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El cerebro

y el consumo de drogas
EL ÓRGANO RECTOR ENCARGADO DE COORDINAR LOS MOVIMIENTOS,
EMOCIONES Y PENSAMIENTOS ES EL CEREBRO, CUYO DESARROLLO Y
ESPECIALIZACIÓN APENAS EMPEZAMOS A COMPRENDER. SU CONTI-
NUO ESTUDIO HA PERMITIDO OBSERVAR A PERSONAS BAJO LOS EFEC-
TOS DE LAS DROGAS O DURANTE LA ABSTINENCIA, Y REFORZAR ASÍ EL
CONCEPTO DE QUE LA ADICCIÓN A LOS DROGAS ES, ADEMÁS DE
MUCHAS OTRAS COSAS, UNA ENFERMEDAD DEL CEREBRO.

Silvia Lorenia Cruz Martín del Campo

Escribo a mano percibiendo cómo se desliza la pluma reforzado el concepto de que la adicción a los drogas
sobre el papel mientras oigo música, siento el aire en es, además de muchas otras cosas, una enfermedad
la cara y huelo las flores del naranjo que me da sombra. del cerebro.
Al igual que la mayoría de las personas, oigo, siento, Las drogas son sustancias químicas que modifican la
escucho, veo e integro las ideas gracias al extraordinario percepción, las emociones o el estado de ánimo, cuyo
equilibrio que mi sistema nervioso es capaz de uso puede ser motivo de abuso o adicción. El abuso se
mantener internamente y con el medio que me rodea. establece como el consumo de sustancias con
El órgano rector encargado de coordinar los consecuencias adversas significativas y recurrentes para
movimientos, emociones y pensamientos es el cerebro, el usuario, tales como el incumplimiento de
cuyo desarrollo y especialización apenas empezamos a obligaciones, el consumo en situaciones en que hacerlo
comprender. Los primeros investigadores interesados en es físicamente peligroso, o la presentación de problemas
este órgano contaban con menos elementos de los que legales, sociales e interpersonales.
disponemos en la actualidad, apenas tenían algunos La adicción se diagnostica cuando hay un deterioro
conocimientos de neuroanatomía y la evidencia de clínicamente significativo y se presentan tres o más de
las funciones perdidas como resultado de lesiones los siguientes síntomas: tolerancia, dependencia física,
causadas por derrames cerebrales, golpes o heridas consumo mayor al esperado, disminución de las
profundas en la cabeza. actividades no relacionadas con el uso de la droga,
En la actualidad podemos ver, literalmente, el intentos infructuosos de reducir o cortar el consumo, y
interior del cerebro con métodos no invasivos, como continuar tomando la sustancia a pesar de tener
la tomografía de emisión de positrones o la resonancia conciencia del daño que provoca.1
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magnética nuclear. Todas las drogas que producen abuso o adicción


El campo de las adicciones, como tantos otros, se ha actúan sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) y, aunque
beneficiado con esta nueva capacidad de observación tienen diferentes blancos y mecanismos de acción,
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produciendo imágenes de cerebros de personas bajo los convergen en la activación de algunos núcleos
efectos de las drogas o durante la abstinencia, que han específicos del cerebro. El funcionamiento del SNC es

Silvia Lorenia Cruz Martín del Campo Licenciada en Biología (UNAM). Cinvestav. En la actualidad es Investigadora Titular y jefa del
Doctora en Farmacología (Cinvestav). Pertenece al Sistema Nacional de Departamento de Farmacobiología del Cinvestav, Sede Sur. Su producti-
Investigadores, nivel II. Sus líneas de investigación incluyen los efectos y vidad incluye 30 publicaciones internacionales, cinco nacionales, siete
mecanismos de acción de drogas de abuso en diferentes modelos experi- capítulos de libros y 10 obras de difusión, así como alrededor de 90 pre-
mentales, desde el nivel celular hasta el conductual. Inició su trabajo de sentaciones en congresos nacionales e internacionales. Integrante de
investigación en 1987 en el Cinvestav; y realizó una estancia posdoctoral diversas sociedades científicas: Sociedad Mexicana de Ciencias
en la Universidad de Medicina de Virginia, con una beca de los institutos Fisiológicas, Asociación Mexicana de Farmacología, National Hispanic
Nacionales de Salud de Estados Unidos (1996-1997). Ha sido profesora Science Network on Addictions, College of Problems on Drug
regular de Cursos de Especialización en Adicciones y a nivel de posgrado Dependence y Society for Neurosciences.
en el Programa de Neurofarmacología y Terapéutica Experimental del slcruz@cinvestav.mx
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SINAPSIS

Fig. 1. La sinápsis es la comunicación neuronal.

muy eficiente para responder con rapidez a los estímulos catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina),
del entorno. Las señales que se reciben a través de los la serotonina, el glutamato y el aspartato; mientras que
sentidos se transmiten desde el lugar donde se originan entre los inhibidores destacan el GABA (ácido gamma-
hasta la médula espinal o el cerebro, y de ahí a amino-butírico) y las endorfinas. El delicado balance
los órganos efectores. Para ello es necesario que entre el tono excitador y el inhibidor en una compleja
las neuronas, que son las células conductoras del sistema red neuronal permite el funcionamiento armónico del
nervioso, se activen y se comuniquen a través de largas organismo.2
distancias (fig. 1). La comunicación entre neuronas puede
ser eléctrica y química, esta última sucede cuando no hay ¿Cómo afectan las drogas al funcionamiento
continuidad física entre las neuronas. Para que la del cerebro?
información fluya de una neurona a otra es necesario que Desde el punto de vista farmacológico se distinguen
se libere una sustancia química (el neurotransmisor) varios grupos con mecanismos diferentes de acción:
que inhiba o estimule a la neurona que la recibe a través a) Los estimulantes del SNC, que incluyen a la cocaína,
de la unión a receptores específicos. las anfetaminas, las metanfetaminas y la nicotina.
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En condiciones de reposo, el neurotransmisor se b) Los opioides, como la morfina y la heroína.


encuentra almacenado en vesículas en el botón c) Los depresores, que tienen como prototipo al
sináptico de una neurona que libera su contenido al alcohol.
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exterior en respuesta a una estimulación. La señal d) Los alucinógenos con efectos similares a la LSD, y
producida por el mensajero químico debe ser breve para e) los cannabinoides.3
que las neuronas estén siempre disponibles para recibir A continuación se presenta una breve explicación de los
nueva información. Por lo tanto, en cuanto el mecanismos de acción de algunos de ellos.
neurotransmisor se libera y se une a sus receptores se
echan a andar mecanismos para inactivarlo. Uno de Cocaína, anfetaminas y metanfetaminas
ellos es recapturarlo y regresarlo a la terminal que lo La cocaína bloquea a las moléculas encargadas de captar
liberó para su posterior reutilización, otro es inactivarlo a las catecolaminas después de haber sido liberadas en
mediante la acción de enzimas específicas (fig. 2). respuesta a un estímulo. Al inhibir a estas bombas de
Los neurotransmisores pueden ser excitadores o recaptura (también llamadas “transportadores”) queda
inhibidores. Entre los primeros se encuentran las una cantidad excesiva de neurotransmisor en contacto
neurotransmisor NEURONA PRESINÁPTICA

enzimas

vesículas
Bombas de
recaptura

RECEPTORES
NEURONA POSTSINÁPTICA

Fig. 2. La cocaina bloquea las bombas de recaptura de neurotransmisores estimulantes produciendo su acumulación.

con las neuronas adyacentes, lo cual produce una normalmente se activan con estímulos naturales
estimulación excesiva y de mayor duración que la que gratificantes lleva a la repetición de la conducta,
se alcanza en condiciones naturales (fig. 3). así como también la estimulación artificial con cocaína.
Como la cocaína bloquea a los transportadores En años recientes se han obtenido imágenes cerebrales
de la adrenalina, una catecolamina que se libera en por tomografía de adictos a esta droga en las que
las situaciones de miedo, sus efectos se parecen a lo que se observa que tienen menos receptores a dopamina que
experimentamos frente a un peligro. La cara está pálida, las personas normales. Esto se explica porque cuando
las manos frías y temblorosas, la respiración agitada, hay mucho neurotransmisor se reduce el número
el corazón late más rápidamente, la persona tiene energía de receptores que pueden captarlo para así compensar
para correr, no tiene hambre y no nota el cansancio. Ésta es el exceso de estimulación.
una respuesta muy útil si la vida corre riesgo; sin embargo, En ausencia de la droga la deficiencia en el número
cuando se produce de manera repetida y artificial por de receptores hace que haya una transmisión deficiente,
efecto de la cocaína puede producirse un infarto cardiaco, y lo que se asocia con un estado de ánimo deprimido,
a nivel cerebral, pequeños derrames o microembolias. falta de capacidad de experimentar placer frente 39
El efecto más importante de la cocaína en el cerebro a lo que antes era grato y un deseo irresistible de volver
es la inhibición de las bombas de recaptura de a consumir la droga.
la dopamina y el consecuente exceso de este Los cambios son parcial y lentamente reversibles
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neurotransmisor en una zona del cerebro a lo largo de los meses siguientes a la suspensión
particularmente importante para la motivación. del consumo de la cocaína, por lo que es la época
La estimulación química con dopamina de zonas que en la que las recaídas son más frecuentes (fig. 4).4

La adicción se diagnostica cuando hay un deterioro clínicamente sig-


nificativo y se presentan tres o más de los siguientes síntomas: tole-
rancia, dependencia física, mayor consumo de sustancias, disminu-
ción de las actividades normales, intentos infructuosos de disminuir
su consumo, y continuar tomando la sustancia a pesar de tener con-
ciencia del daño que provoca.
NEURONA PRESINÁPTICA

NEURONA POSTSINÁPTICA

Mayor estimulación
Fig. 3. El neurotransmisor una vez liberado se introduce en la neurona presináptica por la acción de las bombas de recaptura.

Las anfetaminas tienen un mecanismo de acción La figura 5 muestra la distribución de las vías
indirecto que también da como resultado una liberación serotoninérgicas en el cerebro, señalando el origen
excesiva de catecolaminas; en consecuencia, estos de las neuronas y las regiones adonde van. Unas tienen
compuestos quitan el hambre, el sueño y el cansancio. proyecciones hacia arriba, a la corteza, el hipocampo,
Dentro de este grupo, las metanfetaminas tienen la amígdala y el hipotálamo; otras van hacia abajo, a las
características especiales. Su abuso ha aumentado neuronas que inervan los músculos de la mandíbula.
recientemente con el consumo de las “tachas” o El éxtasis ejerce sus efectos en las regiones ricas en
“éxtasis”, que contienen metilen-dioxi-met-anfetamina serotonina, que regulan funciones tales como la formación
(MDMA) u otras moléculas cercanamente relacionadas. de la memoria (el hipocampo), las emociones (la amígdala),
A diferencia de las anfetaminas clásicas (que sólo liberan las percepciones (la corteza), el control del hambre
adrenalina, noradrenalina y dopamina) las “tachas” y la temperatura corporal (el hipotálamo). El éxtasis actúa
actúan fundamentalmente aumentando las en las neuronas ricas en serotonina produciendo un
concentraciones de serotonina en el sistema nervioso. aumento de las percepciones sensoriales a nivel de
Como todo neurotransmisor, la serotonina se almacena la corteza (las luces y los colores se vuelven más intensos, l
en vesículas, se libera en respuesta a un estímulo y se a música se percibe de otra manera, la piel se siente más
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recoge por acción de las bombas de recaptura. suave) y una estimulación que hace que mejore el estado
Las metanfetaminas se parecen estructuralmente de ánimo y se quite el hambre. Al actuar sobre esas zonas
a la serotonina y cuando se encuentran en la hendidura también producen deterioro del juicio, pensamiento
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sináptica el transportador no las distingue y las recoge confuso, conductas estereotipadas (movimientos repetitivos
en su lugar. Una vez dentro de la célula sin ningún propósito), falta de control de la temperatura
se introducen en las vesículas desplazando a corporal y masticación involuntaria.5
la serotonina de su almacén natural, produciendo Las metanfetaminas se usan en reuniones de muchas
así la liberación de esta última. horas, o incluso de varios días de duración, asociadas a

Todas las drogas que producen abuso o adicción actúan sobre el


Sistema Nervioso Central (SNC) y, aunque tienen diferentes blancos y
mecanismos de acción, convergen en la activación de algunos núcleos
específicos del cerebro.
enzima que se encarga de degradar a las catecolaminas:
CEREBRO DE UN EX-ADICTO A COCAÍNA
la MAO o monoaminooxidasa. Esto repercute en que las
catecolaminas se encuentren en abundancia,
produciendo sus efectos estimulantes característicos. Al
dejar de fumar se presenta un síndrome de abstinencia
bien caracterizado que consiste en irritabilidad, mal
humor, cansancio, sueño, hambre e incapacidad de
concentración.6
NORMAL
Morfina y heroína
Otro grupo de drogas es el de los opioides, y se llaman
así porque derivan del opio, que es el líquido lechoso
que se obtiene de las cápsulas inmaduras de una
variedad de amapola: Papaver somniferum.
Durante muchos años se usó el opio para quitar el
10 DÍAS DESPUÉS DEL ÚLTIMO CONSUMO dolor y alterar el estado de ánimo. En el siglo XIX se
purificó el compuesto activo que se conoce como
“morfina”, en honor a Morfeo, el dios del sueño. Más
adelante se sintetizó la heroína, que es un compuesto
más potente que la morfina y que, al igual que ésta,
puede crear adicción rápidamente.
Los opiáceos actúan sobre receptores que existen en
100 DÍAS DESPUÉS DEL ÚLTIMO CONSUMO
el cuerpo para sustancias endógenas parecidas a las que
se encuentran en el opio (fig. 5). Estas sustancias se
Fig. 4. El consumo de cocaína produce una disminución en el número de receptores
de adopamina en zonas específicas cerebrales. llaman “endorfinas” y se producen en respuesta a
ciertos estímulos. Por ejemplo, si una persona se golpea
música rítmica repetitiva, y se conocen como “fiestas y siente dolor, su organismo libera endorfinas para
rave”, palabra en inglés que quiere decir “delirio”. contrarrestarlo. Al reírse, hacer un deporte o disfrutar
La combinación de muchas horas de actividad física sin de una buena comida también se liberan endorfinas y
comer, sin una regulación adecuada de la temperatura y esto produce una sensación agradable.
sin percibir el cansancio físico es muy peligrosa y puede Estas sustancias tienen un efecto de muy corta
conducir a un cuadro de deshidratación con fiebre, duración, porque se producen en el cerebro en respuesta
fatiga extrema, destrucción de masa muscular y falla a un estímulo y se inactivan en pocos minutos. Al
renal. Adicionalmente, se tienen evidencias de daños en liberarse se unen a los receptores localizados en el
las terminales nerviosas de neuronas de serotonina que cerebro y en el resto del sistema nervioso.
se asocian a cuadros de depresión difíciles de tratar. La morfina y la heroína funcionan como agonistas
La nicotina, aunque, legal, es otro estimulante de estos receptores (es decir, los activan), pero, a
potente y eficaz del SNC, con gran potencial adictivo. diferencia de las endorfinas, producen un efecto de
Esta sustancia llega al cerebro a los 10 segundos de larga duración (de horas, en vez de minutos), lo cual
empezar a fumar un cigarrillo, por lo que su lleva a que se induzcan cambios a nivel intracelular
administración por esta vía es tan eficiente como si difíciles de revertir.
fuera por vía intravenosa. Una vez que el organismo se adapta a funcionar en
La nicotina produce liberación de dopamina en el presencia de la morfina o heroína le resulta muy 41
cerebro porque estimula directamente a las neuronas difícil hacerlo en su ausencia. Si un usuario crónico
que contienen a este neurotransmisor. Además, estimula interrumpe su consumo presenta lo que se conoce
la cadena de ganglios que se encuentra a los lados de la como “síndrome de abstinencia”, que se caracteriza,
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médula espinal, afectando con eso el funcionamiento inicialmente, por síntomas parecidos a los de una
de prácticamente todo el organismo. Por ejemplo, con gripe, escalofríos, calambres abdominales,
respecto al sistema cardiovascular: reduce el calibre movimiento incontrolable de las piernas, y en los
de los vasos sanguíneos más superficiales, y aumenta casos más graves vómito, diarrea, trastornos del sueño
la presión arterial y la frecuencia cardiaca; en relación y pérdida de peso.7
con el tracto gastrointestinal: produce aumento de
la motilidad del intestino, y en relación con el sistema Alcohol y fármacos relacionados
nervioso: produce relajación y aumenta la capacidad Dentro del grupo de los depresores del SNC se
de poner atención. encuentran algunas sustancias muy conocidas, como el
Uno de los cambios cerebrales más evidentes en los alcohol, los disolventes y algunos tranquilizantes. Hay
fumadores es que tienen niveles más bajos de una otras novedosas, como el éxtasis líquido o GHB, que a
LAS VÍAS DE LA SEROTONINA

NÚCLEOS DE RAFÉ

Fig. 5. Las metanfetaminas actúan sobre las vías de la serotonina.

pesar de su nombre, no tiene nada que ver con el éxtasis Se ha demostrado que los disolventes producen daño
mencionado anteriormente. Al contrario, en lugar de ser neuronal que se manifiesta como pérdida de audición,
un estimulante es un líquido incoloro y bastante de la vista y de otros efectos diversos, dependiendo de la
insípido que se mezcla en las bebidas alcohólicas para sustancia. Por ejemplo, el benceno afecta la producción
aumentar sus efectos depresores. Quien lo toma puede de células sanguíneas, el tolueno produce pérdida de la
caer en un sueño profundo y no recordar nada de lo memoria y al igual que el benceno y el 1,1,1-tricloroetano
ocurrido bajo sus efectos al día siguiente, lo que ha sido produce muerte súbita en algunos casos.
aprovechado por algunas personas para cometer delitos En general, los depresores alteran el equilibrio entre
al agregarlo en bebidas alcohólicas de sus víctimas los neurotransmisores del sistema nervioso porque
potenciales. favorecen la transmisión inhibidora y disminuyen
A pesar de que son sustancias diferentes, todos los la información excitadora. Los efectos dependen
depresores del SNC tienen efectos similares. Producen de la cantidad de sustancia ingerida. Por ejemplo, con
un estado muy parecido a una borrachera: primero el alcohol los primeros efectos que se manifiestan son
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se presenta una aparente estimulación, seguida de una una aparente estimulación dada por la inhibición de
depresión más persistente, después hay problemas áreas de la corteza cerebral, que normalmente tienen
de coordinación, lenguaje desarticulado y pérdida funciones inhibidoras, lo cual es equivalente a quitar un
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del equilibrio, más adelante se presenta un estado freno. Con mayor cantidad de alcohol la depresión llega
de estupor, coma, y en casos extremos de muerte. al cerebelo y hay pérdida del equilibrio, dificultades para
Normalmente esto no sucede porque la gente se queda hablar claramente y deterioro de la coordinación
dormida antes que pueda hacerse más daño. motora. Cuando la inhibición llega al cerebro medio se
La principal diferencia entre el alcohol y los afectan los reflejos espinales y la regulación de la
disolventes es la potencia. Los disolventes son mucho temperatura. Finalmente, concentraciones muy altas
más potentes que el alcohol, y además son muy deprimen centros vitales localizados en el tallo cerebral.8
volátiles, lo que significa que se evaporan a temperatura Las informaciones recientes de epidemiología
ambiente, por lo que basta inhalar una pequeña indican que las mujeres están igualando a los hombres
cantidad para tener el mismo efecto que se obtendría en la cantidad y los patrones de consumo del alcohol.
con varias copas de alcohol. Es importante saber que la mujer se emborracha con
Fig. 6. Amanita muscaris, un hongo alucinógeno tóxico.

menor cantidad que el hombre, porque el alcohol que abusaron frecuentemente del alcohol durante el
se distribuye en los líquidos del cuerpo. Una mujer embarazo. Este síndrome se caracteriza por la
del mismo peso y tamaño que un hombre tiene menor presentación de diversos grados de retraso mental, un
volumen de líquidos, porque proporcionalmente tiene menor desarrollo cerebral y algunos rasgos faciales
más grasa, y esto hace que el alcohol se encuentre más característicos como, por ejemplo, cara aplanada, labio
concentrado en ella. superior delgado, ojos separados, pliegue del párpado
Además, existen datos epidemiológicos y clínicos corto, nariz ancha y ausencia del pliegue que se
que indican que el tiempo que tarda en desarrollar encuentra encima del labio superior de la boca.
alcoholismo una mujer es aproximadamente la mitad
del que tarda un hombre, y tiene mayor probabilidad Alucinógenos
de desarrollar daño hepático. De acuerdo con una definición generalmente aceptada,
El consumo creciente de alcohol en la mujer indica los alucinógenos son sustancias que a dosis no tóxicas
que es importante difundir los riesgos de beber durante producen cambios en la percepción, en los 43
el embarazo. El alcohol atraviesa la barrera placentaria pensamientos y en el estado de ánimo, pero que
y llega al bebé alterando su desarrollo intrauterino. raramente producen confusión mental, pérdida de la
Mientras más alta es la exposición al alcohol, y más memoria o desorientación de la persona en el espacio y
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tempranamente se inicia en el embarazo, mayores son el tiempo.9


sus consecuencias negativas. Se reconocen varios grados El grupo de los alucinógenos abarca muchas
de “Síndrome alcohólico fetal” en los niños de madres sustancias con efectos diferentes; sin embargo, lo que

