalmente en los miembros inferiores. (6)

La vasculitis por hipersensibilidad representa un proceso de enfermedad por inmunocomplejos /

reacción de hipersensibilidad tipo III, ya que más de un 80% de los exámenes de
inmunofluorescencia directa son positivos para el depósito vascular de inmunoglobulinas y/o
complemento.

• Mecanismo INMUNOLOGICO

Al fijarse los inmunocomplejos a la superficie de la célula endotelial, la fracción constante (Fc) de la

inmunoglobulina fija el complemento y se inicia así la cascada del complemento, con producción de
C5a y C3a, que son potentes quimiotácticos neutrofílicos. Estos fagocitan los complejos inmunes,
liberan las enzimas lisosomales y proteolítica y llevan al daño tisular. (6)

En la vasculitis por inmunocomplejos la lesión vascular se produce por la formación local de

complejos antígeno-anticuerpo o por el depósito en la pared vascular de inmunocomplejos
circulantes. Los antígenos, muy variados, pueden ser de origen endógeno (autoanticuerpos,
antígenos tumorales) o exógeno (alimentos, fármacos, vacunas, proteínas heterólogas o
microorganismos). Los inmunocomplejos depositados en el endotelio vascular activan las células
endoteliales, el proceso de fibrinolisis y la cascada del complemento. Todo ello aumenta la
quimiotaxis de los neutrófilos, la liberación de citoquinas y otros mediadores de la inflamación, así
como de moléculas de adhesión, enzimas hidrolíticas y radicales libres de oxígeno. De este modo,
se produce el daño de la pared vascular, la extravasación de hematíes y la fragmentación de los
neutrófilos, núcleo central del cuadro histopatológico de las VL. (7)
 • LUPUS ERITEMATOSO SITEMICO

El Lupus Eritematoso Generalizado es una enfermedad inflamatoria, crónica caracterizada por daño
órgano-específico o sistémico. La genética, el ambiente y las hormonas son factores que
desempeñan un papel importante en la predisposición a esta enfermedad. Se destaca por la
presencia de linfocitos T y B autorreactivos además de los complejos inmunes que inducen daño
tisular por procesos inflamatorios. Los autoanticuerpos que mayor especificidad tienen en LEG son
anti-sdDNA, anti-ssDNA, antígenos nucleares extractables (ENA) como (Sm RNP, Ro y La), histonas y
cromatina. (8, 9)

• Mecanismo INMUNOLOGICO

El TLR-7 reconoce específicamente RNA de cadena simple y el TLR-9 a DNA (ambos en membrana
endosómica), ya unidos éstos complejos antígeno-anticuerpo con los receptores TLRs activan una
cascada de cinasas que conllevan a la síntesis masiva de interferón alfa (INF-a), llamado interferón
tipo 1 . También se han identificado estímulos endógenos capaces de inducir interferón tipo 1 por
vías independientes a los TLRs. Además de la estimulación de INF-a, se producen las citocinas IL-2,
IFNg, IL-4, IL-6, IL-10 y factor del crecimiento transformante beta (TGF–9), BAFF (BLyS) y APRIL, estas
dos últimas promotoras de la supervivencia y diferenciación de LB. Después de la síntesis del
interferón tipo 1, se estimula la activación de los LT (células autorreactivas que escaparon a la
tolerancia central), los cuales interaccionan con los LB, donde ocurre la unión de receptores de los
linfocitos LT (TCR) con el péptido antigénico a través del complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH), produciéndose el acoplamiento entre las moléculas CD40 de LB como célula presentadora
de antígenos y su enlace CD40L de los LT. Este acoplamiento de los LT, induce la producción de
citocinas, las cuales al actuar sobre los LB estimulan la producción de anticuerpos, llevando a una
mayor formación de complejos inmunes y la activación de LT citotóxicos (LTc) (liberan ácidos
nucleicos y proteínas por mecanismos de citotoxicidad dependientes de granzimas) que entregan
autoantígenos y continúan el circulo patogénico generando las diferentes manifestaciones clínicas
que presenta como arteriosclerosis, arteriopatía coronaria y osteoporosis como las mas
frecuentes.(8,9)

4. HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

• DERMATITIS DE CONTACTO

La dermatitis por contacto alérgica se caracteriza clínicamente por una reacción ecematosa en el
lugar del contacto con el alergeno. Los agentes más comunes son metales, como el níquel y el
cobalto, y componentes de perfumes y cosméticos. Se plantea que los agentes sensibilizantes son
pequeñas moléculas muy reactivas (haptenos) que penetran fácilmente la piel intacta, y se unen
covalentemente a proteínas propias formando neoantígenos. En este caso, es el complejo hapteno-
proteína el que es procesado por las células de Langerhans de la piel y presentado a los linfocitos T.
La fase de sensibilización de esta reacción dura aproximadamente 10 días. Para identificar los
alergenos responsables de la dermatitis por contacto se utiliza el test del parche. Existen baterías
standard que incluyen metales, fragancias, productos derivados de la goma, cosméticos, etc. que se
aplican en la piel del paciente y se leen a las 48 hs con el objetivo de reproducir el eczema en el sitio
de aplicación.(10)

• Mecanismo INMUNOLOGICO

La DCA presenta dos fases:

1-Fase de sensibilización al antígeno, aferente o inductora.

2-Fase de respuesta a la reexposición, eferente, de revelación o efectora.

