INFO DE INSULINA

La insulina es la principal hormona que controla las funciones energéticas críticas, como el
metabolismo de la glucosa y los lípidos. La insulina activa el receptor de insulina tirosina
quinasa (IR), que fosforila y recluta diferentes adaptadores de sustrato como la familia de
proteínas IRS. El IRS fosforilado con tirosina muestra los sitios de unión para numerosos
socios de señalización. Entre ellos, PI3K tiene un papel importante en la función de la insulina,
principalmente a través de la activación de las cascadas Akt / PKB y PKCζ. La Akt activada
induce la síntesis de glucógeno mediante la inhibición de GSK-3; síntesis de proteínas a
través de mTOR y elementos posteriores; y supervivencia celular mediante la inhibición de
varios agentes proapoptóticos (Bad, factores de transcripción FoxO, GSK-3 y MST1). Akt
fosforila e inhibe directamente los factores de transcripción FoxO, que también regulan el
metabolismo y la autofagia. Inversamente, Se sabe que AMPK regula directamente FoxO3 y
activa la actividad transcripcional. La señalización de la insulina también tiene efectos
mitogénicos y de crecimiento, que están mediados principalmente por la cascada Akt, así
como por la activación de la vía Ras / MAPK. La vía de señalización de la insulina inhibe la
autofagia a través de la cinasa ULK1, que es inhibida por Akt y mTORC1 y activada por
AMPK. La insulina estimula la captación de glucosa en el músculo y los adipocitos a través de
la translocación de las vesículas GLUT4 a la membrana plasmática. La translocación de
GLUT4 implica la vía PI3K / Akt y la fosforilación de CAP mediada por IR y la formación del
complejo CAP: CBL: CRKII. Además, la señalización de la insulina inhibe la gluconeogénesis
en el hígado, a través de la interrupción de la unión de CREB / CBP / mTORC2. La
señalización de la insulina induce la síntesis de ácidos grasos y colesterol mediante la
regulación de los factores de transcripción SREBP. La señalización de insulina también
promueve la síntesis de ácidos grasos mediante la activación de USF1 y LXR. Una señal de
retroalimentación negativa que emana de Akt / PKB, PKCζ, p70 S6K y las cascadas MAPK da
como resultado la fosforilación de la serina y la inactivación de la señalización del IRS.

https://www.cellsignal.com/contents/science-cst-pathways-cellular-metabolism/insulin-receptor-
signaling/pathways-irs

Señalización por receptores de

insulina e IGF: actos de apoyo y
nuevos actores
Introducción

Insulina y factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) controlar muchos aspectos del
metabolismo, el crecimiento y supervivencia en una amplia gama de tejidos de mamíferos (Nakae
et al. 2001). La señalización de insulina / IGF también contribuye a regulación de la vida útil
(Narasimhan et al.2009), mientras que La desregulación de la señalización se ha implicado en
neoplasia (Pollak 2008). Aunque la insulina y los IGF desempeñan funciones fisiológicas distintas,
utilizan el mismo vías de señalización, que involucran fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) y Akt o Ras y
MAP quinasa, que median las respuestas a muchos otros estímulos celulares.

En gran parte, la especificidad del estímulo / respuesta debe reflejar los niveles de expresión de los
receptores y aguas abajo objetivos en diferentes tejidos junto con combinatorios efectos (Dumont
et al. 2002). Sin embargo, es ampliamente asumió que la especificidad también es impartida por
diferencias en la unión de ligandos y las capacidades de señalización intrínseca de los receptores
de insulina e IGF (IGFR). Esta revisión se centra en los avances recientes en la comprensión de los
mecanismos de señalización proximal del receptor, incluidos los factores que pueden contribuir a
la especificidad de la acción de la insulina y del IGF.

Receptores

El receptor de insulina (IR) existe como dos isoformas que difieren por la presencia (IR-B) o
ausencia (IR-A) de 12 aminoácidos en el carboxilo terminal de la subunidad a, como resultado de
un empalme alternativo de la secuencia codificada por el exón 11. En el IGFR tipo 1, siempre falta
la secuencia correspondiente. IR-B es la isoforma más abundante en músculo, hígado y grasa. La
insulina se une con afinidad similar a ambas isoformas, pero Los IGF, y en particular el IGF2, tienen
mayor afinidad por IR-A que IR-B, de modo que IR-A es un mediador significativo de la acción del
IGF2 a concentraciones fisiológicas. Algunos Los estudios han indicado que IR-B puede indicar más
de manera eficiente a los puntos finales metabólicos e IR-A a los puntos finales mitogénicos
(Belfiore et al. 2009). Ha sido sugirió que las isoformas de IR se localizan en diferentes grupos de
lípidos microdominios dentro de los cuales señalización distinta se ensamblan complejos (Leibiger
et al. 2010a).