El éxtasis ejerce sus efectos en las regiones ricas en serotonina, que


regulan funciones tales como la formación de la memoria (el hipo-
campo), las emociones (la amígdala), las percepciones (la corteza), el
control del hambre y la temperatura corporal (el hipotálamo).
tienen en común es que a dosis bajas producen COMPUESTOS ACTIVOS DE ALGUNOS
alteraciones perceptuales características, como ALUCINÓGENOS Y SU COMPARACIÓN
“escuchar los colores” o “ver la música”. CON LA SEROTONINA
Pueden distinguirse tres grupos principales:
a) El de la LSD (dietilamida del ácido lisérgico) y
compuestos relacionados, entre los que se
encuentran la sustancia activa del peyote (mescalina)
y la de los hongos alucinógenos (psilocibina).
b) El de los anestésicos disociativos, como la ketamina.
c) El de los cannabinoides. Por sus características
particulares este grupo generalmente se trata
aparte, pero es indudable que las dosis altas de los
cannabinoides tienen efectos alucinógenos. MESCALINA

La LSD es una de las sustancias psicoactivas más


potentes que existen. Esto quiere decir que se necesitan
cantidades extremadamente bajas para producir sus
efectos, por lo que suele disolverse en agua y con la
solución resultante se impregnan papeles (conocidos
como “papelitos” o “blotters”) o chochos (“micropuntos”
o “microdots”) que luego se mascan o chupan.
La psilocibina y la mescalina son menos potentes por
lo que se consumen en mayores cantidades, ya sea
comiendo hongos completos (generalmente ahumados,
por lo que los llaman “humos”) o varios lóbulos del PSILOCIBINA
peyote, que es una cactácea de uso ceremonial entre los
huicholes y otras comunidades indígenas.
Los compuestos activos de este grupo se parecen a la
serotonina y actúan sobre algunos de sus receptores
específicos (fig. 7). Sus efectos son impredecibles y
pueden ser muy desagradables, conocidos como “mal
viaje”. Estos compuestos no causan la muerte porque no
actúan sobre centros vitales, pero pueden ser peligrosos
por la sensación de pánico que acompaña a algunas
experiencias y por la presentación de reacciones
violentas impredecibles. SEROTONINA
Un efecto único de los alucinógenos del tipo LSD es
que los consumidores pueden experimentar Fig. 7. Compuestos activos de algunos alucinógenos y su comparación con la serotonina.
remembranzas vívidas (“flashbacks”) de sus efectos mucho
tiempo después de haberlas consumido, cuando ya no es
posible que estén presentes en el organismo. Se desconoce belladona. Ambas contienen sustancias capaces de
el mecanismo por el que ocurren y son impredecibles. producir la muerte por intoxicación atropínica, que
Otro grupo de alucinógenos es el de los anestésicos consiste en dilatación pupilar, boca seca, pérdida
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disociativos, que incluye al “polvo de ángel” (fenciclidina gradual del conocimiento y depresión respiratoria.
o PCP) y a la ketamina. Ambos compuestos surgieron
como anestésicos que no producen depresión Cannabinoides
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respiratoria sino disociación del entorno, pero por sus Los derivados de la planta conocida comúnmente
efectos adversos el PCP fue retirado de la clínica y el uso como “mariguana” o “marihuana” se llaman
de la ketamina es fundamentalmente veterinario. “cannabinoides”, porque el nombre científico
Ambos producen alucinaciones con efectos de la planta es Cannabis sativa.
impredecibles y los usuarios pueden pasar de un estado Existen muchas preparaciones que varían en
comatoso a uno violento y viceversa. potencia y pureza, pero el principal compuesto activo,
Muchas plantas con efectos tóxicos, que ponen en tanto de la mariguana como del hashish o el aceite de
peligro la vida, también tienen efectos alucinógenos, Cannabis, es el delta-9-THC. Este cannabinoide actúa en
como el hongo Amanita muscaris, que es el hongo de tallo receptores específicos ampliamente distribuidos en el
blanco y sombrerete rojo con puntos blancos, o la cerebro de los humanos (fig. 8).
Conclusiones
El punto donde convergen las drogas que producen
adicción es en la liberación de dopamina. Los estimulantes
del SNC lo hacen directamente porque provocan la
liberación de neurotransmisores excitadores, entre ellos la
dopamina. Los inhibidores lo hacen indirectamente porque
inhiben a neuronas inhibitorias, que normalmente evitan
la liberación de dopamina. El exceso de este
neurotransmisor modifica el funcionamiento de algunas
zonas del cerebro que se adaptan para evitar la
sobreestimulación. Además, se producen cambios a nivel
intracelular porque la dopamina activa factores de
transcripción que promueven la síntesis de proteínas,
algunas de las cuales se expresan de manera transitoria y
otras son más persistentes en el cerebro de los
consumidores.11
El sistema de opioides endógenos también se altera
por el consumo de varias drogas de abuso, por lo que se
Fig. 8. Sitios de unión a cannabinoides. ha convertido en un blanco para el tratamiento
farmacológico de algunas adicciones. Un ejemplo es el
La historia es parecida a la de los opioides, ya que uso de la naltrexona, un antagonista (o bloqueador)
existen endocannabinoides que regulan algunos de los receptores opioides para ayudar a evitar recaídas
procesos fisiológicos en el humano, pero que se en los alcohólicos en rehabilitación.
producen sólo en respuesta a un estímulo específico y Los cambios en los niveles de intercambio
tienen efectos de muy corta duración. de información química producidos por las alteraciones
El uso frecuente de la mariguana puede derivar en el en los niveles de dopamina y de endorfinas, así como
llamado “síndrome amotivacional”, que consiste en falta por los cambios a corto y a largo plazo en la síntesis
de interés por las cosas que antes producían placer, de proteínas, hacen que el cerebro de un adicto
descuido personal, falta de iniciativa y desgano. Otros funcione de manera diferente.
problemas asociados al consumo crónico de mariguana Las drogas afectan el delicado equilibrio que el
son problemas pulmonares del tipo de los que se sistema nervioso mantiene en el interior del organismo
presentan con el cigarro, alteraciones hormonales y y con el medio que lo rodea; restablecerlo, cuando
pérdida de la memoria.10 es posible, no es tarea fácil.

[Agradecimientos] [Referencias]
Este artículo fue parcialmente apoyado por el donativo Conacyt 43604-M. 1 Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, IV edición (DSM-IV). Masson,
Las figuras 1, 4, 5 y 8 se tomaron de las series de diapositivas para enseñanza Barcelona, 1995. 45
elaboradas por el “National Institute on Drug Abuse”. Disponibles en: 2 Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia AS, McNamara JO,
http://www.drugabuse.gov/pubs/teaching Invitación a la Neurociencia, Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, 2004.
La figura 2 se tomó de un estudio realizado por la Dra. Nora Volkow en el 3 Cruz SL, “Efectos y mecanismos de acción de las drogas de abuso”. En: Las adicciones:
“Brookhaven National Laboratory” de Nueva York. Disponible en: dimensión, impacto y perspectivas, Editorial El Manual Moderno, México, 2001.
www.thomalhedlund.com 4 National Institute on Drug Abuse. Serie de Reportes de Investigación-La cocaína:
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abuso y adicción. Disponible en:


http://www.drugabuse.gov/ResearchReports/cocaina/Cocaina2.html
5 National Institute on Drug Abuse. The Neurobiology of Ecstasy (MDMA). Serie NIDA
Teaching Packets. Disponible en: http://www.drugabuse.gov/pubs/teaching/
teaching4/teaching.html
6 Mayor información sobre los efectos del tabaquismo y su tratamiento. Disponible
en: http://www.grupoaulamedica.com/aula/saludmental2011.pdf
7 Booth M. Opium: A history, Pocket Books, Simon y Shuster, 1997.
8 Franklin JE, y RJ Frances, “Trastornos por consumo de alcohol y de otras sustancias
psicoactivas”. En: Hales RE, Yudofsky SC, y JA Talbott, DSM-IV Tratado de
Psiquiatría, The American Psychiatric Press, 3ª. ed., 2001.
9 Hoffer A, y H Osmond, The Hallucinogens, Academic Press, Nueva York, 1969.
10 Contreras CM, Gutiérrez-García AG, Saavedra M, Bernal-Morales B, Rodríguez-
Landa JF, y M Hernández-Lozano, “Efectos adversos y paliativos de los cannabi-
noides”, Salud Mental 2003; 26: 62-75.
11 Volkow ND, Fowler JS, y GJ Wang GJ, “The addicted brain: insights from imaging
studies”, J Clin Invest 2003; 111: 1444-1451.
medigraphic Artemisa
en línea
Artículo de revisión

Estructura y función de los


receptores acetilcolina de tipo
muscarínico y nicotínico
Flores Soto ME,1 Segura Torres JE1

RESUMEN
La acetilcolina (AC) fue el primer neurotransmisor caracterizado tanto en el sistema nervioso periférico (SNP) como en
el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, el cual participa en la regulación de diversas funciones como fenóme-
nos de activación cortical, el paso de sueño a vigilia y procesos de memoria y asociación. La AC se sintetiza a partir de la
colina y del acetil CoA, en una reacción catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) y existen mecanismos que regulan
de manera precisa su síntesis y liberación. Las técnicas de clonación molecular han permitido la identificación de dos tipos de
receptores: ionotrópicos (nicotínicos) y metabotrópicos (muscarínicos) todos ellos acoplados a proteínas G. Los recepto-
res M1, M2 y M3 están acoplados a la activación de proteínas Gs, con la consecuente producción del segundo mensajero
AMPc. Los receptores M2 y M4 inhiben la formación de AMPc,pdf elaborado
activan por
canales de K+medigraphic
y reducen la entrada de iones de
Ca++ a través de canales dependientes del voltaje, efectos mediados por proteínas G (Gα i y Gα o). Los receptores
de acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos en diversas áreas del SNC y en el SNP, en donde cada uno de ellos
presenta un patrón de expresión temporal y espacial particular, los cuales pueden sobreponerse durante el desarrollo y
son responsables de las diversas acciones fisiológicas de la acetilcolina. El estudio de los sistemas y receptores colinérgicos
del SNC ha generado gran interés, debido a que diversas alteraciones en la transmisión colinérgica han sido relacionadas,
directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson.
Palabras clave: acetilcolina, acetiltranferasa, receptores ionotrópicos y metabotrópicos, sistemas y receptores
colinérgicos, sistema nervioso periférico, sistema nervioso central.
Rev Mex Neuroci 2005; 6(4): 315-326

Structure and function of the acetylcholine of muscarinical and nicotinical type.

ABSTRACT
Acetylcholine (ACh) was the first neurotransmitter characterized as much in the peripheral nervous system (PNS) as in
the central nervous system (CNS) of the mammals, which participates in the regulation of diverse functions like phenomena
of cortical activation, the passage of dream into wakefulness and memory and association processes. The ACh is
synthesized from choline and acetyl CoA, in a reaction catalyzed by the choline acetyltransferase (ChAT) and they’re
mechanisms that regulate in a precise way their synthesis and liberation. Molecular cloning techniques have permitted
the identification of two types of receptors: ionotropic (nicotinic) and metabotropic (muscarinic) all of them connected
to proteins G. The receivers M1, M2 and M3 are coupled to the activation of proteins Gs, with the consequent production
of the second messenger AMPc. The receivers M2 and M4 inhibit the formation of AMPc, activate channels of K+ and
reduce the entrance of ions of Ca++ through voltage dependent channels, effects that are mediated by proteins G (Gαi
and Gαo). The receivers of acetylcholine are widely distributed on diverse areas of the CNS and in the PNS, where each
one of them presents a particular temporospatial expression pattern, which can shift about during the development
and they are responsible for the diverse physiological actions of the acetylcholine. The CNS cholinergic systems and
receptors study has caused great interest, ever since several alterations in the cholinergical transmission have been
related, directly or indirectly, with severe inconveniences as the Alzheimer and Parkinson diseases.
Key words: Acetylcholine, acetyltransferase, ionotropic and metabotropic receptors, cholinergic systems and receptors,
peripheral nervous system, central nervous system.
Rev Mex Neuroci 2005; 6(4): 315-326

1. Laboratorio de Neurobiología Celular y Molecular. División de INTRODUCCIÓN


Neurociencias, C.I.B.O., IMSS.
A pesar de que Langley y Dale habían postulado
Correspondencia: ya el concepto de neurotransmisor químico a prin-
Biol. Mario Eduardo Flores Soto cipios del siglo XX, fue Otto Loewi quien en 1921
Laboratorio de Neurobiología Celular y Molecular, División de demostró, mediante un sencillo experimento, la
Neurociencias, CIBO. Apdo. Postal No. 44160. Guadalajara, Jalis-
existencia de un mediador químico al estimular
co, México, C. P. 44421
Fax: 52 (33) 3618-1756 la inervación autonómica del corazón de una rana.
E-mail: zeppelin924@hotmail.com y mariosoto924@yahoo.com.mx Esta sustancia fue caracterizada químicamente en

Rev Mex Neuroci 2005; 6(4) 315


1929 y se le denominó acetilcolina, pues su estruc- síntesis de acetilcolina) y enzimas de síntesis y de-
tura química resulta ser de gran simplicidad, un éter gradación de la acetilcolina.1
del ácido acético y la colina (Figura 1). Éste fue el La participación de la acetilcolina en multitud de
inicio de la gran aventura científica de la señaliza- funciones fisiológicas y su carácter de neurotransmisor
ción química de una célula a otra y del descubri- en la unión neuromuscular, ha propiciado la apari-
miento de los neurotransmisores. ción de una farmacología muy extensa, destinada a
En la periferia, la acetilcolina es el neurotransmisor bloquear o incrementar la actividad colinérgica en la
del sistema nervioso parasimpático y se conoce, desde periferia (Tabla 1); sin embargo, existen pocos fármacos
hace más de 60 años, la existencia de diversos subtipos con acción selectiva para los sistemas colinérgicos ce-
de receptores que median sus acciones. La enorme rebrales.2
riqueza de terminales colinérgicas en la placa moto- En el cerebro de los mamíferos, el efecto fisioló-
ra y el órgano eléctrico del pez Torpedo marmorata gico más importante de la acetilcolina es una re-
ha constituido una ayuda de primer orden en el es- ducción de la permeabilidad a K+, de tal forma que
clarecimiento de la neurotransmisión colinérgica. Así, las neuronas sensibles a la acetilcolina son más sus-
el receptor nicotínico fue el primer receptor de ceptibles a otras influencias excitatorias.
neurotransmisores purificado y del cual se conoció Todas las regiones de la corteza cerebral están
pdf elaborado
su estructura por medigraphic
primaria. inervadas por acetilcolina, por lo que no es de ex-
Durante la década de los noventa y gracias a la trañar que la función cortical esté fuertemente in-
aplicación de técnicas de biología molecular, se han fluida por la acetilcolina. Por ello, varios grupos
clonado e identificado distintos subtipos de recep- neuronales están relacionados esencialmente con
tores colinérgicos (nicotínicos y muscarínicos), así fenómenos de activación cortical, el paso de sueño
como el transportador de colina (precursora de la a vigilia y también con la memoria. Así, la activi-
dad colinérgica es esencial para mantener el ritmo
hipocampal.
Por otra parte, las lesiones en núcleo basal de
Meynert en animales de experimentación provocan
pérdida de memoria, que se revierte tras la adminis-
tración de agonistas. Las vías corticales procedentes
de este núcleo juegan un papel preponderante en
Figura 1. Estructura química de la acetilcolina. los procesos de aprendizaje mediante cambios en la

Tabla 1
Fármacos con acción sobre el sistema colinérgico.

Agonistas muscarínicos. Acetilcolina, muscarina, carbacol, metacolina, betanecl, policarpina,


arecolina, axotremorina.

Agonistas nicotínicos. Acetilcolina, nicotina, arecolina, tetrametilamonio, feniltrimetilamonio,


dimetlfenilpiperacina, suberildicolina.

Antagonistas muscarínicos. Atropina, escopolamina, benzotropina, bromuro de quinuclidlio,


pirencepina, telencepina.

Antagonistas nicotínicos. d-tubocurarina, succinilcolina, decametonio, galanina, pempidina,


mecamilamina, hexametoni, α-bungarotoxina.

Liberador de acetilcolina. Veneno de la araña viuda negra.

Inhibidor de la liberación. Toxina botulínica.

Ligados irreversibles. α-bungarotoxina, quinuclidilbencilato.

Inhibidor del transportador. Hemicolinio-3.

Inhibidor de la síntesis. 4-Naftilinilpiridina.

Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Diisopropilfosfofluoridato, neostigmina, fisostigmina,


insecticidas organofosforados.

316 Rev Mex Neuroci 2005; 6(4)


liberación cortical de acetilcolina, que modulan la La distribución y morfología de las neuronas
respuesta cortical a un determinado estímulo.3 colinérgicas es muy variada. Las que tienen axones cor-
Las vías colinérgicas del hipocampo parecen es- tos se pueden considerar como interneuronas, son muy
tar también involucradas en procesos de memoria abundantes en el estriado, donde establecen una estre-
y asociación. El conjunto, la inervación colinérgica cha relación funcional con las neuronas dopaminérgicas,
de áreas corticales y límbicas, sugiere su participa- cuyas terminales son muy abundantes en esta zona. Los
ción en procesos de consolidación de la memoria y núcleos de los pares craneales tienen también abundan-
de componentes emocionales. tes interneuronas colinérgicas, lo mismo que toda la
Finalmente, las neuronas colinérgicas del estria- médula espinal. Otras interneuronas colinérgicas se en-
do juegan un papel primordial en el control de la cuentran en la corteza cerebral de los roedores, pero no
actividad motora. La degeneración selectiva de las tienen su equivalente en primates.1
neuronas dopaminérgicas en la enfermedad de Las vías cerebrales colinérgicas con axones largos
Parkinson origina un predomino colinérgico, con tienen una localización más difusa que las aminérgicas,
hipertonía y rigidez. Por el contrario, la degenera- y no siempre sus cuerpos celulares se corresponden
ción de las neuronas intrínsecas estriatales, caracte- con núcleos definidos. La vía colinérgica que sale de
rísticas de la corea de Huntington, origina una la base del cerebro anterior, cuyos cuerpos celula-
hiperactividad dopaminérgica que se caracteriza por res se encuentran en el septum, la banda diagonal
movimientos estereotipados.3 de Broca, pallidum ventral y, sobre todo, el núcleo
pdf elaborado
basal de Meynert,por medigraphic
se extiende hasta el bulbo olfativo,
Vías cerebrales colinérgicas corteza, amígdala y/o hipocampo, quedando toda
Muchas de las evidencias sobre la localización la vía del sistema de recompensa cerebral bajo su
de las vías colinérgicas en el cerebro han sido obte- influencia.4,5
nidas por estudios histoquímicos, por lo que se han Una disminución de la funcionalidad de esta vía
utilizado anticuerpos específicos para la colina parece ser el origen de disfunciones cerebrales, como
acetiltransferasa (CAT), así como la aplicación de téc- el Alzheimer, la demencia asociada con aparición de
nicas inmunohistoquímicas para la localización de cuerpos de Lewy, incluso alguna variante de Parkinson.
estructuras colinérgicas, lo que ha hecho posible de- Es de destacar que el núcleo basal de Meynert, que
sarrollar un mapeo sobre la distribución de las consta de unas 200,000 neuronas de cada lado del ce-
neuronas y fibras colinérgicas con un alto grado de rebro del individuo sano, suele perder hasta 90% de
precisión. sus neuronas en enfermos de Alzheimer.3
Recientemente el empleo de anticuerpos contra Una segunda vía colinérgica tiene sus cuerpos
el transportador vesicular de acetilcolina ha permiti- neuronales, localizados más caudalmente, en la zona
do una mejor definición de las terminales sinápticas, del mesencéfalo y del núcleo tegmental lateral, en
donde la acetilcolina es el neurotransmisor. También el piso del cuarto ventrículo. Los axones de este sis-
gracias a los estudios de hibridación in situ con son- tema inervan el tálamo, hipotálamo, prácticamen-
das para los RNAm de la enzima de síntesis, se ha te todos los núcleos del cerebro medio, la habénula
logrado definir con mayor claridad los cuerpos etc. (Figura 2).3 Su relevancia en enfermedades
neuronales, y de este modo se dispone hoy en día de neurodegenerativas es todavía discutida.
un mapa colinérgico cerebral (Figura 2).3
SÍNTESIS Y LIBERACIÓN
DE LA ACETILCOLINA

Síntesis
En el cerebro de los mamíferos, la información
entre las neuronas se transmite a través de una sus-
tancia química denominada neurotransmisor, que
se libera en las sinapsis como respuesta a un estí-
mulo específico. El neurotransmisor secretado ac-
túa en sitios receptores especializados y altamente
selectivos, que se localizan en la célula postsináptica,
lo que provoca cambios en el metabolismo de ésta, los
cuales modifican su actividad celular.6
Uno de los neurotransmisores involucrados en
este proceso es la acetilcolina (AC). Se calcula que
de 5% a 10% de las sinapsis en el sistema nervioso
Figura 2. Distribución de las vías colinérgicas en cerebro. central (SNC) son de tipo colinérgico.7

Rev Mex Neuroci 2005; 6(4) 317


Figura 3. Síntesis de la acetilcolina.

pdf elaborado por medigraphic

Figura 4. Sinapsis colinérgica.

