Síntesis Regioselectiva Tipo Guareschi − Thorpe Modificado Organocatalítico: Un

Acceso Directo Unido a 5,6,7,8-Tetrahidroquinolinas Y Otras Piridinas Alicíclicas [b]

Fusionadas

RESUMEN: Un protocolo organocatalítico, regioselectivo, guioschi − Thorpe modificado sin

precedentes hacia la síntesis modular de 5,6,7, 8-tetrahidroquinolinas 22a-g y otras piridinas
alicíclicas[b]-fusionadas 23−28 a través de la identificación de Chitosan como a Se reporta un
catalizador heterogéneo. Esta novedosa estrategia es operativamente simple y mostró una
amplia gama de tolerancia de grupo funcional y compatibilidad de sustrato. La vía mecanística
propuesta implica un enfoque de imina - enamina en cascada para la síntesis de heterociclos de
piridina alicíclicos[b]-fusionados estructuralmente. La síntesis en escala de gramos y la
identificación de una nueva clase de moléculas antimicóticas 29−31 enfatizan la practicidad de
este método.
Los organocatalisis han recibido una gran Figura 1. Pocos ejemplos seleccionados de
atención por parte de los químicos moléculas farmacéuticamente privilegiadas 1a-e que
tienen piridinas alicíclicas [b] funcionalizadas.
sintéticos para catalizar las reacciones libres
de metales de transición para construir
diversos productos naturales, productos
farmacéuticos y materiales orgánicos
durante las últimas dos décadas debido a
sus diversas ventajas como la selectividad,
la seguridad, la facilidad de manejo y las
perspectivas económicas. 1 El núcleo
piridina, incluye las piridinas alicíclicas[b]-
fusionadas sustituidas, como una parte o un
todo, constituye el núcleo de una gran
familia de productos naturales, productos
farmacéuticos bioactivos, vitaminas,
alcaloides, ligandos quirales y materiales

funcionales 2,3. dotado de una amplia gama

de actividades biológicas4 como lo
demuestran algunas moléculas
farmacéuticamente privilegiadas 1a-e (
Figura 1).
 Se han reportado pocas metodologías para
la síntesis de piridinas fusionadas con [b]
alicíclicas funcionalizadas a través de la
construcción del anillo de piridina en
sistemas de anillos alicíclicos o mediante la
construcción del anillo alicíclico en el
anillo de piridina. Si bien la última vía
involucra la química de rutina, la primera es
bastante desafiante, ya que se requiere que
la construcción de piridina altamente
sustituida se construya sobre el anillo
alicíclico. Hace casi un siglo, el método
Guareschi-Thorpe fue la reacción histórica
para la síntesis de piridina, que implica la
condensación del éster cianoacético con un
éster acetoacético en presencia de amoníaco
[Esquema 1A] .5 Desde entonces, se han
informado varias metodologías en la
literatura para construir las piridinas
fusionadas con [b]alicíclicas usando
cetonas cíclicas o sus análogos. 6
Anteriormente, la síntesis de piridina
fusionada con [b] alicíclica se llevó a cabo
mediante oxidación catalizada
por Pd de las hidroxenaminonas
seguida de
ciclización/aromatización
[Esquema 1B (i)]. 7a 5,6,7,8-
tetrahidroquinolina fucionado, es
decir, una ciclohexano [b]
piridina fusionada, se obtuvo con
un rendimiento más bajo cuando
la oxima de 2-metilciclohexanona
se trató con difenilacetileno en el
presencia de un catalizador de
iridio [Esquema 1B (ii)]. 7b La
estructura deseada también podría
construirse cuando los
compuestos de 1,3-dicarbonilo
cíclicos / acíclicos reaccionen con
cetona α, β-insaturada activada en
presencia de NH4OAc utilizando
K5CoW12O40·3H2O como
catalizador [Esquema 1B (iii)]. 7c
También se ha utilizado una
estrategia de cuatro componentes
asistida por MW, libre de
metales, que utiliza arilaldehídos,
ciclohexanona, acetato de amonio
y bromuro de N-fenacilpiridinio
como cetona activada para
construir piridinas [b]alicíclicas
[Esquema 1B (iv)].7d Sin
embargo, todos los protocolos
informados anteriormente tienen serios
inconvenientes, como el uso de
catalizadores de metales de transición
tóxicos y costosos, condiciones de reacción
severas, síntesis multietapa, sustratos de
carbonilo activado, rendimientos más bajos
y un alcance de sustrato limitado. Por lo
tanto, el desarrollo de un método más
general, operativamente simple y
ambientalmente benigno para la síntesis de
piridina alicíclicos - [b] fusionados es un
motivo altamente deseable.