La complejidad adicional surge de la heterodimerización de los pro-receptores, generando híbridos

insulina / IGF receptores. Ambas isoformas de IR pueden formar híbridos con IGFR así como entre
nosotros. Se produce heterodimerización con una eficacia similar a la homo-dimerización, de
modo que, si un receptor se expresa en exceso, el menos abundante se ensambla en gran parte en
híbridos. Los híbridos se unen a los IGF con afinidad similar a IGFR, pero se unen a la insulina con
afinidad sustancialmente menor que la IR (Belfiore et al. 2009). No está claro si los receptores
híbridos tienen un papel fisiológico.

Estructura del receptor

La estructura del ectodominio IR explica muchas características de la unión de ligandos (Lawrence

et al. 2007). En relación con la membrana plasmática, el ectodominio tiene una conformación
doblada en la que los dos los semireceptores se encuentran en antiparalelo y rodean un bolsillo de
unión al ligando. La estructura más significativa las diferencias entre IR e IGFR están en las
regiones que gobierna la especificidad del ligando. Intentos de co-cristalizar los complejos ligando-
receptor no han tenido éxito pero otra evidencia indica que el ligando de alta afinidad la unión
implica contactos en trans con ambos semireceptores (De Meyts 2008). A pesar del dimérico
estructura del receptor, sólo una molécula de ligando puede hacer todos los contactos necesarios
para enlazar con alta La afinidad y la unión, por lo tanto, demuestra negatividad. cooperatividad,
ajustando un modelo de oscilador armónico (Kiselyov et al. 2009). Los contactos realizados por el
individuo ligandos y cinética de la interacción ligando-receptor puede influir en el alcance, la
duración y quizás incluso la naturaleza de la activación del receptor. La especificidad ha sido
informado en las respuestas provocadas por diferentes ligandos actuando sobre el mismo
receptor (Jensen y De Meyts 2009).

Tráfico de receptores

Además de iniciar la señalización intracelular, la autofosforilación inducida por ligandos

desencadena la internalización de complejos ligando / receptor, lo que conduce a la disociación y
degradación del ligando en el sistema endosoma / lisosoma intracelular e inactivación y reciclaje
de receptores (Foti et al. 2004). Sin embargo, el receptor La internalización también puede
desempeñar un papel activo en la señalización, particularmente a través de la vía Ras / MAP
quinasa para Criterios de valoración "mitogénicos" (Jensen y De Meyts 2009). La internalización y
el reciclaje de IGFR pueden mantener la fosforilación de Akt inducida por IGF (Romanelli et al.
2007). Más controvertido, se ha informado que IR Los complejos de señalización se reclutan en
loci de genes específicos inducibles por insulina (Nelson et al. 2011) y que El IGFR nuclear se une a
la cromatina y actúa directamente como un potenciador transcripcional (Aleksic et al.2010, Sehat
et al. 2010). La sumoilación puede desempeñar un papel en la focalización de IGFR (Sehat et al.
2010), pero las vías por el cual los receptores activos podrían transitar hacia el núcleo no están
claros.

Regulación del receptor

Los receptores internalizados son inactivados por fosfatasas específicas de fosfotirosina,

particularmente PTP1B, que está localizado en la cara citosólica del endoplásmico retículo (Dube y
Tremblay 2005). IR e IGFR la función está regulada por una variedad de mecanismos (Youngren
2007). La glucoproteína de membrana PC-1, un ecto-nucleótido pirofosfatasa y fosfodiesterasa, se
une a la subunidad a de IR e inhibe actividad TK inducida por insulina (Goldfine et al. 2008). Las
proteínas SOCS inducidas por la inhibición de la señalización de citosinas fosforilación de tirosina
de los IRS a través de la competencia en el sitio de atraque en el IR (Lebrun & Van Obberghen
2008). Las acciones de Grb10 y Grb14 los adaptadores son potencialmente complejos. No está
claro si la expresión y función de Grb10 / 14 están reguladas o actúan constitutivamente. Enlace
de Grb10 / 14 a IR / IGFR autofosforilado (y algunos otros RTK) a través de sus dominios de
homología Src-2 (SH2) inhibe TK actividad y fosforilación del IRS (Holt y Siddle 2005).