La AC se sintetiza a partir de la colina, que se acu- ser transportada al interior de las vesículas sinápticas
mula en las neuronas colinérgicas mediante una reac- para ser liberada por exocitosis.10
ción con la acetil CoA y bajo la influencia enzimática En este proceso, la acetilcolina contenida en ve-
de la colina acetiltransferasa (CAT) (Figura 3).6 sículas es liberada al exterior al fusionarse la mem-
La CAT se localiza en el SNC, específicamente don- brana vesicular con la membrana de la terminal
de tiene lugar la síntesis de AC. La mayor actividad de presináptica. Este mecanismo está constituido por
la CAT se encuentra en el núcleo interpeduncular, varias etapas;10 primeramente, las vesículas trans-
el núcleo caudado, la retina, el epitelio coronal, el portan el neurotransmisor a su interior mediante
hipocampo, la corteza cerebral y las raíces ventrales una proteína transportadora con 12 dominios
de la médula espinal;8 se sintetiza en el soma transmembranales, que utilizan un gradiente
neuronal y viaja a lo largo del axón, posiblemente electroquímico generado por una bomba (ATPasa)
unida a los neurotúbulos, que actúan como trans- de protones (H+).11 La mayor parte de las vesículas
portadores; sin embargo, también se ha señalado sinápticas (~90%) que contienen el neurotransmisor,
la síntesis de esta proteína en los axones no están libres en el citoplasma, sino que se en-
preterminales y botones terminales.9 cuentran unidas al citoesqueleto de la terminal
presináptica mediante la interacción de proteínas
Liberación presentes en la membrana de la vesícula (sinapsinas I
En las terminales colinérgicas el neurotransmisor y II) con proteínas del citoesqueleto.
es sintetizado en el citoplasma, de donde puede ser Característicamente, las sinapsinas son
liberado directamente al espacio sináptico, o bien, fosforiladas por diversas cinasas de proteína, que

318 Rev Mex Neuroci 2005; 6(4)


incluyen las cinasas I y II, dependientes de iones de GABAA y los de glicina, que poseen un sitio de
Ca++ y de la proteína calmodulina (CaMK I y CaMK unión para el neurotransmisor y contiene el ca-
II), y por la cinasa dependiente de AMPc (PKA). Cuan- nal iónico responsable de transmitir la señal ha-
do un potencial de acción alcanza la terminal ner- cia el interior de la célula.
viosa, se genera un potencial de membrana que 2. Un segundo tipo de receptor que interactúa con
activa canales de Ca++. Debido al gradiente proteínas unidas a nucreótidos de guanina (pro-
electroquímico, se genera un influjo de iones de teína G), como los colinérgicos de tipo
Ca++, que en conjunto con la calmodulina activan muscarínico.13
las cinasas CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a la
sinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II Los receptores muscarínicos están presentes en
(CaMLII). diversos órganos y tejidos en la periferia (tejido
La adición de un grupo fosfato a las sinapsinas cardiaco, músculo liso y glándulas exocrinas) y den-
debilita la unión de las vesículas sinápticas al tro del sistema nervioso central. En el cerebro, los
citoesqueleto, facilitando así su transporte a la zona receptores muscarínicos están presentes en termi-
activa. Una vez transportadas, las vesículas se fijan nales sinápticas, regulando la liberación de
a la zona activa (anclaje o “docking”), donde expe- neurotransmisores autorreceptores y heterorrecep-
rimentan un proceso que las hace competentes para tores. Poseen, asimismo, una localización
la exocitosis (maduración o “priming”). somatodendrítica en diversos tipos de neuronas, tan-
La propagación del impulso nervioso hacia la pdfcolinérgicas
to elaboradocomo
por medigraphic
de otros tipos. Estos recepto-
terminal axónica, despolariza la terminal, llevando res se pueden clasificar, según su afinidad por
su potencial desde -70 mV hasta +20 o +30 mV, lo pirenzepina, en dos tipos, denominados como M1,
que permite la apertura de canales de Ca++ sensi- que son de alta afinidad y predominantes en el cuer-
bles al voltaje, particularmente aquellos que se po estriado, el hipocampo y la corteza cerebral, y
abren en el rango de -20 a 0 mV (canales de alto los de tipo M2, de baja afinidad y localizados en la
umbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). La corteza cerebral.14 Por su parte, los M3 han sido iden-
apertura de estos canales permite que en su vecin- tificados mediante la utilización de [3H]-4-DAMP.15,16
dad se formen zonas de alta densidad (“nubes”) de La autorradiografía de los M4 y M5 aún no ha
Ca++, donde su concentración llega a ser hasta sido desarrollada; sin embargo, se han realizado es-
de 100-200 M, es decir, 1,000 veces la concentración tudios de biología molecular, mediante los cuales se
en reposo (100-200 nM). han identificado al menos cinco genes diferentes de-
El aumento de la concentración de Ca++ afecta nominados m1, m2, m3, m4 y m5, que codifican para
a diversas proteínas, entre ellas, aquéllas receptores muscarínicos. Los subtipos m1 y m2 pare-
involucradas en la exocitosis, en un proceso donde cen coincidir con los M1 y M2, caracterizados por su
una proteína, la sinaptotagmina, parece funcionar afinidad a pirenzepina. Los m3 y m5 presentan afini-
como un sensor de Ca++, que termina de manera dad con [3H]-4-DAMP, en tanto que el m4 es de alta
súbita el proceso de fusión de la vesícula una vez afinidad a pirenzepina.15,16 Estos receptores pertene-
que se han formado complejos por proteínas, como cen a la denominada superfamilia de receptores aco-
la sintaxina, la SNAP-25, el factor sensible a N- plados a proteínas G;17,18 todos son receptores de
etilmaleimida (NSF) y proteínas de unión a NSF o membrana con una estructura común, con siete do-
SNAPs.10 minios transmembranales y los extremos, tanto amino
La acetilcolina liberada al espacio sináptico ac- como caboxilo terminal, dentro y fuera de la neuro-
túa sobre sus receptores, o puede ser hidrolizada na, respectivamente.
por acción de la acetilcolinesterasa. Lo anterior per- El tercer bucle intracelular es el más largo y cons-
mite la inducción de cambios bioquímicos y eléctri- tituye el nexo de unión con las proteínas G, cuyo
cos en la célula postsináptica, que depende del tipo acoplamiento es necesario para la activación de los
de receptor y de la forma en que éste se encuentre mecanismos efectores.14 Así, los sistemas de recep-
sincronizado con los sistemas de transducción (Fi- tores dependientes de proteínas G están formados
gura 4).12 por tres proteínas distintas: la proteína receptora o
de reconocimiento, la proteína G y la proteína
RECEPTORES A ACETILCOLINA efectora (Figura 5).14
Los receptores de membrana, cuya función prin- Los receptores acoplados con proteínas G, entre
cipal es la transducción de señales, pueden dividir- los que se encuentran los muscarínicos, pueden ejer-
se en dos tipos: cer gran variedad de acciones intracelulares, según
el tipo de proteína G a la que se encuentren acopla-
1. Los receptores que permiten la apertura de ca- dos, que incluyen respuestas rápidas o lentas, con
nales iónicos, como los nicotínicos para AC, activación/inhibición de diversas vías de mensaje-

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Tabla 2
Número de aminoácidos (% de identidad con la secuencia en humanos) y distribución de las
subunidades del receptor a acetilcolina, de tipo muscarínico.

ESPECIE M1 M2 M3 M4 M5

Humano 460 466 590 479 532


Rata 458 (99%) 466 (95%) 589 (92%) 478 (95%) 531 (89%)
Ratón 460 (98%) 479 (95%)
Distribución Corteza cerebral, Cerebro, tronco Hipocampo, Estriado, Cuerpo
ganglios basales, del encéfalo, corteza cerebral tubérculo estriado,
tubérculo olfativo, hipocampo, estriado y olfativo, hipocampo y
cerebro medio e cerebro medio, estructuras corteza corteza
hipocampo. tubérculo olfativo, talámicas. cerebral cerebral.
corazón y músculo hipocampo y
liso. pulmón.

pdf elaborado por medigraphic

Figura 5. Estructura de los receptores de acetilcolina. a) Se esquematiza la estructura del receptor de tipo muscarinico. I-VII,
dominios transmembranales. i1, i2, i3; asas citoplasmáticas; e1, e2, e3; asas extracelulares. NH2, extremo amino terminal; COOH,
extremo carboxilo terminal y nicotínico. b) Este tipo de receptores contienen dos subunidades del tipo a y el resto de los tipo b,
d y g y varios sitios de unión a agonistas y antagonistas selectivos.

ros intracelulares o segundos mensajeros. Las cua- ha activado la vía metabólica acoplada a proteínas
tro vías principales están mediadas por AMP cíclico, Gαs, los niveles basales de AMPc pueden aumentar
GMP cíclico, iones Ca++ y por productos de la hasta cinco veces en unos cuantos segundos. Una
hidrólisis de fosfato de fosfatidilinositol (Tabla 2).19 vez formado, el AMPc es rápida y continuamente
A continuación se describirán cada uno de los destruido por una o más fosfodiesterasas de AMPc,
receptores a acetilcolina de tipo muscarínico, men- mismas que lo convierten a 5’-monofosfato de
cionando la estructura y distribución. adenosina (5’-AMP).21
Los efectos funcionales del AMPc son:
Transducción de señales
Típicamente, la activación de los receptores M1, 1. Activación de la PKC y fosforilación de proteína.
M2 y M5 conducen a la activación de proteínas Gs, La mayoría de los efectos funcionales del AMPc
con la consecuente producción del segundo mensa- no se deben al nucleótido en sí, sino a la activa-
jero AMPc por estimulación de una o varias isoformas ción de una cinasa de proteína que se encuentra
de la enzima adenilciclasa, localizada en una mem- en todas las células animales y que es estimula-
brana celular.20 El AMPc es formado a partir del ATP da por AMPc, por lo que se le denomina PKC
por adenilciclasas unidas a la membrana celular. (proteína cinasa activada por AMPc). Esta enzi-
La concentración intracelular del AMPc es igual ma cataliza la transferencia de grupos fosfato
o menor de 100 nM (10-7 M) y se incrementa o dis- del ATP a residuos específicos de serina o de
minuye en respuesta a la activación de receptores tronina de ciertas proteínas. 21-23 La unión
acoplados a proteínas G, a la estimulación o inhibi- covalente de dichos grupos fosfato regula, a su
ción de una o varias adenilciclasas. Una vez que se vez, la función de las proteínas blanco, las cua-

320 Rev Mex Neuroci 2005; 6(4)


les pueden ser canales iónicos, enzimas, proteí- traslocarse al núcleo donde fosforilan una pro-
nas reguladoras de la expresión de genes, etc. teína nuclear denominada CREB (elemento de
En su estado inactivo, la PKC es un complejo de unión de respuesta de AMPc). La fosforilación
cuatro subunidades proteicas, dos de ellas con de CREB estimula la transcripción de un número
actividad catalítica y dos reguladoras. Las importante de genes, incluyendo aquellos que
subunidades reguladoras contienen dos sitios de codifican las síntesis de ciertos neuropéptidos.
unión a AMPc, y el cambio conformacional oca- Ciertos genes de respuesta temprana, como c-
sionado por la unión del nucleótido origina, a su fos y Zif/268 son también activadas por procesos
vez, la disociación de las subunidades reguladoras que dependen de AMPc. Estos genes codifican
del complejo, permitiendo la expresión de la ac- factores de transcripción, que a su vez regulan la
tividad enzimática (Figura 6).22,23 expresión de otros genes de respuesta tardía
2. Inhibición de fosfatasas. La acción de la PKA y (Figura 6).21,25
de otras cinasas sobre proteínas con una fun-
ción definida dentro de las células, puede ser Se ha reportado, también en el SNC, que la
potenciada por el propio AMPc mediante un pro- activación de los receptores M1, M3 y M5 indu-
ceso paralelo, que consiste en inhibir a las cen la producción de otros segundos mensajeros:
fosfatasas que removerían los grupos fosfato de el 1, 4, 5-trufosfato de inositol (IP 3 ) y el
proteínas previamente fosforiladas.20 diacilglicerol (DAG), por estimulación de una
3. Regulación directa de canales iónicos. Si bien un pdf elaborado
fosfolipasa por que
C(PLC), medigraphic
cataliza la hidrólisis del 4,
número importante de canales iónicos es regu- 5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP 2 ), un
lado por fosforilación por la PKC, algunos cana- fosfolípido presente en la membrana celular.26-28
les son regulados de manera directa por el pro- Existen dos mecanismos básicos por los cuales
pio AMPc. Ejemplos de esta regulación son los los complejos agonistas-receptores activan la PLC,
canales catiónicos no selectivos, que muestran generando los segundos mensajeros antes mencio-
alta permeabilidad a Ca++, presentes en las cé- nados. En el caso de los receptores acoplados a pro-
lulas sensoriales olfativas y visuales, y cuya aper- teínas Gq, la estimulación de la PLC se debe a las
tura conduce a la desmoralización y a un au- subunidades α, mientras que para las familias Go y
mento en la concentración intracelular de Ca++ Gi, la activación de la enzima se debe al complejo
(Figura 6).24,25 βγ.29-31
4. Regulación de la expresión de genes. Las Un mecanismo alterno es el desencadenado por
subunidades catalíticas de la PKA pueden ciertos factores de crecimiento y citocinas, que se

Figura 6. Señalización por AMPc.


La unión del agonista al receptor
activa una proteína G, cuya
subunidad αs-GTP estimula a la
enzima adenilciclasa, localizada en
la parte interna de la membrana
celular, misma que cataliza la for-
mación de AMPc a partir de ATP.
El AMPc se une con las
subunidades reguladoras de la
PKA y promueve la separación de
las mismas, permitiendo el efecto
de las subunidades catalíticas. La
PKA activada fosforila diversas
proteínas, entre ellas canales
iónicos y proteínas reguladoras
de la transcripción de genes, en-
tre ellos los que codifican para la
propia síntesis de canales iónicos.

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unen a receptores con actividad intrínseca de cinasa En sinaptosomas, la respuesta máxima a IP3 al-
de proteína y activan la PLC (particularmente la canza un máximo a los 0.15 segundos, lo que indi-
isoforma γ) al fosforilar residuos de tirosina, locali- ca la velocidad del proceso de liberación de Ca++.
zados en los mismos receptores para, posteriormen- Cabe destacar que la sensibilidad del rIP3 a su
te, fosforilar y activar el PLC.32,33 agonista puede modificarse de dos maneras princi-
El sustrato principal de PLC, el 4, 5-difosfato y pales:32,34,38,39
fosfatidilinositol (PIP2), es un fosfolípido de mem-
brana sintetizado por fosforilación secuencial del 1. Por el contenido de Ca++ del depósito, ya que la
fosfatidilinositol, formado a partir de DAG e inositol sensibilidad del receptor aumenta conforme el
por efecto de la enzima sinteasa de fosfatidilinositol. depósito se llena con iones de Ca++.
La PLC cataliza la hidrólisis del PIP2, dando lugar a 2. Por la concentración citosólica de Ca++, ya que
una molécula hidrosoluble, el IP3, y un compuesto en ausencia de iones de Ca++, el IP3 tiene poco
hidrofobito, el DAG. efecto sobre el rIP3, y conforme se incrementa la
El IP3 se difunde en el espacio citoplasmático, y presencia de Ca++, hasta 300 nM, aumenta tam-
al unirse a receptores específicos localizados en de- bién la respuesta del receptor al IP3. Los iones Ca++
pósitos intracelulares de Ca++, promueve la libera- parecen, en consecuencia funcionar como agonista
pdf
ción elaborado por(Figura
de estos iones medigraphic
7).29,30,32 junto con IP3 para activar al receptor (Figura 7).34

Liberación de Ca++ por IP 3 Inhibición de la formación


El receptor para IP3 (rIP3) es un canal iónico for- de AMPc por los receptores M2 y M4
mado por cuatro subunidades proteicas, cuyos ex- Ciertos neurotransmisores u hormonas pueden
tremos carboxilo forman la pared del canal. Cuando reducir la producción de AMPc, ya sea disminuyen-
el IP3 se une con sus receptores, estos experimentan do la síntesis basal o bien inhibiendo selectivamente
un cambio conformacional que origina la apertura la formación inducida por complejos ligando-recep-
del canal.32,34-38 tor, acoplados con Gαs.
Cada subunidad del rIP3 tiene un sitio receptor Generalmente, la inhibición se obtiene al acti-
para IP3,35 y algunos estudios han sugerido que el var receptores acoplados con proteínas Gαi, como
IP3 abre el canal en forma cooperativa al unirse es el caso de las subunidades del receptor a
secuencialmente con los cuatro sitios receptores; sin acetilcolina de tipo muscarínico M2 y M4.40
embargo, otros reportes indican que la unión con Sin embargo, un caso interesante es la inhibi-
los diferentes sitios es independiente. ción de la formación de AMPc, dada por los com-

Figura 7. Señalización por IP3/


diacilglicerol (DAG). El complejo
agonista-receptor activa a proteí-
nas Gq o Go, cuyas subunidades
α-GTP (Gq) y bg (Go) estimulan
al menos dos isoformas de la
fosfolipasa C (OLC β1, β2). La PLC
cataliza la hidrólisis del 4, 5-
difosfato de fosfatidil inositol
(PIP 2 ), generando IP 3 (1, 4, 5-
trifosfato de inositol) y diacilglicerol
(DAG). El IP3 se difunde en el espa-
cio citoplasmático y al unirse a re-
ceptores específicos localizados en
depósitos intracelulares de Ca++,
promueven la liberación de estos
iones. El DAG permanece en la
membrana celular donde activa a
la cinasa de proteína de tipo C
(PKC) ya sea por sí mismo o en con-
junción con iones Ca++.

