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y el consumo de drogas
EL ÓRGANO RECTOR ENCARGADO DE COORDINAR LOS MOVIMIENTOS,
EMOCIONES Y PENSAMIENTOS ES EL CEREBRO, CUYO DESARROLLO Y
ESPECIALIZACIÓN APENAS EMPEZAMOS A COMPRENDER. SU CONTI-
NUO ESTUDIO HA PERMITIDO OBSERVAR A PERSONAS BAJO LOS EFEC-
TOS DE LAS DROGAS O DURANTE LA ABSTINENCIA, Y REFORZAR ASÍ EL
CONCEPTO DE QUE LA ADICCIÓN A LOS DROGAS ES, ADEMÁS DE
MUCHAS OTRAS COSAS, UNA ENFERMEDAD DEL CEREBRO.
Escribo a mano percibiendo cómo se desliza la pluma reforzado el concepto de que la adicción a los drogas
sobre el papel mientras oigo música, siento el aire en es, además de muchas otras cosas, una enfermedad
la cara y huelo las flores del naranjo que me da sombra. del cerebro.
Al igual que la mayoría de las personas, oigo, siento, Las drogas son sustancias químicas que modifican la
escucho, veo e integro las ideas gracias al extraordinario percepción, las emociones o el estado de ánimo, cuyo
equilibrio que mi sistema nervioso es capaz de uso puede ser motivo de abuso o adicción. El abuso se
mantener internamente y con el medio que me rodea. establece como el consumo de sustancias con
El órgano rector encargado de coordinar los consecuencias adversas significativas y recurrentes para
movimientos, emociones y pensamientos es el cerebro, el usuario, tales como el incumplimiento de
cuyo desarrollo y especialización apenas empezamos a obligaciones, el consumo en situaciones en que hacerlo
comprender. Los primeros investigadores interesados en es físicamente peligroso, o la presentación de problemas
este órgano contaban con menos elementos de los que legales, sociales e interpersonales.
disponemos en la actualidad, apenas tenían algunos La adicción se diagnostica cuando hay un deterioro
conocimientos de neuroanatomía y la evidencia de clínicamente significativo y se presentan tres o más de
las funciones perdidas como resultado de lesiones los siguientes síntomas: tolerancia, dependencia física,
causadas por derrames cerebrales, golpes o heridas consumo mayor al esperado, disminución de las
profundas en la cabeza. actividades no relacionadas con el uso de la droga,
En la actualidad podemos ver, literalmente, el intentos infructuosos de reducir o cortar el consumo, y
interior del cerebro con métodos no invasivos, como continuar tomando la sustancia a pesar de tener
la tomografía de emisión de positrones o la resonancia conciencia del daño que provoca.1
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produciendo imágenes de cerebros de personas bajo los convergen en la activación de algunos núcleos
efectos de las drogas o durante la abstinencia, que han específicos del cerebro. El funcionamiento del SNC es
Silvia Lorenia Cruz Martín del Campo Licenciada en Biología (UNAM). Cinvestav. En la actualidad es Investigadora Titular y jefa del
Doctora en Farmacología (Cinvestav). Pertenece al Sistema Nacional de Departamento de Farmacobiología del Cinvestav, Sede Sur. Su producti-
Investigadores, nivel II. Sus líneas de investigación incluyen los efectos y vidad incluye 30 publicaciones internacionales, cinco nacionales, siete
mecanismos de acción de drogas de abuso en diferentes modelos experi- capítulos de libros y 10 obras de difusión, así como alrededor de 90 pre-
mentales, desde el nivel celular hasta el conductual. Inició su trabajo de sentaciones en congresos nacionales e internacionales. Integrante de
investigación en 1987 en el Cinvestav; y realizó una estancia posdoctoral diversas sociedades científicas: Sociedad Mexicana de Ciencias
en la Universidad de Medicina de Virginia, con una beca de los institutos Fisiológicas, Asociación Mexicana de Farmacología, National Hispanic
Nacionales de Salud de Estados Unidos (1996-1997). Ha sido profesora Science Network on Addictions, College of Problems on Drug
regular de Cursos de Especialización en Adicciones y a nivel de posgrado Dependence y Society for Neurosciences.