Sin embargo, Grb10 / 14 también protege las fosfotirosinas en el bucle regulador TK de la

desfosforilación, prolongando eficazmente la activación del receptor (Nouaille et al. 2006, Smith y
col. 2007). Grb10 adicionalmente promueve la degradación del receptor mediante el
reclutamiento de ubiquitina ligasa NEDD4 (Vecchione et al.2003, Ramos et al. 2006), mientras que
tanto Grb10 como Grb14 reclutan socios adicionales de unión a proteínas con potencial roles de
señalización (Holt y Siddle 2005). Deleción de genes Los estudios en ratones confirman que Grb10
y Grb14 actúan como inhibidores de la señalización de insulina in vivo, con alguna especificidad
que probablemente refleja sus diferentes interacciones y distribuciones de tejidos (Holt et al.
2009). La expresión del gen Grb10 se imprime de cada uno de los alelos parentales de una manera
específica de tejido, y La ablación de alelos individuales tiene distintos efectos sobre crecimiento
fetal (a través del alelo materno, ampliamente expresada) y conducta adulta (a través de alelo,
expresado en el cerebro) que puede no ser dependiente sobre la señalización de insulina / IGF
(Garfield et al. 2011).

Vías de señalización canónica

Las principales vías de señalización por las que IR e IGFR regular el metabolismo y la expresión
génica, con roles para las serina quinasas Akt / PKB y MEK quinasa, están bien establecidos (Adams
et al.2004, Cohen 2006, Taniguchi y col. 2006, Laviola et al. 2007). Activación de estas quinasas
dependen de la fosforilación de sustratos IR (principalmente IRS1 y -2) y Shc, que conduce a la
activación de PI3K y la pequeña proteína G Ras (figura 1).

Vía PI3K / Akt

Los IRS son sustratos relativamente específicos de IR / IGFR, reflejando el papel de la unión de
fosfotirosina IRS (PTB) y dominios de homología de pleckstrina (PH) en reclutamiento por estos
receptores (White 2002). IRS2 además, interactúa directamente con la tirosina quinasa dominios
(Wu et al. 2008). Fosforilación de tirosina de los IRS crea sitios de unión para los dominios SH2 de
varias proteínas, en particular las subunidades reguladoras de clase Ia PI3K y el adaptador Grb2 y
también la fosfatasa SHP2 y la quinasa Fyn de la familia Src. El contexto de secuencia de las
fosfotirosinas determina la especificidad de Unión de SH2, los tres residuos inmediatamente aguas
abajo son particularmente importantes, aunque tales los motivos no explican completamente la
selectividad (Liu et al. 2010).

En términos de señalización descendente, IRS1 parece estar relacionado con la homeostasis de la

glucosa y el IRS2 con la regulación del metabolismo de los lípidos (Taniguchi et al.2005, Bouzakri et
al. 2006, Thirone y col. 2006), aunque los mecanismos subyacentes a esta especificidad no están
claros. IRS1 y -2 reclutan un espectro similar de proteínas que incluyen PI3K, aunque algunas
interacciones diferenciales han identificado (Hanke y Mann 2009). Funcional La especificidad
también puede surgir de diferencias en la cinética de la fosforilación o la localización subcelular de
los IRS.

Los IRS están regulados por mecanismos de retroalimentación y diafonía de otras vías. IRS1 está
fosforilado sobre múltiples residuos de serina / treonina por quinasas aguas abajo en la vía de
señalización de la insulina, incluyendo Akt / PKB, S6K1 y glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK3), y en
otras vías, incluidas AMPK, PKC, Jnk y IKKb (Boura-Halfon y Zick 2009, Sun y Liu 2009). En general,
inhibe la fosforilación de serina / treonina Función IRS1 (al promover la degradación, inhibir
interacción con IR / IGFR o inhibiendo la asociación de Dominios SH2) aunque la fosforilación en
ciertos los sitios pueden potenciar la fosforilación de tirosina IRS1.