322 Rev Mex Neuroci 2005; 6(4)


plejos βγ y cuya unión se debe a a la adenilciclasa tos naturales que contiene un átomo de cloro en su
del tipo I, o bien, a subunidades αs libres, terminan- estructura.
do así el efecto de éstas.21,41,42 El primer gran grupo de los receptores neurales
Los receptores a acetilcolina de tipo nicotínicos está constituido exclusivamente por subunidades
fueron los primeros receptores inotrópicos en ser α7 y α8, que son los únicos que pueden ser
purificados y clonados. Estos receptores, también homopentámeros (5α7 y 5α8) y se reconocen por
conocidos como canales operados por ligando, se ser inhibidos por la α-bulgarotoxina y no ser sus-
abren al unirse el neurotransmisor. Estos canales ceptibles de activación por epibatidina.
operados por ligando hacen entrar gran cantidad Los receptores del tipo 5α7, son los más abun-
de iones y cambian el potencial de la membrana dantes y su presencia ha sido descrita en sistema
rápidamente, llevando a una inmediata respuesta nervioso periférico en ganglios simpáticos y
celular; son los que se denomina neurotransmisores parasimpáticos, y lámina X de la médula espinal.
rápidos, para contraponerlos con los que actúan a En el sistema nervioso central este tipo de recep-
través de proteínas G, también denominados tores tiene una amplia distribución, encontrándose
metabotrópicos o lentos. en todos medio/tálamo/estriado/núcleo accumbens,
En la unión neuromuscular, los receptores núcleo geniculado lateral, etc. Recientemente se ha
nicotínicos están constituidos por cinco descrito su presencia en el lóbulo temporal e
subunidades: dos α1, una β1, una γ y una δ (2a1, β1, hipocampo, corteza prefrontal, etc.
γ, δ). Cada una de estas subunidades son de hecho pdfEnelaborado
muchos de por medigraphic
estos modelos se ha conseguido
familias compuestas por varias proteínas con alto demostrar que tienen una localización presináptica.
nivel de homología, así de las α se han clonado Esta localización, junto con el dato de que su per-
nueve tipos diferentes (α1- α9), de las β cuatro (β1- meabilidad a Ca++ es la mayor de todos los recep-
4), y una respectivamente de las γ, δ y ε. tores nicotínicos, puede explicar su función, facili-
Cada una de estas subunidades tiene una estruc- tando o induciendo la propia secreción o la secreción
tura con cuatro dominios transmembranares. Los de diferentes transmisores.
sitios de unión a la acetilcolina se encuentran en las Algunos ejemplos son el incremento de la li-
subunidades α, que tienen dos residuos de cisterna, beración de acetilcolina en los ganglios simpáti-
próximos entre sí y necesarios para el reconocimien- cos y parasimpáticos, y algunas áreas de la corte-
to del agonista (Figura 5). El resto de las subunidades za cerebral y del cerebro. El incremento en la
carece de estos elementos y no puede unir la liberación de glutamato también ha sido demos-
acetilcolina. La función de cada uno de los trado en una serie de núcleos, como el de la
aminoácidos en las distintas subunidades ha sido habénula, tálamo, núcleo geniculado lateral, bul-
estudiada mediante mutagénesis dirigida.43,44 bo olfativo, etc. Los receptores α7 presinápticos
La combinación de subunidades puede originar pueden igualmente controlar a nivel presináptico
múltiples receptores con propiedades diferentes, la liberación de noradrenalina en muchas áreas
pero la cuestión aquí es conocer cuáles de estas com- del cerebro medio.46-48
binaciones son más frecuentes en el sistema nervio- El segundo gran grupo de receptores neurales es
sos central y cuál es su localización precisa, ya que insensible a la inhibición por α-bulgarotoxina y ac-
esto permitirá conocer el alcance de sus disfunciones tivado por epibatidina. Es, de hecho, un grupo muy
y sus posibilidades terapéuticas. heterogéneo de receptores, donde pueden interve-
Los receptores ionotrópicos de la acetilcolina nir las subunidades α2, α3, α4, α5 y α6, y las
presentes en cerebro, son más sencillos que los de subunidades β2, β3 y β4.
la unión neuromuscular, y están constituidos sola- Entre las combinaciones más abundantes se en-
mente por subunidades α y β. Esta sencillez es sólo cuentran α3α y α5β2. La subunidad α4 está amplia-
aparente pues hay hasta siete subunidades α y tres mente distribuida por el estriado, donde ejerce un
β diferente, que pueden formar múltiples combi- poderoso control de la secreción de dopamina. Una
naciones.45 posible explicación del poder adictivo de la nico-
Existen dos grandes grupos o tipos de recepto- tina, reside en su capacidad para liberar dopamina
res neurales, que se definen con base en la capaci- en el núcleo accumbens y otras zonas de la vía de
dad inhibitoria del veneno de la cobra (Bulgarus recompensa cerebral. El incremento de la libera-
multicinthus), la α bungarotoxina, y la capacidad ción de GABA de las interneuronas del estriado y
agonista de la epibatidina, poderoso neurotóxico de otras del tálamo y cerebro medio, así como la
aislado de la piel de la rana ecuatoriana liberación de noradrenalina del locus coeruleus,
Epidedobates tricolor. La epibatidina mantiene cier- están bajo el control de los receptores presinápticos
ta semejanza estructural con la nicotina, además, nicotínicos, fundamentalmente conteniendo las
es notorio destacar que es uno de los pocos produc- subunidades α4α2.46,48-50

Rev Mex Neuroci 2005; 6(4) 323


La capacidad de la nicotina de inducir la secreción liberan acetilcolina en esas regiones, dos regiones
generalizada de casi todos los neurotransmisores, ha cerebrales con alta inervación colinérgica. Este dé-
llevado a su utilización en pacientes con Alzheimer, ficit es inicial en la EA y se correlaciona con el
observándose que incrementa su capacidad de aten- decremento intelectivo en esta enfermedad.
ción y comportamiento inmediato, pero no tiene El núcleo basal de Meynert y los lóbulos tempo-
efecto sobre la memoria perdida. Aproximaciones simi- rales son las regiones de mayor déficit. También la
lares y búsqueda de agonistas nicotínicos apropia- colinesterasa (enzima que degrada a la acetilcolina)
dos, se están realizando en los distintos tipos de y los receptores colinérgicos se encuentran dismi-
enfermedad de Parkinson y en la demencia con pre- nuidos.
sencia de cuerpos de Lewy3,51 El receptor muscarínico M2 y los receptores
Las técnicas de biología molecular han permiti- nicotínicos están muy alterados, mientras que el re-
do generar ratones mutantes en donde faltan una ceptor muscarínico M1 (presente en el hipocampo)
o dos de las subunidades de los receptores está relativamente preservado. Otros neurotrans-
nicotínicos. Estos ratones son viables, se reprodu- misores, como la serotonina, somatostatina,
cen y suplen unas subunidades por otras con gran norepinefrina, GABA, glutamato y varios de sus re-
facilidad y plasticidad. Los ratones con bloqueo del ceptores, están invlucrados en la EA.53
pdf
gen elaborado
que codificapor subunidad α4, muestran una
la medigraphic Para muchos investigadores, esta grave anoma-
reducida capacidad de unión de epibatidina a cor- lía bioquímica constituye la pista que con mayor
tes de cerebro y la capacidad antinociceptiva de la probabilidad apunta hacia la causa de la EA. Tam-
nicotina y de la epibatidina muy reducida. Esto con- bién sugiere una explicación para el síntoma cardi-
firma la potencialidad de los receptores nicotínicos nal de la enfermedad: la pérdida de la memoria. Si
que contienen esta subunidad como posibles dia- los niveles de CAT en el hipocampo son bajos, el
nas farmacológicas en el tratamiento del dolor y la nivel de la acetilcolina, con toda probabilidad, debe
búsqueda de agonistas específicos y poco tóxicos.52 ser inferior al normal en esa zona.
Otro aspecto poco destacado del receptor Abundantes datos sugieren que las terminales
nicotínico α4β2, es su sensibilidad a los anestésicos colinérgicas del hipocampo son de importancia crí-
generales volátiles, que interaccionan con este re- tica para la formación de la memoria, por lo tanto,
ceptor con mucha más afinidad que con el receptor es plausible emitir la hipótesis de que algunos de
de GABA, el cual era considerado como la principal los defectos cognitivos de la EA son resultados di-
diana farmacológica de estos compuestos. Estrecha- rectos de la reducción de la neurotransmisión de-
mente relacionados con el sitio de unión de los pendiente de la acetilcolina.53
anestésicos volátiles, están los sitios de unión de
los neuroesteroides, poderosos tranquilizantes na- Enfermedad de Parkinson
turales y cuya farmacología está por desarrollarse.3 El Parkinson es una enfermedad que afecta, so-
bre todo, al movimiento. Se caracteriza por tres sín-
RELEVANCIA CLÍNICA tomas principales: temblor, rigidez (falta de flexi-
Existen diversas funciones cerebrales en las que bilidad de los músculos) y bradicinesia (dificultad
la acetilcolina y sus receptores tienen una función para iniciar el movimiento, con lentitud y torpeza
reguladora. Esta función se ve ejemplificada de de los movimientos voluntarios). Cada uno de estos
manera significativa por algunos procesos patoló- síntomas pueden aparecer solos o en combinacio-
gicos, relacionados con alteraciones en la transmi- nes con los otros en las primeras etapas de la enfer-
sión colinérgica, principalmente en enfermedades medad, y también pueden presentarse otros sínto-
neurodegenerativas como son la enfermedad de mas, como salivación excesiva, trastornos en la
Alzheimer y Parkinson. escritura, trastornos en el equilibrio al ponerse de
pie y al caminar, presencia de grasa excesiva en la
Enfermedad de Alzheimer piel, etc.
En 1976 se hizo pública la primera anomalía A pesar de lo mucho que se ha estudiado esta
bioquímica clara asociada con la enfermedad de enfermedad, no se sabe su causa. Se cree que es
Alzheimer (EA). Se encontró en el hipocampo y en multifactorial, involucrando factores ambientales y
la corteza cerebral de los enfermos que la enzima genéticos. Se ha encontrado que hay un desequili-
colina acetiltransferasa (CAT) presentaba niveles brio químico en la producción de dopamina, y las
hasta 90% inferiores a lo normal. Esta enzima neuronas que la producen en los ganglios basales
cataliza la síntesis de acetilcolina a partir de sus pre- se van degenerando, especialmente las que se en-
cursores colina y acetilcoenzima A. cuentran en la sustancia negra. La dopamina es
La pérdida de la actividad de la CAT refleja la importante para regular el movimiento del cuerpo.
pérdida de las terminales nerviosas colinérgicas que Además de las células que producen dopamina, se

324 Rev Mex Neuroci 2005; 6(4)


afectan otras que producen serotonina, on the Cholinergic Synapse. Baltimore: University of
norepinefrina y acetilcolina.54 Maryland Press; 1994. (Unedited)
También se ha encontrado que las células 8. Löffelholtz K. Ninth International Symposium on
dopaminérgicas en el área ventral tegmental adya- Cholinergic Mechanisms. Mainz; 1995 (In press).
cente a la zona compacta de la sustancia negra, es- 9. Massoulie J, Bon S. The molecular forms of cholinesterase
tán involucradas en la patofisiología de la EP.54 Esta and acetylcholinesterase in vertebrates. Annu Rev Neurosci
1982; 5: 57-106.
área da origen a la vía mesolimbicocortical, que
10. Südhof TC. The synaptic vesicle: a cascade of protein
proyecta áreas corticales (área frontal medial) y áreas
interactions. Nature 1995; 375: 645-53.
límbicas (núcleo accumbens, amígdala, corteza
11. Receptor and ion channel nomenclature. Trends Pharmacol
cingulada, hipocampo, circunvolución paraolfatoria
Sci 1998; 1: 1-98.
y séptum). 12. Changeux JP, Devillers-Thiéry A. Chemouilli P. The
Esta pérdida celular resulta en una reducción de acetylcholine receptor: an “allosteric” protein engaged in
19% de la dopamina dentro de la convexidad late- intracellular communication. Science 1984; 225: 1335-45.
ral de la región prefrontal.54 En primates, esta pér- 13. Unwin N. Acetylcholine receptor channel imaged in the
dida dopaminérgica produce trastornos en la inhi- open state. Nature 1995; 373: 37-43.
bición y en programas de alternancia espacial.55 14. Ashkenazy A, Peralta EG. Muscarinic acetylcholine
A pesar que la patología primaria de la EP es la receptors. In: Peroutka SJ (Ed.). Handbook of receptors
degeneración de la proyección dopaminérgica al es- and channels. G protein-coupled receptors. Boca Raton,
triado, no todos los síntomas de estos pacientes se pdfFL:elaborado por p.medigraphic
CRC Press; 1994, 1-27.
atribuyen a la pérdida de dopamina nigroestriatal. 15. Felder CC. Muscarinic acetylcholine receptors: signal
Existen otros sistemas neuroquímicos que se encuen- transduction through multiple effectors. FASEB J 1995; 9:
tran afectados como son células noradrenérgicas en 619-25.
el locus ceruleus, neuronas serotoninérgicas en el 16. Struckmann N, Schwering S, Wiegand S, Gschnell A,
núcleo del rafé, acetilcolina por lesiones en el siste- Yamada M, Kummer W, Wess J, Haberberger RV. Role
ma septohipocámpico y de la sustancia innominada. of muscarinic receptor subtypes in the constriction of
peripheral airways: studies on receptor-deficient mice. Mol
A nivel cortical, se ha reportado una reducción
Pharmacol 2003; 64: 1444-51.
de somatostatina.54 La reducción de acetilcolina y de
17. Duclert A, Chengeux JP. Acetylcholine receptor gene
sus enzimas en el núcleo basal de Meynert ha sido
expression at the developing neuromuscular junction.
asociada con los trastornos demenciales.55 En rela-
Physiol Rev 1995; 75: 339-68.
ción con los otros neurotransmisores, hasta la fecha 18. Richmond JE, Jorgensen EM. One GABA and two
no se ha establecido una relación clara entre estos acetylcholine receptors function at the C elegans
cambios bioquímicos y la sintomatología clínica. Sin neuromuscular junction. Nat Neurosci 1999; 2: 791-7.
embargo, con base en datos que se han obtenido 19. Watson S, Arkinstall S (Eds.). The G-protein linked recep-
en la investigación con animales, se ha sugerido que tor facts book. London: Academic Press; 1994.
la alteración selectiva de los sistemas colinérgicos 20. Cooper JR, Bloom FE, Roth RH. The biochemical basis of
podría causar trastornos en la atención, depresión neurpharmacology. New York/Oxford: Oxford University
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326 Rev Mex Neuroci 2005; 6(4)


39

Rev Biomed 2000; 11:39-60.

Dopamina: síntesis, liberación y


Revisión
receptores en el Sistema
Nervioso Central.

Ricardo Bahena-Trujillo1, Gonzalo Flores2, José A. Arias-Montaño1.

1
Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias, Centro de Investigación y de Estudios Avanza-
dos (CINVESTAV), México, D.F., México. 2Instituto de Fisiología, Benemérita Universidad Autonóma
de Puebla, Puebla, Puebla, México.

Abreviaturas utilizadas: identificación de 5 tipos de receptores dopami-


DAG, diacilglicerol; IP3, 1,4,5-trifosfato de inositol; PIP2, 4,5-difosfato
de fosfatidilinositol; KDa, kilodaltones; MPP + , ion 1-metil-4- nérgicos, todos ellos acoplados a proteínas G y
fenilpiridinio; MPTP, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina; PKA, divididos en dos familias farmacológicas denomi-
cinasa de proteína dependiente de AMPc; PKC, cinasa de proteína
dependiente de Ca 2+ /fosfolípidos/DAG; PLC, fosfolipasa C; SNC, nadas D1 y D2. Los receptores de la familia D1
Sistema Nervioso Central; TH, tirosina hidroxilasa. NMDA, N-metil- (subtipos D 1 y D5) están acoplados a proteínas
D-aspartato; GABA, ácido γ-aminobitírico; L-DOPA, L-3,4-
dihidroxifenilalanina; AMPc, monofosfato ciclico de adenosina; CaMK, Gs y estimulan la formación de AMPc como prin-
cinasa dependiente de Ca 2+ y de calmodulina; BH4, tetrahidrobiopterina; cipal mecanismo de transducción de señales. Los
Km, constante de Michaelis Menten; KI, constante de inhibición; NSF,
N-etilmaleimida; MAO, monoaminoxidasa; ATP, trifosfato de adenosina; subtipos pertenecientes a la familia D2 (D2, D3 y
DOPAC, ácido dihidroxifenilacético; HVA, ácido homovanílico; COMT, D4) inhiben la formación de AMPc, activan cana-
catecol-O-metiltransferasa; RNAm, RNA mensajero.
les de K+ y reducen la entrada de iones de Ca2+ a
través de canales dependientes del voltaje, efec-
RESUMEN. tos mediados también por proteínas G (Gαi y
La dopamina es el neurotransmisor cateco- Gαo). Los receptores dopaminérgicos se encuen-
laminérgico más importante del Sistema Nervio- tran ampliamente distribuidos en diversas áreas
so Central (SNC) de los mamíferos y participa en del SNC (aunque de manera diferencial de acuer-
la regulación de diversas funciones como la con- do al subtipo) donde son responsables de las di-
ducta motora, la emotividad y la afectividad así versas acciones fisiológicas de la dopamina. El
como en la comunicación neuroendócrina. La estudio de los sistemas y receptores dopaminér-
dopamina se sintetiza a partir del aminoácido L- gicos del SNC ha generado gran interés, debido
tirosina y existen mecanismos que regulan de a que diversas alteraciones en la transmisión do-
manera muy precisa su síntesis y liberación. Las paminérgica han sido relacionadas, directa o in-
técnicas de clonación molecular han permitido la directamente, con transtornos severos como la

Solicitud de sobretiros: Dr. José A. Arias-Montaño. Depto. de Neurociencias, CINVESTAV, Apdo. Postal 14-740, 07000 México, D.F. Tel. 7 47 7000
Exts. 5150, 5137 Fax 7 47 7105. E-mail: jaarias@fisio.cinvestav.mx
Recibido el 18/Enero/1999. Aceptado para publicación el 21/Abril/1999.
Este artículo esta disponible en http://www.uady.mx/~biomedic/rb001116.pdf Vol. 11/No. 1/Enero-Marzo, 2000
40

R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montaño.

enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia, así INTRODUCCIÓN.


como con la adicción a drogas (anfetaminas y Las catecolaminas son compuestos forma-
cocaína por ejemplo). dos por un núcleo catecol (un anillo de benceno
(Rev Biomed 2000; 11:39-60) con dos hidroxilos) y una cadena de etilamina o
alguno de sus derivados. Las catecolaminas
Palabras clave: Dopamina, receptores dopami- dopamina, adrenalina y noradrenalina actúan como
nérgicos, receptor D 1, receptor D 2, receptor D 3, mensajeros químicos en el Sistema Nervioso de los
receptor D 4, receptor D5 , tirosina hidroxilasa. mamíferos y la primera (fig. 1) es el transmisor
catecolaminérgico más importante del Sistema
Nervioso Central (SNC), donde participa en una
ABSTRACT. gran variedad de funciones que incluyen la activi-
Dopamine: synthesis, release and receptors in dad locomotora, la afectividad, la regulación
the central nervous system. neuroendócrina y la ingestión de agua y alimentos
Dopamine is the major catecholaminer- (1,2). En el Sistema Nervioso Periférico, la
gic transmitter in the central nervous system dopamina es un modulador de la función cardíaca
where it is involved in a wide variety of functio- y renal, del tono vascular y de la motilidad
ns such as motor activity, mood, emotivity, affec- gastrointestinal.
tiviness and neuroendocrine communication. La función de los sistemas dopaminérgicos
Dopamine is synthetised from the aminoacid L- del SNC se ha convertido en foco de gran interés,
tyrosine and there are mechanisms that precise- debido a que diversas alteraciones en la transmi-
ly control in a very precise manner both neuro- sión dopaminérgica han sido relacionadas, directa
transmitter synthesis and release. Molecular clo- o indirectamente, con transtornos severos del SNC,
ning has led to the identification of five diffe- tales como la enfermedad de Parkinson, trastor-
rent receptor subtypes, all members of the G- nos psicóticos que incluyen a la esquizofrenia y la
protein-coupled receptor superfamily. These sub- dependencia a drogas como la anfetamina y la co-
types are divided into two major pharmacologi- caína (3,4).
cal families, namely D 1 and D2. D1 receptors (D 1 La evolución de la investigación sobre la transmi-
and D5 subtypes) are coupled to G proteins (Gs) sión dopaminérgica puede remontarse a la década
and stimulate cyclic AMP formation as the main de los 50’s, cuando la dopamina fue reconocida
transducing mechanism. By activating different como un neurotransmisor, siendo detectada por vez
G proteins (Gαi and Gαo) D 2-like receptors (D 2, primera en el SNC en 1958 (4). En la década de
D3 and D 4 subtypes) inhibit cyclic AMPc forma- los 60’s se generaron las primeras evidencias del
tion, activate K + channels and reduce Ca2+ entry
through voltage-activated channels. Alterations
in dopaminergic transmission have been shown
to relate, either directly or indirectly, to severe
disorders such as Parkinson’s disease, schizo-
phrenia and drug addiction. (Rev Biomed 2000;
11:39-60)

Key words: Dopamine, dopaminergic receptors,


receptor D1 , receptor D2 , receptor D3, receptor
D4, receptor D 5, tyrosine hydroxilase.
Figura 1.- Estructura química de la dopamina (3,4-
dihidroxifeniletilamina).
Revista Biomédica
41

Dopamina: síntesis, liberación y receptores en el SNC.

vínculo existente entre alteraciones en la transmi- medio de la hipófisis y en la eminencia media; b)


sión dopaminérgica y la enfermedad de Parkinson neuronas localizadas en el hipotálamo dorsal y
y algunos desórdenes psiquiátricos, en particular posterior (A13 y A14), que envían proyecciones
la esquizofrenia. En los años 70’s se estudió la dis- al hipotálamo dorsal anterior y a los núcleos
tribución de los receptores para dopamina y se plan- septolaterales; y c) el grupo periventricular
teó la existencia de dos tipos de receptores medular, que incluye a las neuronas dopaminérgicas
dopaminérgicos, denominados D1 y D2 (5), aun- localizadas en la periferia de los núcleos del tracto
que no fue hasta 1988 cuando se clonó el primer solitario y motor dorsal del nervio vago, así como
receptor dopaminérgico, el subtipo D2 (6). Los úl- a las células dispersas en la prolongación tegmental
timos años se han caracterizado por el uso de dife- de la materia gris periacueductal (A15).
rentes estrategias experimentales para el estudio
in situ e in vivo de los sistemas dopaminérgicos, 3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las
así como de las características farmacológicas y neuronas de la región retrorubral (A8), del area
moleculares de los diferentes receptores para el tegmental ventral (A10) y de la sustancia negra
neurotransmisor (4). compacta (A9), las que envían proyecciones a tres
regiones principales: el neoestriado (núcleos
SISTEMAS DOPAMINERGICOS. caudado y putamen), la corteza límbica (entorrinal,
En el SNC de la rata existe un número im- prefrontal medial y cíngulo) y otras estructuras
portante de células dopaminérgicas, de 15,000 a límbicas (el septum, el tubérculo olfatorio, el nú-
20,000 para cada una de las mitades del mesen- cleo accumbens, la amígdala y la corteza piriforme).
céfalo, región donde se encuentran los grupos más Dentro de este grupo se encuentran dos de las vías
importantes de éllas (7). Los sistemas dopami- dopaminérgicas más importantes, la vía
nérgicos han sido estudiados principalmente me- nigroestriatal y la vía mesolímbica.
diante técnicas de fluorescencia e inmunocitoquí-
mica, y los grupos neuronales han sido denomi- SÍNTESIS DE LA DOPAMINA.
nados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la clasi- La síntesis del neurotransmisor tiene lugar
ficación de Fuxe elaborada en 1965 (8), basada en las terminales nerviosas dopaminérgicas donde
en estudios de histofluorescencia (Fig. 2). Las se encuentran en alta concentración las enzimas
neuronas dopaminérgicas y sus proyecciones pue- responsables, la tirosina hidroxilasa (TH) y la des-
den agruparse en 3 sistemas principales (7): carboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA
descarboxilasa (7,9). Los trabajos de Nagatsu y
1. Sistemas ultracortos. Un primer sistema está cols. (10) y de Levitt y cols. (11) demostraron que
formado por las células dopaminérgicas del bulbo la hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el
olfatorio (A16), en tanto que un segundo sistema punto de regulación de la síntesis de catecolami-
lo componen las neuronas interflexiformes nas en el SNC y que en consecuencia la TH es la
(similares a las amácrinas) presentes entre las capas enzima limitante de la síntesis de la dopamina, la
plexiformes interna y externa de la retina (grupo noradrenalina y la adrenalina. La TH es un pépti-
A17). do de 498 aminoácidos (56 KDa; ref. 12) presente
de manera predominante en la fracción citosólica
2. Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: a) de las terminales catecolaminérgicas (13). La en-
el sistema tuberohipofisiario, con origen en las cé- zima es una oxidasa (E.C.1.14.16.2) que utiliza L-
lulas dopaminérgicas localizadas en los núcleos tirosina y oxígeno como sustratos y tetrahidrobiop-
hipotalámicos arqueado y periventricular (grupo terina (BH4) como cofactor para adicionar un gru-
A12), cuyos axones terminan en el lóbulo inter- po hidroxilo al aminoácido para formar L-DOPA
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R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montaño.