En la primera fase (asintomática) las células de Langerhans captan los alérgenos y migran a los
ganglios linfáticos regionales, donde se procesan y presentan el antígeno a los linfocitos T. Este
proceso puede ser breve para sensibilizantes intensos como el veneno de hiedra o prolongado para
sensibilizadores débiles como los perfumes. En la DCA, la sustancia incriminada, el hapteno se
convierte en sensibilizante cuando se une a proteínas epidérmicas, intracelulares y de las
membranas celulares. Así, se crea un complejo hapteno-transportador que penetra a través de la
capa córnea de la epidermis. El hapteno induce la sensibilización debido a sus propiedades
proinflamatorias y su capacidad de activar la inmunidad innata de la piel y emitir señales que
provocan el reclutamiento, la migración y maduración de las células dendríticas. Después de
alcanzar la epidermis, el hapteno es internalizado por células dendríticas, denominadas células de
Langerhans (células presentadoras de antígenos). Estas células asocian el hapteno de la superficie
con las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clases I y II. Estas reacciones llevan
a la formación de muchas citocinas. Luego, las células de Langerhans migran a los ganglios linfáticos
regionales y entran en contacto con los linfocitos T CD8+ ubicados en las regiones paracorticales.
Estos linfocitos se vuelven específicos de alérgeno, proliferan y circulan por todo el cuerpo, en
articular la piel, proceso clave en el futuro episodio de la DCA, mientras que los linfocitos T CD4+
desempeñan un papel inmunomodulador. Los linfocitos T sensibilizados regresan y se activan en la
epidermis cuando se produce la reexposición al alérgeno, lo que libera citoquinas y se reclutan
células inflamatorias, proceso que es responsable de la sintomatología característica de la DCA.
Estos linfocitos T se convierten en células de memoria que expresan el antígeno linfocitario cutáneo
(CLA) y un conjunto de citoquinas distintivas. Así es como la reacción eccematosa suele comenzar a
las 48-72 horas, y a veces es más precoz 24 h. (10)

• ESCLEROSIS MULTIPLE

La esclerosis múltiple (EM) es la principal causa de discapacidad neurológica de origen no traumático

en adultos jóvenes. Es una enfermedad crónica inflamatoria que se caracteriza por daño a las fibras
nerviosas y la cubierta de mielina. Esto produce una gran variedad de síntomas una vez que nervios
específicos muestran inflamación y pérdida de su función. Estudios epidemiológicos y
experimentales han identificado alteraciones genéticas, anormalidades en enzimas antioxidantes y
autoinmunidad como algunos de los factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. Las
células residentes en el sistema nervioso central, así como las células inflamatorias invasivas liberan
una gran cantidad de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, las cuales causan desmielinización
y destrucción de los axones los cuales son hallazgos histopatológicos de la esclerosis múltiple. La
interacción entre los procesos inflamatorios y neurodegenerativos producen perturbaciones
neurológicas intermitentes seguidas por la acumulación progresiva de la discapacidad. (11)

• Mecanismo INMUNOLOGICO

La esclerosis múltiple comprende varias fases: Inicialmente existe un periodo de latencia de 10-20
años durante los cuales la activación periférica de las células T (Th1) por un antígeno externo
produce una reacción cruzada con antígenos similares en la mielina. La célula auto reactiva Th1,
estimula la producción de citocinas proinflamatorias a nivel sistémico como el factor de necrosis
tumoral alfa (TNFa), interleucina 1 (IL-1), interferón g (IFN-g), capaces de inducir la expresión de
moléculas de adhesión endotelial como la E selectina, L selectina, molécula de adhesión intracelular
1 (ICAM 1), así como de moléculas de adhesión vascular 1 (VCAM) que se adhieren a la barrera
hematoencefálica (BHE), favoreciendo la permeabilidad celular a través de ésta. El ingreso de las
células Th1 al SNC es facilitado por la liberación de metaloproteasas (MMPs) involucradas en la
ruptura proteolítica de la matriz extracelular en la BHE. Dentro del SNC, los linfocitos TH1 liberan
citocinas proinflamatorias como el TNFa, IL-1, IL-6, IL-12, IFN-g.

La unión de la célula Th1 con la célula presentadora de antígeno de la microglía y las moléculas HLA
clase II del antígeno forman el complejo trimolecular. La inflamación produce daño en las vainas de
mielina de los oligodendrocitos en el cerebro y la médula espinal, cuya cronicidad conduce a la
gliosis neuronal. La pérdida de oligodendrocitos mediada por citocinas se ha asociado de manera
importante con pérdida de la función axonal en enfermedades desmielinizantes del SNC como la
EM, lo que contribuye al debilitamiento neurológico de los pacientes. Además de las citocinas
producidas por Th1 como TNFa, y la IL-17, citocina de Th17, participa también la inflamación del
SNC en esta enfermedad.

La inflamación en la esclerosis múltiple es dependiente de la proliferación de células-Th17 versus

células-Th1. Las primeras, por medio de la IL-17 activan las células gliales en el cerebro de manera
similar a la observada en las células estelares hepáticas. IL-17 es un inductor potente de IL-1b y de
TNFa implicados también en otras enfermedades autoinmunes. Las células-Th17 pueden migrar a
través de la BHE, secretar IL-17 dentro del parénquima cerebral y contribuir a la inflamación y lesión
del cerebro de individuos con esclerosis múltiple. (11)
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
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