La fosforilación de serina de IRS2 se ha estudiado menos, pero es probable que sea igualmente
complejo (Fritsche et al. 2011). Subversión de los mecanismos reguladores fisiológicos por
metabolitos lipídicos, adipocinas o inflamatorias Se cree que los mediadores contribuyen a la
resistencia a la insulina. asociado con estados patológicos, incluida la obesidad (Boura-Halfon y
Zick 2009, Sun y Liu 2009). Sin embargo, La señalización de insulina también puede ser modulada
por otros mecanismos y en otros sitios aguas abajo de los IRS
Dichos controles pueden ser específicos de tejido y, debido a la naturaleza ramificada de las vías
de señalización de insulina / IGF, selectivo en términos de las respuestas biológicas afectadas.

El escaneo de todo el genoma reveló múltiples negativos reguladores de la señalización de la

insulina, incluidos las proteínas no caracterizadas, así como diversas fosfatasas y quinasas (Huang
et al. 2009). Modificación reversible de la proteína serina / treonina Los residuos también se
producen por O-GlcNAcilación, y se cree para afectar un gran número de citoplasma y nucleares
proteínas. La modificación proporciona potencialmente un mecanismo de diafonía con
fosforilación, que regula la estabilidad de las proteínas y la localización subcelular e interacciones
proteína-proteína (Zeidan y Hart 2010).

Varios componentes de las vías de señalización de la insulina, incluido IRS1, son modificados
transitoriamente por O-GlcNAc después de la estimulación con insulina, y esto a su vez modula su
fosforilación de serina y atenúa transducción de señales de insulina (Yang et al. 2008). IRS1 es O-
GlcNAcilado en múltiples sitios en las proximidades de Motivos de unión al dominio SH2 (Klein et
al.2009), y La elevación farmacológica de la O-GlcNAcilación inhibe fosforilación de tirosina de
motivos de unión a PI3K (Whelan et al. 2010). La O-GlcNAcilación es una modificación sensible a
los nutrientes y al estrés, que refleja la dependencia de la vía biosintética de la hexosamina, y
puede contribuir a la resistencia a la insulina asociada a la diabetes

Tanto IRS1 como -2 poseen múltiples tirosinas dentro Motivos YxxM que, tras la fosforilación,
reclutan los dominios en tándem SH2 de las subunidades reguladoras de clase Ia (Blanco 2002).
Ambas subunidades reguladoras y catalíticas de Las PI3K existen como múltiples isoformas (p85a /
p55a / p50a, p85b, p55g regulatorio y p110a, p110b, p110d catalítico) que son productos de genes
distintos diversificado por empalme alternativo (Shepherd et al. 1998). Las subunidades
reguladoras y catalíticas parecen asociarse en todas las combinaciones posibles, sujeto a su
expresión relativa. Las subunidades reguladoras son normalmente en exceso, compitiendo con
heterodímeros activos por unión a los IRS y función antagonista de otros mecanismos (Taniguchi
et al. 2006). Varios estudios han sugerido que la insulina envía señales principalmente a través de
p110a aunque el mecanismo de tal selectividad no está claro (Foukas et al. 2006, Knight et al.
2006, Sopasakis et al.2010). Sin embargo, otros estudios indican roles para tanto p110a como
p110b en la señalización de insulina, con evidencia de redundancia funcional o
complementariedad (Brachmann et al.2005, Chaussade et al.2007, Jia et al. 2008, Tups et al.
2010).

El producto lipídico de PI3K, PtdIns (3,4,5) P3, induce la activación de las cascadas de proteína
serina quinasa por Co-reclutamiento a membranas de quinasa-1 dependiente de fosfoinositido
(PDK1) y sus sustrato quinasas Akt / PKB y proteína quinasa C atípica (aPKC), vía sus respectivos
dominios PH (Mora et al. 2004). PDK1 activa Akt / PKB y aPKC por fosforilación de residuos de
serina / treonina en su regulador de quinasa bucles (Pearce et al. 2010). Activación de Akt / PKB
adicionalmente requiere la fosforilación de un C-terminal motivo hidrofóbico, catalizado por una
enzima distinta, la mayoría probablemente mTORC2 o DNA-PK (Bozulic & Hemmings 2009). La
duración y amplitud de la señalización de Akt. están controlados por PHLPP, una fosfatasa que
actúa específicamente en el motivo de fosforilación hidrofóbica (Brognard y Newton 2008).