Figura 2.- Sistemas dopaminérgicos en el SNC. Se Figura 3.- Síntesis de la dopamina.


representan los grupos neuronales y las vías dopaminér-
gicas más importantes. A8-A14, regiones neuronales do-
paminérgicas; A.V.T., area ventrotegmental; Cap. Int., otra parte, los análogos de la L-tirosina, como la
cápsula interna; G.P., globo pálido; Hab. Lat., hábenula α-metil-p-tirosina y la 3-yodo-tirosina son poten-
lateral; Hip., hipocampo; N. Ac., núcleo accumbens;
N.H.DM, núcleo hipotalámico dorsomedial; N.H.VM,
tes inhibidores competitivos de la TH (13).
núcleo hipotalámico ventromedial; N.O.A., núcleo olfa-
torio anterior; Pit. Ant., hipófisis anterior; Pit. Int., hi- REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA
pófisis intermedia; Pit. Post., hipófisis posterior; SNc, DOPAMINA.
substancia negra pars compacta; SNr, substancia negra 1. Regulación por sustrato y por producto.
pars reticulata; T.O. tubérculo olfatorio; Modificado de
la referencia 3.
La TH soluble es inhibida por L-tirosina;
sin embargo, este efecto sólo se produce con con-
centraciones del aminoácido superiores a 120 µM,
(L-3,4-dihidroxifenilalanina) como se esquema- por lo que no constituye un mecanismo relevante
tiza en la Fig. 3 (14). La función de la TH requie- en la regulación de la actividad enzimática
re también de la presencia de hierro. (15,18). Los productos metabólicos de la síntesis
La constante de Michaelis Menten (Km) de la TH del neurotransmisor (L-DOPA y dopamina) inhi-
para la L-tirosina corresponde a 4-15 µM (15,16) ben la actividad de la TH en homogenados de te-
por lo que la enzima se encuentra normalmente jido cerebral (19,20). La rápida acción de la des-
saturada por la concentración del aminoácido (80 carboxilasa hace que la concentración de L-DOPA
µM) que se alcanza en los tejidos cerebrales (17). sea extremadamente baja y que no sea por lo tan-
En consecuencia, la disponibilidad del sustrato no to de relevancia para disminuir la actividad enzi-
es limitante en la síntesis del neurotransmisor. Por mática, en tanto que la inhibición por dopamina
Revista Biomédica
43

Dopamina: síntesis, liberación y receptores en el SNC.

puede ser un mecanismo relevante para la regu- 4. Regulación por heterorreceptores.


lación de la TH, si bien se requieren concentra- Otros neurotransmisores pueden también
ciones elevadas para observar dicho efecto (21). modular la síntesis de la dopamina activando re-
ceptores presentes en las terminales nerviosas do-
2. Regulación de la TH por fosforilación. paminérgicas. Ejemplos de esta modulación son:
La actividad de la TH depende críticamen- para la estimulación de la actividad de la TH, re-
te de su estado de fosforilación (15). La adición ceptores A2 para adenosina (37) y receptores
de grupos fosfato a la enzima provoca un impor- NMDA para glutamato (37,38), y para la inhibi-
tante aumento de su actividad catalítica que se ción de la síntesis, los receptores para GABAB
debe sobre todo a la reducción de la Km por el (39,40).
cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), y en menor
medida a una disminución de la inhibición por LIBERACION DE LA DOPAMINA .
producto, incrementando la constante de inhibi- En las terminales dopaminérgicas el
ción (Ki) de la dopamina (13,20). La TH es un neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de
sustrato importante de diversas cinasas de pro- donde puede ser liberada directamente al espacio
teína (19,20,22) entre las que se encuentran la sináptico o bien ser transportada al interior de las
cinasa A que depende de AMPc (PKA), la cinasa vesículas sinápticas para ser liberada por exocitosis.
II dependiente de Ca2+ y de calmodulina (CaMK
II) y la cinasa C (PKC). Liberación por exocitosis.
En este proceso la dopamina contenida en
3. Regulación por autorreceptores. vesículas es liberada al exterior al fusionarse la
Diversos estudios tanto in vivo como in vi- membrana vesicular con la membrana de la termi-
tro han mostrado que los agonistas dopaminérgi- nal presináptica. Este mecanismo está constituido
cos disminuyen la síntesis del neurotransmisor por varias etapas (para una revisión ver la ref. 41).
(23,24), actuando sobre autorreceptores locali- Primeramente las vesículas transportan el neuro-
zados en las terminales dopaminérgicas. El efec- transmisor a su interior mediante una proteína
to inhibidor es bloqueado por antagonistas dopa- transportadora con 12 dominios transmembrana-
minérgicos y se encuentra mediado por recepto- les que utiliza un gradiente electroquímico gene-
res pertenecientes a la familia D2 (ver más ade- rado por una bomba (ATPasa) de protones (H+)
lante), cuya activación inhibe también la libera- (42).
ción de dopamina (25-32). Reportes recientes in- La mayor parte de las vesículas sinápticas
dican que dentro la familia D2, el subtipo D3 po- (~90%) que contienen al neurotransmisor no están
dría ser el autorreceptor responsable de la regu- libres en el citoplasma sino que se encuentran
lación de la síntesis y liberación de dopamina unidas al citoesqueleto de la terminal presináptica
(33,34). La acción de los autorreceptores parece mediante la interacción de proteínas presentes en
deberse a dos efectos principales: a) a la modula- la membrana de la vesícula (sinapsinas I y II) con
ción de canales iónicos activados por voltaje, in- proteínas del citoesqueleto. Característicamente las
hibiendo corrientes de Ca2+ (a través de proteínas sinapsinas son fosforiladas por diversas cinasas de
Go) o facilitando la apertura de canales de K+ proteína que incluyen a la cinasas I y II
mediante proteínas Gαi3 (35,36), y b) en menor dependientes de iones de Ca2+ y de la proteína
medida, a la activación de proteínas G (Gαi), que calmodulina (CaMK I y CaMK II) y por la cinasa
inhiben la formación de AMPc y por lo tanto el dependiente de AMPc (PKA). Cuando un potencial
estado de fosforilación debido a la PKA (31). de acción alcanza la terminal nerviosa, el cambio
en el potencial de membrana activa a canales de
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R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montaño.

Ca2+. Debido al gradiente electroquímico se genera tas condiciones el transportador opera en senti-
un influjo de iones de Ca2+ los que en conjunto do inverso liberando dopamina al exterior (43).
con la calmodulina activan a las cinasas CaMK I
y CaMK II, las que fosforilan a la sinapsina I Síntesis de dopamina y liberación.
(CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II (CaMK Se ha observado que la dopamina que se li-
II). La adición de un grupo fosfato a las sinapsinas bera de manera preferente en respuesta a
debilita la unión de las vesículas sinápticas al estimulación sináptica es la recién sintetizada. El
citoesqueleto, facilitando así su transporte a la neurotransmisor parece así encontrarse en dos po-
zona activa. zas metabólicas, ambas vesiculares; una que con-
Una vez transportadas a la zona activa las tiene a la dopamina recién sintetizada y una segunda
vesículas se fijan a la misma (anclaje o “docking”), que correspondería a una poza que funciona como
donde experimentan un proceso que las hace com- almacén. Es probable la existencia de la una terce-
petentes para la exocitosis (maduración o ra poza metabólica abastecida por los transporta-
“priming”). Como se mencionó antes, la llegada dores y que sería la fuente de la liberación de
de un potencial de acción despolariza a la termi- dopamina por transporte reverso (3,44).
nal llevando su potencial desde -70 mV hasta +20
o +30 mV, lo que permite la apertura de canales REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE
de Ca 2+ sensibles al voltaje, particularmente de DOPAMINA.
aquellos que se abren en el rango de -20 a 0 mV 1. Regulación por autorreceptores.
(canales de alto umbral, que incluyen a los tipos Como se mencionó anteriormente, las ter-
L, N, P y Q). La apertura de estos canales permi- minales dopaminérgicas poseen autorreceptores
te que en su vecindad se formen zonas de alta pertenecientes a la familia D 2 cuya activación re-
densidad (“nubes”) de Ca2+ donde la concentra- duce la liberación de la dopamina (25-32). De ma-
ción llega a ser hasta de 100-200 M, es decir 1000 nera semejante a lo descrito para la regulación de
veces la concentración en reposo (100-200 nM). la síntesis, el efecto se debe principalmente a la
El aumento de la concentración de Ca 2+ inhibición de la formación de AMPc y de la aper-
afecta a diversas proteínas, entre ellas aquéllas tura de canales de Ca 2+. La reducción en la forma-
involucradas en la exocitosis, en un proceso don- ción de AMPc disminuye la actividad de la PKA
de una proteína, la sinaptotagmina, parece fun- que fosforila a las sinapsinas I y II (41), por lo que
cionar como un sensor de Ca2+ que termina de las vesículas tienden a estar unidas al citoesqueleto.
manera súbita el proceso de fusión de la vesícula, De manera más importante, la inhibición de cana-
una vez que se han formado complejos formados les de Ca2+ activados por voltaje reduce la entrada
por proteínas como la sintaxina, la SNAP-25, el del catión que ocurre en respuesta a los potencia-
factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) y proteí- les de acción que llegan a la terminal sináptica dis-
nas de unión a NSF o SNAPs. minuyendo la probabilidad de fusión de las vesícu-
las (45).
Liberación independiente de Ca 2+.
Este segundo tipo de liberación de 2. Regulación por heterorreceptores.
dopamina es característicamente inhibido por Se ha demostrado que las terminales
fármacos que bloquean el transportador de dopaminérgicas poseen receptores para GABA,
dopamina presente en la membrana de la termi- glutamato, acetilcolina y serotonina (43,46,47).
nal sináptica y cuya función es terminar la acción Estudios in vitro e in vivo han mostrado que la
del neurotransmisor, capturándolo hacia el inte- liberación de dopamina es estimulada por la acti-
rior de la terminal (ver más adelante). Bajo cier- vación de receptores glutamatérgicos NMDA (48-
Revista Biomédica
45

Dopamina: síntesis, liberación y receptores en el SNC.

50), GABAA (51,52) y colinérgicos (53), en tanto tica el MPP+ es un inhibidor potente de la oxida-
que se observa inhibición de la liberación al esti- ción de substratos ligados al NAD+ mitocondrial.
mular receptores GABAB (54-56). El cese de la respiración en las mitocondrias con-
duce a la desaparición de ATP y, entre otros efec-
Término de la acción de la dopamina. tos, a la pérdida del potencial de membrana, lo que
Los transportadores constituyen el principal ocasiona la muerte neuronal, en un proceso que
mecanismo para la teminación de la transmisión comprende alteraciones en la homeostasis del ion
sináptica en el SNC (3,21,57-59). Una vez libera- Ca2+ y la formación de radicales libres (62).
da al espacio sináptico la dopamina se une a re-
ceptores pre y postsinápticos. Aunque existen CATABOLISMO DE LA DOPAMINA.
enzimas extraneuronales que la catabolizan, la ter- La dopamina recapturada es convertida por
minación del efecto del neurotransmisor se debe la enzima monoamino-oxidasa, en particular por
principalmente a la captura del mismo por las pro- la forma A (MAO-A), presente en el interior de la
pias terminales nerviosas que la liberaron (7). terminal nerviosa, en ácido dihidroxifenilacético
El transportador para dopamina (fig. 4) per- (DOPAC) el cual es liberado al exterior de la ter-
tenece a la familia de proteínas transportadores que minal para ser convertido en ácido homovanílico
dependen de Na+ y Cl-, que tienen 12 dominios (HVA) por la enzima catecol-O-metiltransferasa
transmembranales (58) y que presentan varios si- (COMT). La dopamina no capturada por la termi-
tios de fosforilación (60). Esta familia incluye tam- nal dopaminérgica es metabolizada en HVA por la
bién a los transportadores de GABA, noradrenali- acción secuencial de las enzimas COMT y MAO-
na, serotonina, taurina, glicina, betaína y prolina. A (3,7,21).
La estequiometría del transportador indica que la En el cerebro de la rata el principal
dopamina es cotransportada al interior de la ter- metabolito de la dopamina es el DOPAC, en tanto
minal con 2 iones de Na+ y un ion Cl- (58). El trans- que en el cerebro de los primates el HVA es el
portador es sensible a inhibición por diferentes fár- metabolito principal. Así, la formación de DOPAC
macos (GBR-12909, nomifensina, mazindol, co- puede utilizarse como indicador de la actividad
caína y anfetamina) y su función puede ser modu- dopaminérgica en la rata, mientras que la determi-
lada por segundos mensajeros como el diacilglice- nación de HVA en tejidos cerebrales y en el líqui-
rol (por activación de la PKC) y el ácido araqui- do cefalorraquídeo se utiliza también como índice
donico. De manera relevante, el transportador es
también responsable de la captura de las neuro-
toxinas 6-hidroxidopamina y 1-metil-4-fenil-
1,2,3,6-tetrahidropiridina o MPTP (58,61).
El MPTP es una substancia que se encuen-
tra presente como contaminante de ciertas drogas
(análogos de petidina, “polvo de ángel”) y que pro-
duce lesión y muerte de las neuronas dopaminér-
gicas conduciendo a un cuadro clínico semejante
al de la enfermedad de Parkinson. El MPTP atra-
viesa la barrera hematoencefálica y es transforma-
do en el SNC por la monoaminoxidasa B (MAO-
B) a MPP+ (ion 1-metil-4-fenilpiridinio), el deri- Figura 4.- Recaptura de la dopamina. Modificado de
vado neurotóxico que sirve como sustrato del la referencia 59. DA, dopamina. Se muestran los efec-
transportador de dopamina. En la terminal sináp- tos de la cocaína y de anfetamina.
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R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montaño.

de la actividad de las neuronas dopaminérgicas (7). res dopaminérgicos poseen 7 dominios transmem-
La actividad funcional de las vías dopaminérgicas branales (fig. 5), de 20 a 25 residuos hidrofóbi-
puede también estimarse de manera más precisa cos cada uno, y están acoplados a sistemas de
determinando la relación de concentraciones o con- transducción intracelulares mediante proteínas G
tenido del HVA y de la propia dopamina (HVA/ (67). Los 7 dominios intramembranales están co-
dopamina) (3), según se analice la concentración nectados de forma alterna por asas citoplasmáti-
del transmisor en el líquido cefalorraquídeo o en cas (i1, i 2, i3) y extracelulares (e 1, e2, e 3) y la re-
dialisados cerebrales o bien el contenido de gión amino terminal corresponde a un dominio
dopamina en los tejidos. extracelular glicosilado.
El tercer dominio citoplasmático exhibe
RECEPTORES DOPAMINERGICOS diferencias entre los diferentes tipos de receptores,
El concepto de que los transmisores quími- lo que parece ser la base de la interacción selectiva
cos (hormonas y neurotransmisores) y la gran ma- con un tipo o familia particular de proteínas G, lo
yoría de las drogas producen su efecto biológico que se traduce en diferentes señales intracelulares.
por interacción con substancias receptoras presen- El asa citoplasmática i3 y la región carboxilo
tes en las células blanco fue introducido por terminal (también intracelular) interaccionan con
Langley en 1905, basándose en observaciones de las proteínas G responsables de los efectos de la
la potencia y especificidad con la que algunas dro- activación del receptor (68). Los receptores D 1
gas mimetizaban (agonistas) o bloqueaban (anta- y D5 se caracterizan por tener un asa i3 corta y
gonistas) ciertas respuestas biológicas. Más tarde una región carboxilo terminal grande, que se
Hill, Gaddum y Clark describieron de manera in- acoplan a proteínas Gs. En contraste, una
dependiente las características cuantitativas de la estructura inversa (i 3 larga y un extremo carboxilo
interacción entre agonistas y antagonistas en com- terminal corto) se observa en los receptores D 2,
binación con receptores específicos utilizando pre- D3 y D 4, acoplados a proteínas Gi.
paraciones intactas (7). El extremo carboxilo de los receptores de la
Actualmente, los receptores se definen como familia D1 es rico en residuos de serina, treonina y
moléculas o arreglos moleculares que pueden re- cisteína, lo que no se observa en los receptores de
conocer selectivamente a un ligando (agonista o la familia D 2 (66). La diferencia estructural entre
antagonista) y ser activados por el ligando con efi- las dos familias obedece a la ausencia de intrones
cacia intrínseca (agonista) para iniciar un evento en los RNA mensajeros (RNAm) que codifican los
celular (63). receptores D 1 y D5, y a su presencia en los RNAm
Los receptores para dopamina pertenece a correspondiente a los subtipos D2, D3 y D4 (67).
la superfamilia de receptores (con más de 100
miembros) acoplados a proteínas G. En esta fa- Familias y subtipos de receptores dopaminér-
milia de receptores, el reconocimiento del neuro- gicos.
transmisor y la molécula efectora (típicamente una La acción de la dopamina sobre las células
enzima que produce un segundo mensajero difu- blanco depende del tipo de receptor presente en
sible) son entidades diferentes, acopladas entre sí éllas. Con base en sus características molecula-
por una proteína con capacidad para unir nucleó- res se han descrito 5 subtipos de receptores para
tidos de guanina (proteína G) (64). dopamina, los cuales han sido agrupados en 2 fa-
milias farmacológicas denominadas D 1 y D2, a
Estructura de los receptores dopaminérgicos. partir del efecto de agonistas y antagonistas se-
El primer receptor dopaminérgico clonado lectivos. La clasificación actual tiene su origen
fue el subtipo D2 (6,65,66). Todos los recepto- en la propuesta por Kebabian y Calne en 1979
Revista Biomédica
47

Dopamina: síntesis, liberación y receptores en el SNC.