a
Condiciones de reacción: 19a (0.20 mmol), 20 (0.30
mmol), 21b (0.30 mmol) y catalizadores (% en moles)
se disolvieron en EtOH y se calentaron a una
temperatura de 80 ° C bajo una atmósfera de N 2
durante 4 h. b No aislado. c Rendimiento aislado. d
Realizado con catalizador de quitosán 60 mg (30%
en peso, en peso de sustrato 19a).
Aquí, reportamos la identificación de un
quitosano disponible comercialmente como
organocatalizador heterogéneo, que cataliza
una reacción de condensación de tres
componentes regioselectiva, sin
precedentes, de una cetona inactivada, un
dicetoéster y NH4OAc en 1,4-dioxano como
disolvente a 80 ° C que proporcionó
piridinas alicíclicas [b] fusionadas 22−31,
con una amplia gama de tolerancia de grupo
funcional y compatibilidad de sustrato
[Esquema 1B (v)]. Según nuestro
conocimiento, este es el primer informe de
una síntesis regioselectiva de Guareschi-
Thorpe modificada con organocatalización
de 5,6,7,8-tetrahidroquinolinas y otras
piridinas alicíclicas [b] fusionadas. Para
desarrollar una condensación de Guareschi-
Thorpe modificada para la síntesis de
piridinas fusionadas con [b] alicíclicos,
comenzamos nuestra investigación inicial
sobre el modelo de reacción usando 2,4-
dioxo-4-fenilbutanoato de metilo 19a,
NH4OAc 20 y ciclohexanona 21b como una
cetona inactivada disuelta en EtOH, para la
síntesis de 2-fenil-5,6,7,8-
tetrahidroquinolina-4-carboxilato de metilo
22a a través de la selección de varios
catalizadores (Tabla 1).
Como el NH3 se usó como fuente de
nitrógeno y como base en la síntesis de
piridina de Guareschi-Thorpe, también
planeamos realizar nuestra reacción
utilizando NH4OAc, que proporcionará un
medio básico y también actuará como
fuente de nitrógeno. Desafortunadamente,
no suministró el producto deseado 22a
(entrada 1). El producto 19a existe en
equilibrio con 19aa o 19ab bajo el medio
de reacción. Mientras que 19aa, la forma no
reaccionada de 19a, se aisló en nuestras
condiciones de reacción, 19ab no se detectó
en absoluto. Nos instó a investigar esta
reacción utilizando otras diversas aminas
primarias, sec y terciarias (Tabla 1; entradas
2 a 9). Se usaron varias bases como DBU,
DABCO, Et2NH, L-prolina, Piperidina,
DMAP, Et3N, pirrolidina, etc. en cantidades
catalíticas (30% en moles) en condiciones
de reflujo en EtOH que proporcionaron 22a
en 21 a 52% de rendimiento. (Tabla 1,
entradas 2−9). Su otro regioisómero, 22b,
no fue detectado en absoluto. Sin embargo,
19aa, la forma no reaccionada de 19a, se
aisló en 44 a 68% de rendimiento. Las
estructuras de 22a y 19aa se caracterizaron
completamente por los datos de ESI-MS, 1H
NMR, 13C NMR, FT-IR y HRMS. Además,
el biopolímero quitosano se ha informado
bien en la literatura que se ha utilizado
como un catalizador heterogéneo en la
síntesis orgánica.8 Por lo tanto, también
llevamos a cabo nuestra reacción modelo
utilizando quitosano como
organocatalizador heterogéneo.
Sorprendentemente, 22a se obtuvo con un
rendimiento del 65% (Tabla 1, entrada 10).
Optimizamos aún más la eficacia de la
reacción mediante el uso de quitosán en
diferentes solventes (Tabla 2, entradas 1-8);
por consiguiente, se encontró que el 1,4-
dioxano era el mejor disolvente que
proporcionaba 22a con un rendimiento del
70% (Tabla 2, entrada 6). En contraste, la
reacción no proporcionó 22a en H2O (Tabla
2, entrada 8).
Luego, se estudió el efecto de la carga de
catalizador en la reacción del modelo
(Tabla 2, entradas 9−12). Se encontró que
un aumento en la carga de quitosán (80 mg)
disminuye el rendimiento de 22a (Tabla 2,
entrada 9). Contrariamente a esto, una
disminución de la carga de quitosano
(40mg) aumenta el rendimiento del
producto a 68% (Tabla 2, entrada 10).
Al disminuir aún más la carga de quitosán a
30 mg, se observó que se encontró que una
carga de catalizador del 30% era la
condición óptima para obtener el producto
con un rendimiento del 77% (Tabla 2,
entrada 11).