Akt / PKB activado fosforila múltiples sustratos y controla una variedad de respuestas posteriores
dependiendo del tipo de celda (Manning & Cantley 2007, Vasudevan y Garraway 2010). En algunos
casos, la fosforilación de los objetivos en sí regula la actividad, mientras que en otros, la unión de
la proteína 14-3-3 también juega un papel (Johnson et al. 2010). Hay tres isoformas de Akt / PKB
codificada por genes distintos y funcional

La especificidad de las isoformas se ha demostrado enseñalización al metabolismo y al crecimiento

(Dummler & Hemmings 2007, González y McGraw 2009, Schultze et al. 2011). Sustratos Akt / PKB
bien establecidos incluyen GSK-3, que regula la síntesis de glucógeno; el Rab Proteína activadora
de GTPasa AS160 / TBC1D4, reguladora transporte de glucosa; el complejo activador de Rheb
GTPase TSC1 / 2, regulador de mTOR y síntesis de proteínas; Factores de transcripción FOXO, que
regulan la expresión de genes gluconeogénicos y otros; y MALO, regulando apoptosis (Manning y
Cantley 2007, Vasudevan y Garraway 2010). Tanto Akt-dependiente como independientes
mecanismos han sido implicados en la regulación de Lipólisis del tejido adiposo por insulina
(Berggreen et al. 2009, Choi et al. 2010). Las funciones precisas de Los aPKC se comprenden menos
(Hirai & Chida 2003, Rosse et al. 2010).

Técnicas enzimáticas y proteómicas (Cohen & Knebel 2006, Choudhary & Mann 2010) y se han
desarrollado herramientas bioinformáticas (Miller & Blom 2009) para el descubrimiento y
predicción de sustratos celulares de Akt / PKB y otras quinasas. Sin embargo, la identificación de
los sustratos potenciales de Akt han superado su validación como importantes objetivos
fisiológicos (Manning & Cantley 2007). El problema está bien ilustrado por el hallazgo que la
regulación alostérica de la glucógeno sintasa por glucosa 6-fosfato, en lugar de regulación
covalente por la cascada Akt / GSK-3, es el mecanismo principal por cual insulina estimula la
síntesis de glucógeno muscular in vivo (Bouskila et al. 2010).

La activación de Akt / PKB media la estimulación por insulina translocación de transportadores de

glucosa GLUT4 en el músculo y tejido adiposo (Whiteman et al.2002), aunque aPKCz / l
aparentemente puede desempeñar un papel similar (Farese & Sajan 2010). Si la activación de
cualquiera de las quinasas es suficiente para una respuesta máxima es menos claro y también
pueden ser necesarios mecanismos adicionales. Estas incluyen la remodelación de actina mediada
por la activación de GTPasas de la familia Rho como TC10 (Chang et al.2004) y Rac1 (Ishikura et al.
2008). Es probable que la regulación se ejerce en múltiples pasos del tráfico GLUT4, incluyendo la
liberación o gemación de vesículas de su piscina de almacenamiento, movimiento y acoplamiento
con el membrana plasmática y fusión con el plasma membrana (Watson y Pessin 2007, Larance et
al. 2008). El sustrato Akt / PKB AS160 / TBC1D4, cuya La actividad de Rab GAP es inhibida por la
insulina fosforilación, se ha convertido en un componente clave de regulación del tráfico GLUT4
aunque su sitio de acción es incierto (Sakamoto y Holman 2008, Chen et al. 2011). Los Rab y sus
efectores que se activan como una consecuencia de la fosforilación de AS160 aún no identificarse
de manera concluyente,

Vía ras / MAP quinasa

Al igual que muchos receptores de tirosina quinasas, IR y IGFR regula la expresión génica
relacionada con el crecimiento celular a través de la vía de la cinasa Ras / MAP (Avruch 2007). La
vía se inicia mediante la contratación del adaptador / complejo de factor de intercambio de
nucleótidos de guanina Grb2 / Sos a Shc fosforilado y / o IRS. No está claro si Grb2 / Sos vinculado
a Shc y vinculado al IRS complejos son activadores igualmente efectivos de Ras, dado las
diferencias en su abundancia, localización subcelular y potencial co-reclutamiento de adicionales
componentes. En algunas celdas, Shc es el más importante sustrato para la activación de la
quinasa Ras / MAP (Pruett et al. 1995), mientras que en otros, aparecen vías dependientes del IRS
predominar (Takahashi et al. 1997). Shc e IRS puede competir en la vinculación a IR / IGFR y en la
contratación de un grupo limitado de Grb2, y esto podría influir señalización de respuestas
"metabólicas" versus "mitogénicas" (Sasaoka et al. 2001).