(5) y de manera característica los receptores de la


familia D1 estimulan a la enzima adenilil ciclasa con-
duciendo a la producción de AMPc, en tanto que la
activación de los receptores pertenecientes a la fa-
milia D2 inhibe su formación (69-73). Ver la fig. 6.
Las dos familias de receptores dopaminérgi-
cos muestran también diferencias importantes en sus
características moleculares. Existe así una alta ho-
mología de secuencias entre los dos miembros de la
familia D1 (subtipos D 1 y D5), como existe a su vez
entre los miembros de la familia D2, donde se ubi-
can los receptores D2, D3 y D4 (65,69,70). En con-
Figura 5.- Estructura de los receptores dopaminérgicos. traste, la homología entre subtipos de familias dife-
Se esquematiza la estructura del subtipo DX. I-VII, domi-
nios transmembranales. i1, i2, i3; asas citoplasmáticas; e1,
rentes corresponde a 42-46% (2,65,74). Los subti-
e2, e3; asas extracelulares. NH2, extremo amino terminal; pos D1 y D5 muestran una homología del 80%; la
COOH, extremo carboxilo terminal. homología entre los receptores D2 y D3 alcanza el
75% y entre los subtipos D2 y D4 corresponde a 53%

Figura 6.- Mecanismos de transducción de señales acoplados a las familias D1 y D2 de receptores dopaminérgicos.
AC, adenilil ciclasa; AMPc, monofosfato cíclico de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adeno-
sina; DAG, diacilglicerol; IP3, 1,4,5-trifosfato de inositol; PIP 2, 4,5-difosfato de fosfatidilinositol; PKA, cinasa de
proteína activada por AMPc; P, fosforilación; PKC, cinasa C de proteína. PLC, fosfolipasa C.
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48

R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montaño.

Cuadro 1
Características estructurales de los receptores dopaminérgicos.

Familia D Familia D
1 2

Subtipo D D D D D
1 5 2 3 4

Secuencia 446 a.a. 477 a.a. D2a443 a.a. 400 a.a. 387 a.a.
Codificada D2b444 a.a.
Intrones No No Sí Sí Sí
Localización 5q 35.1 4p 15.1-16.1 11q 22-23 3q 13.3 11p 15.5
Cromosomal
Tamaño del RNAm 3.8 kb 3 kb 2.5 kb 8.3 kb 5.3 kb
Regiones de alta Neoestriado Hipotálamo Noestriado Paleoestriado Corteza frontal
Densidad SNr Hipocampo
Autorreceptor No ? No Sí ?
Adenilil ciclasa Estimulación Estimulación Inhibición Inhibición? Inhibición?
Efector Gαs Gαs Gαi/o Gαi/o Gαi/o
Otras Respuestas ↑Fosfolipasa C ↑Canal de K+ ↑Fosfolipasa C ↑
↑PKA ↓Canal de Ca ↑Intercambiador
2+
Bioquímicas Intercambiador
↑Fosfolipasa C
+ + + +
de Na /H de Na /H
Elaborado a partir de las referencia 2,42,65,69,70,75 y 79. Abreviaturas: a.a., aminoácidos; Gαs, proteína G estimuladora;
Gαi, proteína G inhibidora; Gαo, proteína G tipo O; kb, kilobases; PKA, cinasa A de proteína; K , constante de inhibi-
j
ción. Los números entre paréntesis indican la constante de afinidad del radioligando correspondiente.

(65). Las principales características estructurales y abundantes residuos de serina y de treonina, sus-
farmacológicas de las dos familias y de los cinco ceptibles de fosforilación por cinasas como la PKA
subtipos de receptores dopaminérgicos se resumen y la PKC (2). En el caso del receptor adrenérgico
en los cuadros 1 y 2. Existen también diferencias en β2, el más estudiado de los receptores acoplados a
la distribución en el SNC de los diferentes recepto- proteínas G, la fosforilación del segmento carboxi-
res dopaminérgicos. La presencia de los distintos lo terminal es responsable de la desensibilización que
subtipos ha sido determinada mediante la combina- experimenta el receptor en respuesta a la estimula-
ción de técnicas de unión de radioligandos (“bin- ción continua por agonistas (76-78).
ding”), que detecta a las proteínas receptoras, y de
hibridación in situ, que detecta a los diferentes RNA Receptores D1.
mensajeros que codifican la síntesis de los subtipos Tanto en el ser humano como en la rata los
de receptores dopaminérgicos (75). receptores D 1 son cadenas de 446 residuos de
aminoácidos. Características estructurales de este
FAMILIA D1 . subtipo son una región i 3 corta y un extremo car-
Está conformada por dos subtipos, denomi- boxilo largo de 113-117 aminoácidos (2).
nados D1 y D5. Estos receptores tienen una región
carboxilo terminal que es aproximadamente 7 ve- Distribución.
ces más larga que la correspondiente a los recepto- El subtipo D1 es el receptor dopaminérgico
res de la familia D2. Además, esta región muestra más abundante en el SNC (2,13,65). Niveles al-
Revista Biomédica
49

Dopamina: síntesis, liberación y receptores en el SNC.

Cuadro 2
Características farmacológicas de los receptores dopaminérgicos.
Familia D Familia D
1 2

Subtipo D D D D D
1 5 2 3 4

Afinidad por DA µM Submicromolar µM nM Submicromolar

Agonistas selectivos SKF-38393 SKF-38393 Quinpirole Bromocriptina ?


Fenoldopam
Ki (nM)
Dopamina 2000 250 2000 30 450
Apomorfina 700 400 70 70 4
Bromocriptina 700 500 5 7 300
Quinpirole 1400 1400 40 50
SKF-38393 150 100 10000 5000 10000

Antagonistas SCH-23390 SCH-23390 Haloperidol, UH232 Clozapina


Selectivos Fármacos
antipsicóticos
Ki (nM)
Haloperidol 30 40 0.6 3 5
Sulpiride 40000 80000 10 20 50
SCH-23390 0.3 0.3 1000 1000 3500
Espiperona 350 3500 0.06 0.6 0.08
Risperidona - - 5 7 7
Raclopride 18000 - 1.8 3.5 2400
3 3 3
Radioligandos [ H]SCH-23390 [ H]YM091512 [ H]7-OH-DPAT
(0.2nM) (0.1nM)
Elaborado a partir de las referencia 2,42,65,69,70,75 y 79. Abreviaturas: a.a., aminoácidos; Gαs, proteína G estimuladora;
Gαi, proteína G inhibidora; Gαo, proteína G tipo O; kb, kilobases; PKA, cinasa A de proteína; K , constante de inhibi-
j
ción. Los números entre paréntesis indican la constante de afinidad del radioligando correspondiente.

tos del receptor se encuentran en el túberculo olfa- así como en el núcleo subtalámico (G. Flores, re-
torio, el neoestriado, el núcleo accumbens, las is- sultados no publicados). En otras áreas como el
lass de Calleja, la amígdala, el núcleo subtalámico, núcleo entopeduncular, el globo pálido y la sus-
la substancia negra (reticulada y compacta) y el ce- tancia negra reticulada, es posible detectar a la
rebelo (capa molecular). Niveles moderados han sido proteína receptora pero no al RNAm, lo que in-
detectados en la corteza cerebral (frontal, entorri- dica que los receptores están presentes sólo en
nal y el cíngulo), el tálamo y el globo pálido. Los los axones provenientes del neoestriado (2).
receptores D1 son escasos en la formación hipocam-
pal, la región septal, el hipotálamo, el área tegmen- Características farmacológicas y transducción
tal ventral y el colículo inferior (2). de señales.
El RNAm correspondiente al receptor D1 Los receptores D1 muestran una afinidad re-
se observa en el neoestriado, la corteza cerebral lativamente baja por la dopamina (ver cuadro 1)
(frontal, prefrontal, piriforme y entorrinal), la for- con una constante de inhibición (Ki) de 2 µM. Los
mación hipocampal, el tubérculo olfatorio, el nú- fármacos que activan de manera selectiva al recep-
cleo accumbens, el hipotálamo y el tálamo (2,66) tor son el SKF-38393 (agonista parcial, Ki 150 nM)
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R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montaño.

y el SKF-81297, en tanto que el fármaco SCH- de AMPc por estimulación de una o más
23390 es un antagonista selectivo con muy alta isoformas de la adenilil ciclasa, proceso mediado
afinidad (K i 0.3 nM) por el receptor (42,65,79). por proteínas Gαs (2,79). Las características
La alta afinidad de este antagonista ha permitido farmacológicas del subtipo D5 son también simi-
su uso en la forma tritiada ([3H]SCH 23390), de lares a las reportadas para el receptor D1, ya que
gran utilidad para la identificación del receptor, es activado por el fármaco SKF-38393 (Ki 100
tanto en preparaciones de membranas celulares nM) y tienen como antagonista selectivo al SCH-
como in situ (autorradiografía). 23390 (K i 0.3 nM). Sin embargo, su afinidad por
Típicamente la activación de los recepto- la dopamina es mayor (Ki 50 nM).
res D 1 conduce a la activación de proteínas Gs
con la consecuente producción del segundo men- FAMILIA D 2.
sajero AMPc por estimulación de una o varias iso- Conformada por 3 subtipos denominados D2,
formas de la enzima adenilil ciclasa, localizada en D3 y D4, los que muestran como característica una
la membrana celular (7). Se ha reportado tam- región i3 muy larga de 101 a 166 aminoácidos, de-
bién que en la corteza cerebral frontal la activa- pendiendo del subtipo y de la especie. En contras-
ción del receptor D1 induce la producción de otros te, la misma región está conformda por 57 y 50
segundos mensajeros, el 1,4,5-trifosfato de ino- residuos en los receptores D1 y D5 respectivamen-
sitol (IP3) y el diacilglicerol (DAG), por estimu- te (2). Las regiones i 3 largas parecen ser típicas de
lación de una fosfolipasa C que cataliza la hidró- los receptores que inhiben a la adenilil ciclasa (y
lisis del 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP 2), por lo tanto la formación de AMPc) mediante la
un fosfolípido presente en la membrana celular activación de proteínas Gαi. Dicha región es tam-
(80,81). bién rica en residuos de serina y de treonina, mis-
mos que pueden ser fosforilados por diversas
Receptores D5. cinasas de proteína, regulando así el acople a la
Estos receptores son proteínas de 475 (rata) proteína G correspondiente (83,84; para revisio-
o 477 (humano) residuos de aminoácidos. El re- nes del tema ver las referencias 85 y 86).
ceptor humano tiene una homología de 49% con
el receptor D1 de la misma especie y de 83% con Receptores D2.
el receptor D5 de la rata (2). Existen 2 formas generadas por procesa-
miento alternativo (“splicing”) del RNAm gene-
Distribución. rado por un gen único. La forma corta (D 2S) está
El receptor D5 se expresa con mucho me- formada por 414 aminoácidos en el humano y 415
nor intensidad que el subtipo D1 y su localización en la rata, mientras que la forma larga (D 2L) tiene
parece restringirse al hipocampo y a los núcleos 443 y 444 aminoácidos respectivamente. La di-
lateral mamilar y parafascicular del tálamo (75). ferencia en residuos aminoacídicos se observa
En el SNC la expresión del RNAm se ha demos- sobre todo en la región i3, conformada por 29 ami-
trado en el hipocampo, el tálamo, el neoestriado, noácidos más en las formas largas del receptor
el hipotálamo y la corteza cerebral en sus regio- (2). Dado que la región i 3 es crítica para el acople
nes frontal y temporal (2,82). a proteínas G, es probable que la variación en lon-
gitud de dicha región resulte en diferencias tanto
Características farmacológicas y transducción en los procesos de transducción de señales como
de señales. en la regulación de la activación de proteínas G.
De manera similar al subtipo D1, la activa- Sin embargo, no se han demostrado de manera
ción de los receptores D 5 conduce a la formación fehaciente las supuestas diferencias funcionales.
Revista Biomédica
51

Dopamina: síntesis, liberación y receptores en el SNC.

Distribución. gonistas selectivos, si bien el raclopride muestra


El receptor D2 ha sido detectado en alta den- selectividad por los receptores D2 y D3, con valo-
sidad en el neoestriado (neuronas GABAérgicas res de Ki entre 0.5 y 5 nM (65,88).
estriadopalidales), el tubérculo olfatorio, la capa Existen evidencias de que los receptores D2
molecular de la formación hipocampal, el núcleo se encuentran acoplados a proteínas G del tipo
accumbens, las islas de Calleja y el área tegmental Gαi o Gαo, sensibles a la inactivación por la toxi-
ventral. Se encuentra también en moderadas can- na de Bordetella pertussis (2). Típicamente la ac-
tidades en la sustancia negra reticulada, y la subs- tivación del receptor conduce a la inhibición de
tancia negra compacta (donde es expresado por la adenilil ciclasa y por tanto de la formación de
las neuronas dopaminérgicas como autorreceptor AMPc. Los receptores D 2 pueden también mo-
somatodendrítico), la corteza cerebral (regiones dular corrientes iónicas (75), en particular las ac-
prefrontal, entorrinal y cíngulo), el globo pálido, tivadas por voltaje, inhibiendo canales de Ca 2+
la amígdala, el tálamo y el hipotálamo (2) así como (efecto presumiblemente mediado por proteínas
en el núcleo subtalámico (G. Flores, resultados Gαo) o facilitando la apertura de canales de K+
no publicados). En la hipófisis el receptor D 2 es mediante proteínas Gi3 (35,36,75).
expresado por los melanotropos y por los Se ha reportado también que en líneas ce-
lactotropos, donde regula la neurosecreción al lulares transfectadas con el receptor D 2 la
modular la apertura de canales de Ca2+ activados estimulación del mismo provoca la formación de
por voltaje mediante la activación de proteínas IP3 y movilización de calcio a partir de depósitos
Go (35,65,87). intracelulares (2).
La distribución del RNAm es prácticamen-
te paralela a la descrita para el receptor, con la Receptor D3.
excepción de la sustancia negra reticulada en la La existencia de este subtipo fue confirma-
que se han determinados niveles intermedios del da por clonación molecular en 1990 (89). Su dis-
receptor, pero muy bajos o indetectables del tribución en el SNC y sus características farma-
RNAm (2), indicando que en esta región el re- cológicas (en particular su sensibilidad a neuro-
ceptor se encuentra localizado en las terminales lépticos) son claramente diferentes de las corres-
sinápticas de las vía aferentes y en las dendritas pondientes al receptor D2. En el ser humano el
de las neuronas dopaminérgicas de la SNc que se receptor consta de 400 aminoácidos, mientras que
extienden a la SNr. Cabe destacar que en general en la rata la cadena peptídica comprende 446 re-
la distribución del RNAm de las dos formas (cor- siduos, siendo la diferencia la extensión del asa
ta y larga) del receptor coincide con la distribu- i3, conformada por 120 y 166 aminoácidos res-
ción del RNAm total para ambas formas. Sin pectivamente (2).
embargo, regiones donde se ha observado una
distribución diferencial incluyen al neoestriado y Distribución.
la hipófisis, donde se observa una mayor presen- La presencia del receptor D3 se ha estudia-
cia de la forma larga (2,66). do mediante la determinación del RNAm, con ni-
veles elevados en las islas de Calleja, la región
Características farmacológicas y transducción septal, los núcleos geniculados medial y lateral
de señales. del tálamo, el núcleo mamilar medial del hipotá-
El receptor D2 muestra una baja afinidad por lamo y en las células de Purkinje del cerebelo
la dopamina (Ki 2 M). La bromocriptina es un (2,66). Densidades intermedias se observan en la
agonista por el cual el receptor muestra alta afi- corteza parietal y temporal, la formación hipo-
nidad (Ki 5 nM), pero no se han reportado anta- campal, el bulbo olfatorio, el neoestriado, el nú-
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R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montaño.

cleo accumbens, la amígdala, el núcleo subtalá- tos todos mediados por proteínas Gαi/Gαo (31-
mico, la oliva inferior y los lóbulos anterior e in- 36).
termedio de la hipófisis. Niveles mínimos se de-
tectan en la substancia negra compacta, el área Receptores D4.
tegmental ventral, la corteza frontal, el cíngulo y Este subtipo fue clonado en 1991 (90) y es
el globo pálido. una cadena peptídica de 385-387 aminoácidos que
muestra una significativa homología con los re-
Características farmacológicas y transducción ceptores D2 y D 3. Una característica interesante
de señales. del receptor D 4 es su alta afinidad por el neuro-
El receptor D 3 muestra una afinidad por la léptico clozapina, lo que generó un gran interés
dopamina (Ki 30 nM) y por la mayoría de los por sus posibles implicaciones fisiopatológicas y
agonistas dopaminérgicos mayor que la corres- terapéuticas.
pondiente a los receptores D2. La bromocriptina
es un agonista con alta afinidad (Ki 7 nM), aun- Distribución.
que también se une con alta afinidad al receptor El RNAm correspondiente al receptor D4
D2 (Ki 5 nM). Otros agonista selectivos son el se encuentra presente en alta densidad en la cor-
PD128,907 y el 7-hidroxidipropilaminotetralin o teza frontal, el bulbo olfatorio, la amígdala, el
7OH-DPAT (Ki 1-2 nM). Los fármacos que se meséncefalo y la retina. Densidades intermedias
han reportado como antagonistas selectivos del se observan en el neoestriado, mientras que densi-
subtipo D 3 incluyen al UH232, emonapride (YM- dades bajas o apenas detectables han sido repor-
09151-2; Ki 0.06 nM), nafadotride y (+)S14297 tadas para el hipotálamo y el hipocampo
(65,79,88). (2,75,91).
Cuando se expresa en diversas líneas celu-
lares, la activación del receptor inhibe la produc- Características farmacológicas y transducción
ción de AMPc, estimula la hidrólisis de PIP2 (con de señales.
la consiguiente formación de IP 3 y DAG) e indu- El receptor D4 muestra una afinidad inter-
ce la extrusión de iones H+ por activación del media por la dopamina (K i 450 nM) y una alta
intercambiador Na +/H+. Estos efectos son com- afinidad por la apormofina, la mayor de los re-
partidos por los otros miembros de la familia D 2 ceptores dopaminérgicos (Ki 4 nM). Un agonista
e involucran a proteínas G del tipo Gαi o Gαo, con alta afinidad (Ki 50 nM) por el receptor D4 es
sensibles a la toxina de B. pertussis (2). Al ser el quinpirole, aunque su afinidad por el subtipo
transfectado y expresado en células NG 108-15, D3 es muy similar (Ki 40 nM), no diferenciando
la activación de los receptores D3 estimula la pro- entre estos dos receptores, pero permitiendo dis-
liferación celular, evaluada por la incorporación tinguirlos del subtipo D 2, con afinidad 30-35 ve-
de [ 3H]timidina (89). ces menor (Ki 1,400 nM). Un antagonista selecti-
Como se señaló antes, reportes recientes in- vo es la clozapina (Ki 5-50 nM), un neuroléptico
dican que el receptor D3 es el autorreceptor pre- de gran utilidad en el manejo farmacológico de la
sente en las terminales dopaminérgicas, donde re- esquizofrenia (2,65,79).
gula la síntesis y la liberación de dopamina. Esta Al igual que los subtipos D2 y D 3, la activa-
modulación parece deberse a varios mecanismos ción de los receptores D 4 inhibe la producción de
como la inhibición de la formación de AMPc, la AMPc. Otros efectos funcionales acoplados a la
reducción de corrientes de Ca2+ que fluyen a tra- activación del subtipo D4 incluyen la formación y
vés de canales activados por voltaje y la liberación de ácido araquidónico y la extrusión
potenciación de corrientes salientes de K+, efec- de iones H+ por estimulación del intercambiador
Revista Biomédica
53

Dopamina: síntesis, liberación y receptores en el SNC.

Na +/H+. Estas acciones se encuentran mediadas drazidas carbidopa y bencerazida, en particular


por proteínas G del tipo Gαi o Gαo (2). la primera (3,96).
A pesar de su evidente efecto terapéutico,
RELEVANCIA CLINICA. el tratamiento crónico con L-DOPA conduce a
Existen diversas funciones cerebrales en las una pérdida de la eficacia del tratamiento así como
que la dopamina tiene una importante función a la aparición de efectos adversos severos des-
reguladora. Esta función se ve ejemplificada de pués de un periodo de 3 a 10 años. Después de
manera significativa por algunos procesos pato- este tiempo se presentan una disminución progre-
lógicos relacionados con alteraciones en la trans- siva de la eficacia del fármaco (“wearing-off”)
misión dopaminérgica. Aunque una revisión de seguida por una fase en la que se observan perio-
estos aspectos excede los objetivos del presente dos alternantes de respuesta adecuada y de falta
trabajo, es conveniente mencionar algunas de las de respuesta a la L-DOPA (periodos “on-off”).
alteraciones más frecuentes. Entre los efectos adversos más importantes se
encuentra la discinesia tardía, que se observa en
Enfermedad de Parkinson. el 60-80% de los pacientes bajo tratamiento cró-
Desde que Ehringer y Hornykiewicz demos- nico con L-DOPA, y que caracteriza por movi-
traron en 1960 una disminución importante en el mientos involuntarios e incontrolables de los mús-
contenido de dopamina en pacientes portadores culos de la cara y de los miembros superiores e
de la enfermedad de Parkinson (92), numerosos inferiores (96). La administración de agonistas
estudios han validado la estrecha relación exis- dopaminérgicos selectivos para los receptores de
tente entre la pérdida del neurotransmisor y los la familia D2 (en particular la bromocriptina, el
trastornos de la postura y el movimiento carac- pramipexole, el ropirinole y la cabergolina) en
terísticos de esta enfermedad (4). combinación con L-DOPA parece disminuir de
Si bien la gran mayoría de los efectos de la manera significativa la aparición de discinesias
dopamina sobre la función de los ganglios basales tardías (96-100).
ha sido referida a su acción en el neoestriado, nú- Aunque la administración única de agonistas
cleo de destino de la vía nigroestriatal, se ha su- D2 ha sido empleada con relativo éxito, la opción
gerido también que los efectos de la transmisión más apropiada para la mayoría de los pacientes
dopaminérgica sobre los comandos motores pue- parece ser la administración inicial de L-DOPA/
de reflejar acciones combinadas de la dopamina carbidopa a lo que puede adicionarse un agonista
en el neoestriado, en la sustancia negra reticulada selectivo de la familia D 2 si se presentan
y en el núcleo subtalámico (93-95). discinesias (100). Los datos anteriores sugieren
El principal tratamiento farmacológico de también que se requiere la activación conjunta de
la Enfermedad de Parkinson se basa en el uso de receptores D 1 y D 2 para el adecuado efecto
un precursor de la dopamina (L-DOPA) o de ago- farmacológico en la enfermedad de Parkinson.
nistas dopaminérgicos. La L-DOPA atraviesa la
barrera hematoencefálica y es capturada por las Esquizofrenia.
neuronas dopaminérgicas remanentes o bien por Los neurolépticos como el haloperidol, que
otras neuronas aminérgicas (catecolaminérgicas son antagonistas de los receptores dopaminérgi-
o serotoninérgicas) las que la convierten a dopa- cos de la familia D2, mostraron ser útiles en el
mina. Debido a la presencia en el plasma de enzi- manejo farmacológico de la esquizofrenia, sus-
mas que convierten a la L-DOPA a dopamina, el tentando así la hipótesis de que este transtorno
precursor se administra a la par de un inhibidor se debe al menos en parte a una hiperactividad de
de las descarboxilasas periféricas, como las hi- la transmisión dopaminérgica (75). Esta hipóte-
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R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montaño.

sis recibió apoyo adicional al observarse que los rigidez muscular y acinesia (falta de movimiento)
fármacos psicoestimulantes (como las anfetami- en su etapa inicial y posteriormente discinesia tar-
nas), los cuales aumentan la transmisión dopami- día (96). La evidencias experimentales disponi-
nérgica, inducen estados psicóticos con aparición bles indican que los efectos antipsicóticos de los
de los signos positivos de la esquizofrenia, como neurolépticos se deben a su acción sobre recep-
euforia y alucinaciones auditivas. En conjunto tores del sistema mesolímbico (familia D2 y en par-
estos datos sugerían que la esquizofrenia podría ticular el subtipo D 2), en tanto que los efectos co-
relacionarse con alteraciones específicas de la laterales se originan por el bloqueo de los recep-
transmisión dopaminérgica (101). tores (subtipos D1 y D2) presentes en los ganglios
Los estudios sobre los posibles cambios en basales, principalmente en el neoestriado. Desde
la densidad de receptores dopaminérgicos son dí- esta perspectiva, el desarrollo de fármacos con
ficiles de interpretar y de conciliar entre éllos. Por diferente afinidad por los distintos subtipos de re-
ejemplo, en algunos estudios el análisis post-mor- ceptores dopaminérgicos permitiría una mayor
tem del cerebro de pacientes con esquizofrenia mejoría evitando de manera importante los efec-
ha mostrado un aumento en la densidad de re- tos colaterales. En línea con lo anterior, estos
ceptores de la familia D2 (102) y del subtipo D 4, efectos son mucho menores en pacientes que han
perteneciente a la misma familia (103), en los nú- sido tratados con el fármaco clozapina, por el cual
cleos caudado y putamen. Sin embargo, otro es- los receptores D4 muestran alta afinidad (65).
tudio mostró en los mismos núcleos un aumento Hallazgos recientes indican que la acción
de los receptores de la familia D 2 (104), sin cam- de los fármacos antipsicóticos se debe al bloqueo
bio aparente en el subtipo D 4, es decir, que el au- de receptores de la familia D2 presentes en la cor-
mento correspondió a los subtipos D 2 y D3. Por teza cerebral, mientras que los efectos
su parte, Schamauss y cols. reportaron en 1993 extrapiramidales se deben de manera primaria al
(105) una disminución del subtipo D3, pertene- antagonismo de los receptores D 1 y D 2 del
ciente también a la familia D2, en la corteza cere- neoestriado. Así, la eficacia de la clozapina re-
bral. A pesar de estos datos, un estudio con to- quiere probablemente de una explicación comple-
mografía de emisión de positrones no mostró re- ja. Diversos datos experimentales indican que
lación entre la esquizofrenia y cambios en la den- dada su afinidad por los diferentes subtipos de
sidad de receptores dopaminérgicos (106). receptores dopaminérgicos, a dosis utilizadas
Otros estudios han sido también dirigidos a clínicamente la clozapina podría bloquear una alta
establecer relación entre posibles alteraciones ge- proporción de receptores de la familia D2 en la
néticas en la expresión de receptores dopaminér- corteza cerebral (que pertenecerían básicamente
gicos y la aparición de esquizofrenia. Sin embar- al subtipo D 4), en tanto que en el neoestriado la
go, los resultados obtenidos hasta el momento no fracción de receptores bloqueados por la
apoyan dicha relación (65). Finalmente, cambios clozapina sería menor por dos razones: 1) por
en la función de los transportadores de dopamina pertenecer a los subtipos D1 y D 2, con menor afi-
podrían también modificar la función dopaminér- nidad por la clozapina, y 2) porque el antagonis-
gica y participar por lo tanto en la fisiopatología ta tendría que competir con cantidades muy altas
de la esquizofrenia. Sin embargo, dichos cambios del agonista endógeno, situación que no ocurre
no han sido observados (102). en la corteza cerebral donde la concentración de
Por otra parte, como consecuencia del tra- dopamina es mucho menor (107).
tamiento con neurolépticos los pacientes porta-
dores de esquizofrenia desarrollan alteraciones Receptores dopaminérgicos y adicción.
motoras (síndrome extrapiramidal) que incluyen Además de la función motora, la dopamina
Revista Biomédica
55

Dopamina: síntesis, liberación y receptores en el SNC.

se ha vinculado con procesos motivacionales como CONCLUSION.


el de reforzamiento y de recompensa. Las vías La dopamina es un transmisor de gran im-
dopaminérgicas, en particular las proyecciones as- portancia en el Sistema Nervioso Central. Los
cendentes del área ventro-tegmental hacia el nú- efectos funcionales de la dopamina se ejercen a
cleo accumbens, son importantes en el mecanismo través de la activación de 5 subtipos de recepto-
cerebral de autoestimulación. Se ha mostrado que res, todos ellos acoplados a proteínas G y agru-
la cocaína, la anfetamina, la morfina y la nicotina pados en dos familias farmacológicas, D1 (D1 y
incrementan la transmisión dopaminérgica en áreas D5) y D2 (D2, D3 , D4). Alteraciones diversas del
cerebrales límbicas involucradas con la emotividad. SNC (enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y
En el caso de la morfina se ha sugerido que activa adicción a drogas, entre otras) se han relaciona-
un sistema opioide endógeno localizado en el área do con transtornos de la transmisión dopaminér-
ventro tegmental y estimula así la transmisión gica. En consecuencia, el estudio de los aspectos
dopaminérgica (3). aún no entendidos de la función de la dopamina,
En el caso de la anfetamina y la cocaína, de los diferentes subtipos de receptores y de los
los efectos se deben a un aumento de los niveles mecanismos de transducción de señales, permiti-
de dopamina. La cocaína bloquea la recaptura de rá no sólo avanzar en la comprensión de la fun-
la dopamina y de otras aminas biogénicas como ción de los sistemas dopaminérgicos, sino tam-
la noradrenalina y la seorotonina. Por su parte las bién diseñar nuevas estrategias farmacológicas
anfetaminas tienen un efecto similar en la que incidan en la terapéutica de dichos procesos
recaptura de monoaminas, e incrementan además patológicos.
la síntesis y la liberación de la dopamina (3). Las
anfetaminas pueden también inhibir el catabolismo
REFERENCIAS.
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monoamino oxidasa, en particular de la forma A role in motivated behavior. Semin Neurosci 1993; 5:321-
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mo no se considera relevante clínicamente, ya que
requiere de dosis elevadas (10 mg.kg-1 por vía 2. Jackson DM, Westlind-Danielsson A. Dopamine
receptors: molecular biology, biochemistry and behavioral
intraperitoneal) en animales de experimentación aspects. Pharmacol Ther 1994; 64: 291-369.
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proporcionado sustento pleno para dicha teoría, 6. Bunzow JR, Van Tol HHM, Grandy DK, Albert P, Salon
se han documentado acciones anticonvulsivantes J, Christie M, Machida CA, Neve KA, Civelli O. Cloning
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Revista Biomédica
ARTICULO DE REVISION

LA NORADRENALINA
SU ROL EN LA DEPRESIÓN
JORGE TEI.I.EZ VARGAS*

A partir de las investigaciones realizadas en los años 60 y la respuesta al


tratamiento con antidepresivos tricíclicos se ha involucrado a la noradrenalina en
la etiología del episodio depresivo mayor. La aparición de los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina, con igual eficacia y menor
incidencia de efectos secundarios que los antidepresivos tricíclicos impulsó y
desarrolló la etiología serotoninérgica en los trastornos afectivos.
Investigaciones recientes y diseño de moléculas antidepresivas, como la
reboxetina, consideradas inhibidoras selectivas de la recaptación de
noradrenalina (NARI), han puesto nuevamente de relieve los aspectos
noradrenérgicos en la etiología y terapéutica de los episodios depresivos.
El presente artículo revisa los aspectos biomoleculares, los modelos de
investigación animal y la farmacodinámica de las nuevas moléculas
antidepresivas de tipo noradrenérgico. Palabras Claves: Noradrenalina,
depresión, antidepresivos, reboxetina.

NORADRENALINE ITS
ROLE IN DEPRESSION
From investigation in the 60's and therapeutic response to tricyclic
antirepressants, naradrenaline has been involved in the etiology of major
depressive episodes. Introduction of selective serotonin reuptake inhibitors,
equally efficientbut with lesser incidence of secondary effects than tricyclics,
favored serotoninergic etiology in the affective disorders.
Recent investigations and synthesis of antidepressive molecules, such as
reboxetine, selective noradrenaline reuptake inhibitors (NARI), newly
emphasizes the role of noradrenaline in etiology and therapy of depressive
episodes.
This paper reviews biomolecular aspects, animal investigation models and
pharmacodynamics of noradrenergic antidepressive molecules.
Key Words: Noradrenaline, Depression Disorder, Antidepres^ánts,
Reboxetine.
Jefe Departamento de Psiquiatría. Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Hospital San José, Bogotá. Vicepresidente Federación Latinoamericana de
Psiquiatría Biológica. Director Científico de la Asociación Colombiana contra la Depresión y el Pánico. E-mail: tellezjorge@ hotmail.com

REVISTA COLOMBIANA DIÍ PSIQUIATRÍA / VOL. XXIX / N" 1 / 2000 59


TELLEZ JORGE

INTRODUCCIÓN la regulación del sueño, del apetito


y de la conducta sexual y la
Schildkraut, Bunney y Davis pos- neu-romodulación de los
tularon en 1965 la teoría que invo- mecanismos de recompensa,
caba el déficit de noradrenalina aprendizaje y memoria, funciones
como la causa de la enfermedad que con frecuencia se encuentran
depresiva, trabajo que constituyó el alteradas en el paciente deprimido.
primer intento de explicación bio- A excepción de la vigilancia, las
lógica del síndrome depresivo (1/2). demás funciones involucran la
Con base en estos postulados se di- acción conjunta de la noradrenalina
señó el tratamiento farmacológico y otro neurotransmi-sor (Figura 1).
con inhibidores de la monoamino
oxidasa (IMAOS) y los antidepre- La disminución en la concentración
sivos tricíclicos, fármacos que par- de noradrenalina encontrada en los
pacientes con trastornos de la con-
cialmente respaldaron la teoría
ducta alimentaria parece ser la res-
no-radrenérgica porque actúan en ponsable de la hipotensión arterial,
forma simultánea sobre los la bradicardia, la hipotermia y la
receptores noradrenérgicos, depresión que se observa en este
serotoninérgicos e histaminérgicos. grupo'
,(3)
La noradrenalina es un
neurotrans-misor que se ha ASPECTOS
relacionado con la motivación, el NEUROANATÓMICOS
estado de alerta y vigilia, el nivel de
conciencia, la percepción de los Las neuronas noradrenérgicas están
impulsos sensitivos, localizadas en el locus ceruleus,

sueno
Figura 1 humor
emoció
nciones
coonoscrtivas
motivación

La etiología de los cuadros afectivos es poligénica y multifactorial e involucra la acción de varios neurotrasmisores. En la figura
se incluyen las funciones cognoscitivas y afectivas moduladas por noradrenalina, serotonina y dopamina.

60 RKVLSTA COLOMBIANA DL! PSIQUIATRÍA / VOL XXIX / N° I / 2000


NORADRENALINA Y DEPRESIÓN

situado en el piso del cuarto ven- con el estrés, como la depresión


trículo, y en el área tegmental lateral mayor o el trastorno de estrés
y desde allí proyectan sus co- post-traumático.
nexiones al tálamo, la amígdala, el
hipocampo, el hipotálamo y la cor- Con la edad disminuyen el número
teza cerebral (neocortex). El locus de las células del locus ceruleus, los
receptores y la producción de
ceruleus juega un papel preponde-
noradrenalina.
rante en las respuestas de adapta-
ción y vigilancia preparando al in- El área tegmental integra las fun-
dividuo para la lucha o la huida, co- ciones autonómicas a través de las
ordinando las respuestas al estrés y neuronas pre-ganglionares
al miedo (Figura 2). sinápti-cas y los núcleos del tracto
solitario y el motor dorsal del vago.
El locus ceruleus actúa como un sis- Su activación produce bradicardia e
tema fásico que mantiene el estado hipotensión arterial.
de vigilia y prepara al animal o al
individuo para luchar o huir. Este La hormona liberadora de
sistema puede desincronizarse y cortico-tropina (CRH) actúa como
originar alteraciones a nivel simpá- un neu-rotransmisor sobre las
tico central y periférico, disfunción neuronas del locus ceruleus,
que constituiría las bases estimulando la producción de
neuroana-tómica y neurofísiológica de noradrenalina, la cual por un
los trastornos psiquiátricos mecanismo de retroalimen-tación
relacionados inhibe la CRH.

Figura 2

Vías noradrenégicas del cerebro humano. El hipotálamo secreta la hormona liberadora de corticotropina (CRH) la cual estimula
la producción de noradrenalina en el locus ceruleus, cuyas neuronas están conectadas con el neocortex, el tálamo, el sistema
Ifmbico, el hipotálamo, el cerebelo y la medula espinal. Parece existir una mecanismo de retraolimentación negativa entre
los niveles de CRH y noradrenalina que se altera en el estrés crónico y en la depresión.

RHVISTA COLOMBIANA DE PSIQUIATRÍA / VOL XXIX / K° 1 / 2000 61


TELLEZ JORGE

METABOLISMO DE LA Una parte es tras-formada en


NORADRENALINA normetanefrina, que por
acción de
La noradrenalina es sintetizada a
partir del aminoácido fenüalanina, catecol-orto-metü-trasferasa
el cual por acción de la fenilalanina (COMT) es convertida en el
hidroxüasa y el cofactor pteridina ácido
es convertido en tirosina, que por 3-hidroxi-4-metoxi-mandé-lico.
acción de la tirosina hidroxüasa y Otra porción es trasformada en
la presencia del ion ferroso, de oxí- ácido 3-4 dihidroximandélico,
geno y del cofactor que por acción de la
tetrahidropte-ridina, es trasformada monoamino oxida-sa (MAO) es
en dopa. convertido en ácido
3-hidroxi-4-metoxi mandélico,
La dopa sufre pérdida de un átomo
de carbono, por acción de la dopa y otra es trasformada en 3,4
decarboxilasa y es trasformada en dihidroxi-fe-nü-glicol que por
dopamina, que por acción de la acción de la MAO es
dopamina beta hidroxüasa en metabolizado a 3-hidroxi
presencia de cobre, oxígeno y fos- 4-me-toxi-fenÜ glicol (HMPG)
fato ascórbico es convertida en la el metabo-lito más importante
noradrenalina (Figura 3). de la noradre-nalina(4).

El metabolismo de la A partir del estudio pionero de


noradrenalina sigue tres vías. Maas(5) diferentes investigadores

REVISTA COLOMBIANA DH PSIQUIATRÍA / YOL XXIX N° I 2000


62
NORADRENAL1NA Y DEPRESIÓN

han utilizado los niveles séricos o existente en los pacientes deprimi-


urinarios del HMPG corno un mar- dos, y que por lo tanto no se puede
cador biológico de la actividad considerar como un predictor de la
no-radrenérgica y un predictor de respuesta farmacológica.
la respuesta antidepresiva.
Datos tan disimiles en las concen-
Teniendo en cuenta los hallazgos de traciones urinarias y plasmáticas
Maas se supuso que los pacientes del HMPG permiten concluir a los
deprimidos, con inhibición investigadores, que este
psico-motora y con niveles metaboli-to, por si solo, no es un
disminuidos de HMPG buen indicador del metabolismo de
responderían mejor a la la nora-drenalina ni un predictor de
desipramina y a la imipramina, en la respuesta farmacológica.
tanto que aquellos con depresión
ansiosa y con niveles normales de NORADRENALINA Y
HMPG mejorarían con el uso de la RECEPTORES
amitriptilina, pero los resultados
clínicos no sustentaron esta hipótesis. Los receptores noradrenérgicos son
de dos clases: alfa y beta. Los re-
Estudios posteriores (6>T> utilizaron los ceptores alfa-1 son excitadores y
niveles séricos del HMPG, para están localizados en el cerebro, las
precisar el empleo de imipramina o fibras musculares lisas vasculares e
amitriptilina, en pacientes depri- intestinales, y el músculo cardíaco.
midos con niveles disminuidos, en Su estimulación produce aumento
tanto que usaron antidepresivos del calcio intracelular y activación
inhibidores selectivos de la recap-
de los sistemas del
tación de serotonina (ISRS) en aque-
llos con cifras normales. Estudios fosfatidilinosi-tol y de la
que presentan fallas metodológicas e protein-kinasa C.
impiden generalizar los resultados Los receptores alfa-2 son inhibidores
obtenidos. y se encuentran en el cerebro, las
Una investigación adelantada por fibras musculares lisas vasculares e
Garvey y Tuason(8) con 16 pacientes intestinales, la terminal nerviosa y las
deprimidos, con historia familiar de plaquetas, donde parece estar
trastornos depresivos, encontró que relacionado con el fenómeno de
los niveles de HMPG no se agregación plaquetaria. Su acción
modificaron después de seis se- origina disminución de la ade-nil
manas de tratamiento. Este resul- ciclasa e inhibición de los canales
tado permitió concluir que la alte- del calcio. Este se corríporta como
ración del metabolismo de la un autorreceptor, es decir, es el
nora-drenalina y los consiguientes responsable de la información de la
niveles bajos del HMPG se deben a retroalimentación en la producción
un mecanismo bioquímico de noradrenalina: su excitación
adaptativo produce disminución de la libera-

RF.V1STA COLOMBIANA DL PSIQUIATRÍA / VOL XXIX / N° 1 / 2000 63


TELLEZ JORGE

ción del neurotransmisor, en tanto radrenérgica y su afinidad aumenta


que al ser bloqueado se produce en los estados depresivos, lo cual
mayor liberación por parte de las sugiere una alteración en la libera-
neuronas noradrenérgicas. ción de noradrenalina. Además, se
ha encontrado una respuesta plana
Los betarreceptores son denomina- del AMPc al estimular el
dos beta-1, beta-2 y beta-3 y su ac- adreno-rreceptor alfa-2, lo cual
ción excitadora o inhibitoria utiliza hace pensar en la existencia de una
la vía de la adenilciclasa. Los recep- alteración a nivel del receptor (10).
tores beta-1, están localizados a nivel
cardíaco y son excitadores. Los El receptor N-Metil-D Aspartato
beta-2 también tienen acción exci- (NMDA) juega un papel importante
tadora y están localizados en el en la modulación de la transmisión
músculo liso, el músculo estriado, noradrenérgica en el SNC. Los
el hígado y los linfocitos. Los recep- aminoácidos que excitan el receptor
tores beta-3 se localizan en el tejido NMDA producen aumento en la
graso. estimulación de liberación de
noradrenalina en el hipocampo01}.
Los antidepresivos
noradrenérgi-cos actúan sobre los INTERACCIONES ENTRE
receptores beta del cerebro y de los NORADRENALINA Y
linfocitos produciendo una SEROTONINA
disminución de la respuesta del Varios hechos clínicos y
receptor. neuroana-tómicos hacen suponer la
La noradrenalina activa los recep- existencia de un sistema de
retroalimenta-ción entre
tores beta-adrenérgicos responsa-
noradrenalina y seroto-nina:
bles de la activación de la vía del
monofosfato cíclico de adenosina 1) Niveles elevados de noradrena-
(AMPc), de los segundos y terceros lina activan el autorreceptor alfa-1
mensajeros de la trasducción en la neurona serotoninérgica, au-
intra-celular y del sistema mentando la tasa de disparo y libe-
regulador de los factores ración de serotonina.
neurotróficos de la neurona.
2) Las fibras noradrenérgicas iner-
La primera acción ocurre mediante van los núcleos del rafe donde están
fosforilación y regulación de la situadas las neuronas
pro-tein-kinasa del AMPc, de la serotoni-nérgicas. A su vez, la
fosfoli-pasa C, del fosfoinositol-3 serotonina puede inhibir la
del receptor post-sináptico y las actividad del locus ceruleus ,
protein-kinasas dependientes del especialmente la relacionada con/los
calcio(9). estímulos dolorosos, mediantje la
acción sobre los receptores 5-HTla
Los receptores alfa-2 actúan como y el 5-HT2a, utili-
autorreceptores en la terminal no-