La activación de Ras por Sos depende de mutuo proximidad y alivio de la autoinhibición de Sos
(Gureasko et al. 2008). Ras activado (unido a GTP) a su vez se activa la quinasa Raf, la quinasa de
especificidad dual MEK, MAP quinasa / ERK y otras quinasas posteriores (Ramos 2008). Las
proteínas de andamio juegan un papel en la coordinación de esta cascada, y puede influir en las
respuestas celulares a través de efectos sobre la intensidad y duración de la señal, localización de
complejos y reclutamiento de proteínas moduladoras tales como fosfatasas y ubiquitina ligasas
(Brown & Sacos 2009). Diferencias funcionales entre isoformas de MAP quinasa (ERK1 / 2) y MAP
quinasa (MEK1 / 2) Se han discutido en relación con la regulación del ciclo celular.

Vías adicionales

Varias vías accesorias, quinasas, proteínas adaptadoras y los andamios han sido implicados en
modular Señalización IR / IGFR a través de PI3K / Akt y Ras / MAP quinasa vías (Fig. 2).

Redox: PTP y PTEN

La evidencia de estudios celulares indica que la activación de IR / IGFR (y algunos otros RTK)
promueve generación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, que inhiben las fosfatasas de
proteínas y lípidos, incluyendo PTP1B y PTEN mediante la modificación reversible de los residuos
de cisteína del sitio activo y, por lo tanto, potencian los efectos de fosforilación de tirosina y
activación de PI3K (Goldstein et al.2005, Vardatsikos et al.2009, Hsu & Meng 2010). El homólogo
de NAD (P) H oxidasa Nox4 tiene ha sido identificado como una fuente probable de generación de
H2O2 estimulada por insulina / IGF (Goldstein et al.2005, Meng y col. 2008) pero el acoplamiento
de mecanismos La señalización IR / IGFR para la activación de Nox4 sigue siendo oscura. La
evidencia de los modelos de ratones knockout confirma que las especies reactivas de oxígeno
mejoran la sensibilidad a la insulina in vivo (Loh et al.2009), aunque oxidativo crónico el estrés
contribuye al desarrollo de insulina resistencia y complicaciones diabéticas.

Vía CAP / Cbl: IR y captación de glucosa

Se ha propuesto que la estimulación de la glucosa El transporte por insulina implica una segunda
vía en además de PI3K / Akt. Esta proteína asociada a Cbl La vía (CAP) / Cbl se inicia mediante la
fosforilación de tirosina de los adaptadores APS y c-Cbl (Ahn et al. 2004, Hu & Hubbard 2005), lo
que llevó al montaje de un complejo de señalización que se localiza en balsas lipídicas por CAP y
resulta en la activación de TC10, un miembro de la familia Rho de pequeñas GTPasas (Chang et al.
2004). Mecanismos efectores que pueden vincular TC10 a transporte de glucosa incluyen
remodelación de actina, ensamblaje de complejos de exocistos y generación de PtdIns3P (Chang et
al. 2004, Falasca et al. 2007). sin embargo, la importancia fisiológica de la vía CAP / Cbl en La
función IR / IGFR es incierta. El camino hace no parecen operar en el músculo esquelético (JeBailey
et al. 2004), la eliminación de componentes clave no interrumpir el transporte de glucosa
estimulado por la insulina en los adipocitos (Mitra et al. 2004) y la eliminación de APS o c-Cbl en
ratones en realidad mejora la insulina periférica sensibilidad (Minami et al.2003, Molero et
al.2004, Li y col. 2006).