64 RHVISTA COLOMBIANA I)H PSIQUIATRÍA / VOL XXIX / N" 1 / 2000


NORADREHALINA Y DEPRESIÓN

zando la vía de los aminoácidos ex- NORADRENALINA Y


citadores, como el glutamato (12). DEPRESIÓN
Este mecanismo explicaría la eficacia
En los estados depresivos se ha ob-
clínica de la amitriptilina en el
servado desincronización de las
tratamiento del dolor crónico de descargas de noradrenalina del lo-
tipo neuropático. cus ceruleus que podrían explicar
3) Algunas funciones las anormalidades de sus funciones a
noradrenér-gicas como la regulación nivel central y periférico.
del sueño, la ansiedad y la En el estrés crónico, el hipotálamo
irritabilidad son compartidas con secreta hormona liberadora de
los mecanismos serotoninérgicos, cor-ticotropina (CRH) que al actuar
como se esquematizó en la figura 1. sobre el locus ceruleus incrementa
4) Las crisis del trastorno de pánico la síntesis de noradrenalina y al
mismo tiempo disminuye la
parecen ser originadas por una
utilización de los cambios
desincronización del locus
adaptativos del individuo, lo cual se
ceru-leus; razón por la cual, los
traduce en incremento en la
antidepresivos noradrenérgicos
concentración del neurotrasmisor.
serían los fármacos indicados para
Este modelo de estrés crónico se
su tratamiento. Sin embargo, la
emplea, por analogía, como modelo
experiencia clínica ha demostrado
para la enfermedad depresiva y
que sólo la imipramina y la
permite evaluar los cambios en el
clomipramina, que poseen acción
sistema noradrenér-gico: reducción
noradrenérgica y serotoninérgica, son
de la densidad de los
los únicos antidepresivos que han beta-adrenorreceptores, aumento en
demostrado ser eficaces. Por otra la densidad de los receptores alfa-1
parte, se han obtenido excelentes y alfa-2 y disminución de la
resultados terapéuticos al utilizar los respuesta del AMPc (13).
ISRS y los inhibidores de la
mono-amino-oxi-dasa (1MAOS), Los cambios en los
fármacos de un marcado perfil adrenorecepto-res conforman una
serotoninérgico. función adap-tativa (plasticidad
neuronal) cuyo objetivo es
5) El pindolol un betabloquedor disminuir el desarrollo de la
no-radrenérgico ha demostrado enfermedad depresiva, pero
poseer acción serotoninérgica. resultan insuficientes para impedir
Algunos investigadores, lo han la aparición de los síntomas depre-
empleado junto con los ISRS, tipo sivos (Figura 4).
fluoxetina, obteniendo una
respuesta antidepresiva más Esta afirmación ha sido corrobora-
temprana que disminuye la /
duración del período de la-tencia del da por las investigaciones de
antidepresivo. Leo-nard(13) quien creó un modelo
animal de la depresión., Al extirpar
los

REVISTA COLOMBIANA DH PSIQUIATRÍA / VOL XXIX / N° 1 / 2000 65


TELLEZ JORGE

bulbos olfatorios de la rata, se pro- aparición de los síntomas depresi-


ducen cambios en la función de la vos:
amígdala, en donde disminuyen las
concentraciones de noradrenalina; a) Niveles urinarios de MHPG fre-
disminución que origina aumento cuentemente disminuidos en los
de la densidad de los pacientes con depresión endógena
(5,6,7,14,15)
adrenorrecep-tores alf a-1 y alfa-2,
modificaciones similares a las
b) Menores concentraciones urina-
observadas en los pacientes
rias de HMPG en los pacientes con
deprimidos.
depresión bipolar que los pacientes
Los cambios adaptativos con depresión monopolar (14/15).
post-bul-bectomía olfatoria
c) Tanto los antidepresivos como la
desaparecen al cabo de algunas
semanas de tratamiento con terapia electroconvulsiva (TEC)
reboxetina (inhibidor selectivo de la producen down-regulatíon de los
recaptación de la noradrenalina). beta-adrenorreceptores, acción que
es aceptada por varios autores
Diferentes hechos sugieren que como un marcador bioquímico de
existe un déficit en la actividad la eficacia antidepresiva (12/16).
no-radrenérgica responsable de
la

Figura 4
Receptor
postsinaptico
alfa 2

La acción de la noradrenalina es modulada por los autoreceptores y las respuestas de los receptores post-sinápticos alfa 2. El
aumento de la densidad de los receptores pre y postsinápticos (up-regulation) resulta insuficiente para impedir el progreso de la
enfermedad depresiva. El mecanismo de recaptación (A) es inhibido por las nuevas moléculas, como la reboxetina, lo cual permite
una mayor concentración del neurotransmisora nivel pre-sinático y la disminución de la sintomatología depresiva.

66

REVISTA COLOMBIANA DF PSIQUIATRÍA / VOL XXIX / N° 1 / 2000


NORADRENALINA Y DEPRESIÓN

d) Los siguientes hallazgos en pa- h) Evidencia de que estrés crónico y


cientes suicidas: la reserpina aumentan la tasa de
disparo (firing) del locus ceruleus y
* Aumento de los receptores de en- aumentan la secreción de tirosina
lace beta-1-adrenoreceptores que en hidroxilasa, que disminuye con el
los grupos control(17). tratamiento antidepresivo pro-
* Incremento de la densidad y de la longado con imipramina. Los estu-
afinidad de los adrenoreceptores dios sugieren que en la depresión
alfa-2, lo cual sugiere que la depre- existe un trastorno en la actividad
sión puede estar relacionada con la de la tirosina hidroxilasa y que los
hipersensivilidad de estos antidepresivos actuarían a nivel de
(18)
recepto- la expresión genética de la tirosina
res hidroxilasa, produciendo un fenó-
meno de down-regulatíon* en la
* Disminución del número de células biosíntesis de noradrenalina.
noradrenérgicas del locus ceru-leus
y aumento en las concentraciones de i) El hallazgo en pacientes deprimi-
tirosina hidroxilasa (19). Hallazgo no dos de disminución de la proteína
validado por otros autores que han transportadora de noradrenalina en
encontrado disminución la enzima el locus ceruleus, como un mecanismo
(4 13)
- . compensatorio del tipo
down-regulatíon debida a la
* Disminución de los sitios de enlace biodisponi-bilidad disminuida de
de la hormona liberadora de noradrenalina <24>.
cor-ticotropina en la corteza
frontal(20). j) Los alfa-2-adrenorreceptores con-
trolan la secreción de la hormona
e) Disminución del número de liberadora de la hormona del creci-
beta-adrenorreceptores en los miento (GHRF). Se ha observado
linfocitos de los pacientes una respuesta plana de la liberación
deprimidos y un aumento en la de la hormona del crecimiento al
respuesta de los administrar clonidina en los pacientes
beta-adrenqreceptores posterior a la deprimidos, respuesta que persiste
terapia electroconvulsiva (21). aun cuando el paciente se haya
recuperado, razón por la cual algu-
f) Estudios clínicos que sugieren
nos autores consideran esta altera-
que existe una hipersensibilidad de
ción hormonal, como un marcador
los adrenorreceptores alfa-2 en la
enfermedad depresiva (22). biológico de predisposición a la
enfermedad depresiva. (22'25).
g) Reportes de disminución de la * Cuando existe disminución de la concentración del neurotransmisor se
agregación plaquetaria inducida produce un incremento en el número de receptores pre y postsinápticos. Este
por la noradrenalina (vía adenil fenómeno es llamado up regulation. Cuando se recuperan los niveles del
neurotransmisor disminuyen el número y la sensibilidad de los receptores
ci-clasa y AMPc) en los pacientes Uomregulation)^ se recupera la función sináptica.
deprimidos, que sugiere una
disminución de los alfa-2
(23)
adrenoreceptores plaquetarios .

RWISTA COLOMBIANA DH PSIQUIATRÍA / VOL XXIX / N° I / 2000 67


TELLE2 JORGE

k) Elevación en la secreción de la células noradrenérgicas y aumento


CRH y de su proteína trasportado-ra de la tirosina hidroxilasa a nivel del
en pacientes deprimidos e inclusive locus ceruleus, que origina una dis-
disminución de los sitios de enlace de minución de la biodisponibilidad
la CRH en la corteza frontal de los de noradrenalina.
suicidas, comparados con el grupo
control(20). Las menores concentraciones de
noradrenalina producen aumento
1) La hormona tiroidea por aumento de la producción de CRH y
de la actividad del receptor corti-cotropina (ACTH) que
beta-adrenérgico promueve la acción originan un aumento de las cifras
de la noradrenalina, razón por la de cortisol, disminución de la
cual disminuye la liberación respuesta de la hormona del
nocturna de la hormona crecimiento a la hipo-glicemia,
tiroestimulante (TSH) y se disminución de la producción de la
presenta uan respuesta plana al hormona luteinizante, aumento de
estimular su producción con TRH. los receptores alfa-2 en las plaquetas,
La respuesta plana del test en tanto que los receptores beta-2 de
TRH-TSH se considera como un los linfocitos permanecen inalterados.
factor de riesgo para padecer Por último, a nivel urinario se
depresión y un marcador biológico encuentra una mayor excreción de
de cronicidad. noradrenalina y HMPG.
m) La síntesis y secreción nocturna Estos cambios moleculares son
de melatonina es controlada por la compartidos por los pacientes de-
transmisión noradrenérgica de la primidos y por quienes padecen
glándula pineal que convierte la anorexia nerviosa, lo cual explica la
serotonina en melatonina. Los an- comorbilidad de ambos cuadros clí-
tidepresivos aumentan la actividad nicos. En los anoréxicos las altera-
noradrenérgica que disminuye la ciones biomoleculares parecen ser
producción de melatonina y
más graves, si se tiene en cuenta su
expli-ycaría, en parte, las
/ mortalidad elevada y su escasa res-
alteraciones del sueño que
puesta al tratamiento antidepresivo
presentan los pacientes deprimidos.
<3'27>.
n) La terapia electroconvulsiva au-
Se ha tratado de utilizar como mar-
menta la liberación de noradrena-
cador biológico la hipercortisolemia
lina pero algunos autores han en-
que se presenta en el episodio de-
contrado disminución del
neuro-trasmisor en pacientes que presivo, mediante su inhibición con
se habían recuperado del cuadro dexametasona. Infortundamente el
melancólico test de la supresión de la dexame-
tasona no es específico y diferentes
En resumen, en el episodio depre- entidades muestran resultados fal-
sivo se presenta disminución de las

RB'ISTA COLOMBIANA DH PSIQUIATRÍA / VOI. XXIX / N° 1 / 2000


NORADRENALINA Y DEPRESIÓN

sos positivos y falsos negativos (Tabla El tratamiento con antidepresivos


1). Hoy se acepta que los pacientes noradrenérgicos induce, al parecer,
que no normalizan los resultados traslocación de la protein-kinasa
del test de la dexametasona al dependiente del AMPc a nivel de
terminar su tratamiento antidepre- la corteza cerebral e influyen sobre
sivo tienen una mayor tendencia a la expresión del receptor
presentar recaídas clínicas(28). beta-adre-nérgico del RNA
mensajero, que regula la
NORADRENALINA Y
trascripción de este receptor, y de las
ANTIDEPRESIVOS
expresiones de las subu-nidades de
Los fármacos antidepresivos pare- la proteína G y de la adenilciclasa
cen actuar mediante adaptaciones cerebrales (9/29).
de la trasducción intracelular de
La desensibilización del receptor
señales y la regulación de la expre-
beta-adrenérgico y la disminución
sión genética que son los mecanis-
de la producción del AMPc requieren
mos responsables de la plasticidad
cerca de dos semanas (período de
celular.
latencia de los antidepresivos). No
Los antidepresivos producen es la acción sobre el receptor sino
down-regulation de la densidad de los cambios bioquímicos y fi-
los receptores beta-adrenérgicos y siológicos a nivel de los componentes
de la estimulación del AMPc, como post-sinápticos e intracelulares, tales
respuesta al incremento de la con- como la activación del sistema de la
centración de noradrenalina a nivel adenilciclasa y las proteínas Gs, los
sináptico. responsables de la recuperación de la
actividad intrínseca
Tabla 1
FALSOS POSITIVOS FALSOS NEGATIVOS
Embarazo EnfermedaddeAddison
Obesidad Hipopituitarismo
Desnutrición Metabolismo lento de la dexametasona
Alcoholismo Indometacina
Abuso de psicoactivos Altas dosis de benzodiacepinas
Infecciones Altas dosis de ciproheptadina
Diabetes
Carcinoma
Enfermedad de Cushing
Anorexia nerviosa
Enfermedad cardíaca
Enfermedad renal
Enfermedad cerebrovascular
Epilepsia lóbulo temporal
Anticonvulsivantes
Estrógenos

RKVISTA COLOMBIANA DH PSIQUIATRÍA / VOL XXIX / N° 1 / 2000 69


TELLEZ JORGE

neuronal y de la acción antidepresiva Antidepresivos heterocíclicos:


(29)
. clo-mipramina, imipramina,
amitripti-lina, maprotilina,
Los autoreceptores del soma, las
trimeprimina, nortriptilina,
dendritas y el axón terminal son
doxepina, desiprami-na.
alfa-2 pero los receptores
post-si-nápticos son de tres tipos: Moduladores adrenérgicos:
alfa-2a, alfa-2b y alfa-2c. El amisul-pride, bupropion.
enantiómero (+) de la mirtazapina
bloquea con una mayor potencia los Doble recaptación de serotonina y
autoreceptores noradrenalina: venlafaxina y
(alfa-adrenorreceptores) que los re- di-luxetina.
ceptores post-sinápticos, aumen-
tando así el disparo (firing) y libe- Atípicos: nefazodone
ración de noradrenalina por parte b) Inhibidores de la MAO:
de la neuronas noradrenérgicas,
cuya concentración extracelular co- No reversibles o clásicos:
rresponde a los niveles del ácido fenelci-na, tranilcipromina,
dihidro-fenil-acético (DOPAC) a isocarbaxida.
nivel del hipocampo, obtenidos por
microdiálisis(12). Reversibles: moclobemida
(IMAO-A), selegilina (IMAO-B).
En síntesis, la acción terapéutica de
los antidepresivos noradrenérgicos c) Antagonistas del receptor alfa-2:
se realiza mediante un mecanismo mianserina, mirtazapina
de down-regulation de los
beta-adrenoreceptores y una La presencia de noradrenalina es
sensibilización (up-regulatiorí) de imprescindible para la acción tera-
los alfa-2-adrenor eceptor es. péutica de los antidepresivos nora-
drenérgicos. Igual sucede con la
En la vía de la noradrenalina actua- serotonina que es indispensable
rían los siguientes antidepresivos para la acción de los ISRS y los
que facilitan la acción IMAOS. Delgado y colaboradores
noradrenér-gica cerebral'mediante administraron a pacientes con me-
mecanismos como la inhibición de joría estable después del tratamiento
la recaptación, inhibición del antidepresivo una dieta baja en
metabolismo, estimulación de la triptofano, el aminoácido precursor
liberación del neurotransmisor o de la serotonina, y rica en aminoá-
modulación de la función del cidos que competían con la
receptor post-sinaáp-tico, el protei-na trasportadora del
alfa-2-adrenoreceptor(30) triptofano. Al cabo de dos semanas
a) Inhibidores de la recaptación: recayeron en la depresión el 70% de
los pacientes que habían mejorado
Inhibidores selectivos: reboxetina, con ISRS o IMAOS y el 20% de los
teniloxacina. pacientes

70 RIÍVISTA COI.OMBIANA I) H PSIQUIATRÍA / VO1. XXIX / N° 1 / 2000


NORADRENALINA Y DEPRESIÓN

tratados con desipramina, disparo de las neuronas


nortrip-tilina y bupropion. Al noradre-nérgicas del locus
administrar alfa-metil-paratirosina, ceruleus, cuya concentración inhibe
un inhibidor de la noradrenalina, los la tasa de disparo de las neuronas
pacientes que estaban recibiendo dopaminérgi-cas del cerebro medio
antidepresivos noradrenérgicos (12)
.
presentaron síntomas de recaída
clínica (31). Los inhibidores selectivos de la re-
captación de noradrenalina (NARI)
Estos resultados permiten concluir son fármacos capaces de corregir la
que la clave del efecto terapéutico disfunción noradrenérgica sin oca-
de los antidepresivos es la recaptura sionar los efectos indeseables de los
de la noradrenalina o la seroto-nina tricíclicos al no actuar sobre los re-
y no su efecto a nivel de los ceptores alfa-adrenérgicos e
receptores pre y post-sinápticos. hista-minérgicos.
Los antidepresivos tricíclicos son La reboxetina y la teniloxacina in-
los fármacos noradrenérgicos más hiben la recaptación de la noradre-
usados actualmente y uno de ellos, nalina, disminuyen la sensibilidad
la imipramina, es considerado por de los adrenoreceptores alfa-2, mo-
los investigadores como el «patrón difican la actividad del sistema de
de oro» de los antidepresivos. fosforÜación neuronal dependiente
Wor-kman y Short hicieron un del sistema calcio-calmodulina y su
estudio de meta-análisis de los administración durante un período
ensayos clínicos con bupropion, prolongado originan plasticidad
fluoxetina, trazodone e irniprarnina neuronal capaz de contrarrestar la
comparados con placebo y
disfunción noradrenérgica
publicados en el período 1980-1990. (33,34) _
La muestra correspondió a 2.090
pacientes en los cuales se pudo Los estudios clínicos han demostrado
comprobar que ningún que la reboxetina mejora hacia la
antidepresivo demostró ser mejor segunda semana de tratamiento el
que la imipramina (32). afecto deprimido, la desesperanza y
la anhedonia, y aumenta la mo-
El trazodone, la trimeprimina y la
tivación , el interés por el trabajo y
mirtazapina facilitan la trasmisión
las actividades sociales(35'36-37). Este
noradrenérgica al aumentar la tasa
hecho clínico permite suponer que
de disparo del locus ceruleus. La
mirtazapina, además, bloquea los los NARI serían los antidepresivos
adrenorreceptores alfa-2, por ac- más adecuados para tratar los pa-
ción de su enantiómero (+) aumen- cientes melancólicos con marcado
tando la concentración de noradre- retardo psicomotriz, en tanto que
nalina en la hendidura sináptica. los ISRS serían los antidepresivos
para preferir en el tratamiento de la
El hidroxi-bupropion, metabolito depresión ansiosa (38).
del bupropion, inhibe la tasa de

RKVISTA COLOMBIANA DH PSIQUIATRÍA / VOL XXIX / \'° 1 / 2000 71


TELLEZ JORGE

Las nuevas investigaciones sobre la La evaluación clínica precoz de los


actividad noradrenérgica y sus im- síntomas es indispensable para evitar
plicaciones en la etiología del tras- el menoscabo en la calidad de vida
torno depresivo han reafirmado la del paciente.
hipótesis de una etiología poligéni-ca
y multif actorial de los cuadros de- Ante la ausencia de un antidepre-
presivos, en la cual varios sivo ideal, las nuevas moléculas in-
neuro-transmisores (noradrenalina, hibidoras selectivas de la recapta-
seroto-nina, dopamina, GABA, ción de noradrenalina poseen a su
colecistoki-nina) y diferentes cambios favor una buena eficacia antidepre-
moleculares a nivel neuronal siva, un menor número de efectos
(hipersensibi-lidad de receptores, secundarios y se muestran promi-
modificación en los autorreceptores, sorias al lograr que el paciente de-
cambios en los segundos y terceros primido se reintegre en una forma
mensajeros) son responsables de la temprana a sus actividades cotidia-
aparición y cronicidad de los nas.
síntomas depresivos.
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