Otros fosfoinosítidos: PI3K de clase II y III, PIKfyve

Además de los roles bien establecidos de clase Ia PI3K, clase II y clase III PI3K y PIKfyve pueden
jugar roles en la señalización (Shisheva 2008a, Falasca & Maffucci 2009). PI3K de clase II, cuyo
producto in vivo es PtdIns3P, han sido implicados en la regulación del transporte de glucosa. en el
músculo (Falasca et al. 2007) y la expresión génica en células B pancreáticas (Leibiger et al. 2010b).
PIKfyve, que sintetiza PtdIns5P y PtdIns (3,5) P2 y se une a PtdIns3P a través de su dominio fyve, es
fosforilado por Akt y puede estar involucrado en la translocación GLUT4 (Berwick et al. 2004). La
disfunción de PIKfyve produce endosoma agrandamiento y vacuolación citoplásmica (Shisheva
2008b), lo que sugiere un papel general en el mantenimiento compartimentos de la membrana
subcelular en lugar de un papel específico en la señalización de la insulina.

Otros componentes de señalización potenciales

Está fuera del alcance de esta breve revisión considerar en detallar otras proteínas que pueden
desempeñar un papel en la insulina / IGF acción, muchos de ellos más estrechamente asociados
con otras vías de señalización. Sin embargo, además de IRS, Shc, APS y c-Cbl discutidos
anteriormente, Gabs (Nishida & Hirano 2003) y DOK (Mashima et al. 2009) son sustratos para
tirosina quinasas IR e IGFR. Se ha informado que la insulina y los IGF activan los TK no receptores,
incluidos los JAK (Himpe & Kooijman 2009), quinasas de la familia Src (Bromann et al.2004) y c-Abl
(Sirvent et al. 2008). Otras proteínas implicadas en acciones de insulina o IGF incluyen SH2-B (un
adaptador proteína relacionada con APS) (Duan et al.2004, Li et al.2006, Morris y col. 2009),
citohesinas (nucleótido de guanina factores de intercambio por GTPasas de la familia ARF; Fuss y
col. 2006, Hafner y col. 2006), el andamio CNK1 (Lim et al. 2010), la proteína de repetición WD
RACK1 (Kiely et al. 2008, 2009) y b-arrestinas (Luan et al.2009). los mecanismos de participación de
estas proteínas en Las vías de señalización de insulina / IGF son en gran medida especulativas. y
requieren más estudio.

conclusión

Muchos detalles de la señalización de insulina / IGF quedan por conocerse. Aclarado, incluidas las
funciones específicas del receptor isoformas y receptores híbridos; el papel de accesorio vías,
quinasas y andamios en la modulación o complementando PI3K / Akt y Ras / MAP canónicos vías
de las quinasas; los mecanismos precisos subyacentes el tráfico regulado de transportadores de
glucosa GLUT4; y los mecanismos de retroalimentación y diafonía que modular la señalización en
diferentes condiciones fisiológicas y condiciones patológicas. En relación con el problema de larga
data de la especificidad de señalización de insulina / IGF, estudios recientes sugieren que "IR e
IGFR actúan como idénticos portales para la regulación de la expresión génica, con diferencias
entre la insulina y los efectos de IGF1 debido a una modulación de la amplitud de la señal creada
por la interacción ligando-receptor específica” (Boucher et al. 2010). Sin embargo, los mecanismos
que pueden impartir un grado de especificidad a la insulina y las respuestas de IGF son aún siendo
considerado activamente, centrado en gran medida en la influencia del mecanismo y la cinética de
unión del ligando (Jensen y De Meyts 2009). A pesar de la riqueza de información que se ha
acumulado sobre IR y Vías de señalización IGFR en los 25 años transcurridos desde los receptores
fueron clonados, la naturaleza precisa e incluso la existencia misma de señalización específica del
receptor Los mecanismos siguen siendo enigmáticos.

Figura 1 Vías de señalización canónica. Se indican los principales componentes de las vías PI3K /
Akt y Ras / MAP quinasas: receptores (en rojo), sustratos tirosina-fosforilados (en naranja),
adaptadores y transductores (en amarillo y gris), serina / treonina quinasas (en verde) , sustratos
fosforilados de serina / treonina y componentes posteriores (en azul) y reguladores negativos (en
violeta).

Figura 2 Vías y componentes adicionales. Se indican algunos componentes accesorios de las vías
de señalización de insulina / IGF: tirosina quinasas (en rojo), sustratos tirosinfosforilados (en
naranja), adaptadores y transductores (en amarillo y gris) y reguladores negativos (en violeta)