en el Programa de Neurofarmacología y Terapéutica Experimental del slcruz@cinvestav.mx
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SINAPSIS
muy eficiente para responder con rapidez a los estímulos catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina),
del entorno. Las señales que se reciben a través de los la serotonina, el glutamato y el aspartato; mientras que
sentidos se transmiten desde el lugar donde se originan entre los inhibidores destacan el GABA (ácido gamma-
hasta la médula espinal o el cerebro, y de ahí a amino-butírico) y las endorfinas. El delicado balance
los órganos efectores. Para ello es necesario que entre el tono excitador y el inhibidor en una compleja
las neuronas, que son las células conductoras del sistema red neuronal permite el funcionamiento armónico del
nervioso, se activen y se comuniquen a través de largas organismo.2
distancias (fig. 1). La comunicación entre neuronas puede
ser eléctrica y química, esta última sucede cuando no hay ¿Cómo afectan las drogas al funcionamiento
continuidad física entre las neuronas. Para que la del cerebro?
información fluya de una neurona a otra es necesario que Desde el punto de vista farmacológico se distinguen
se libere una sustancia química (el neurotransmisor) varios grupos con mecanismos diferentes de acción:
que inhiba o estimule a la neurona que la recibe a través a) Los estimulantes del SNC, que incluyen a la cocaína,
de la unión a receptores específicos. las anfetaminas, las metanfetaminas y la nicotina.
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exterior en respuesta a una estimulación. La señal d) Los alucinógenos con efectos similares a la LSD, y
producida por el mensajero químico debe ser breve para e) los cannabinoides.3
que las neuronas estén siempre disponibles para recibir A continuación se presenta una breve explicación de los
nueva información. Por lo tanto, en cuanto el mecanismos de acción de algunos de ellos.
neurotransmisor se libera y se une a sus receptores se
echan a andar mecanismos para inactivarlo. Uno de Cocaína, anfetaminas y metanfetaminas
ellos es recapturarlo y regresarlo a la terminal que lo La cocaína bloquea a las moléculas encargadas de captar
liberó para su posterior reutilización, otro es inactivarlo a las catecolaminas después de haber sido liberadas en
mediante la acción de enzimas específicas (fig. 2). respuesta a un estímulo. Al inhibir a estas bombas de
Los neurotransmisores pueden ser excitadores o recaptura (también llamadas “transportadores”) queda
inhibidores. Entre los primeros se encuentran las una cantidad excesiva de neurotransmisor en contacto
neurotransmisor NEURONA PRESINÁPTICA
enzimas
vesículas
Bombas de
recaptura
RECEPTORES
NEURONA POSTSINÁPTICA
Fig. 2. La cocaina bloquea las bombas de recaptura de neurotransmisores estimulantes produciendo su acumulación.
con las neuronas adyacentes, lo cual produce una normalmente se activan con estímulos naturales
estimulación excesiva y de mayor duración que la que gratificantes lleva a la repetición de la conducta,
se alcanza en condiciones naturales (fig. 3). así como también la estimulación artificial con cocaína.
Como la cocaína bloquea a los transportadores En años recientes se han obtenido imágenes cerebrales
de la adrenalina, una catecolamina que se libera en por tomografía de adictos a esta droga en las que
las situaciones de miedo, sus efectos se parecen a lo que se observa que tienen menos receptores a dopamina que
experimentamos frente a un peligro. La cara está pálida, las personas normales. Esto se explica porque cuando
las manos frías y temblorosas, la respiración agitada, hay mucho neurotransmisor se reduce el número
el corazón late más rápidamente, la persona tiene energía de receptores que pueden captarlo para así compensar
para correr, no tiene hambre y no nota el cansancio. Ésta es el exceso de estimulación.
una respuesta muy útil si la vida corre riesgo; sin embargo, En ausencia de la droga la deficiencia en el número
cuando se produce de manera repetida y artificial por de receptores hace que haya una transmisión deficiente,
efecto de la cocaína puede producirse un infarto cardiaco, y lo que se asocia con un estado de ánimo deprimido,
a nivel cerebral, pequeños derrames o microembolias. falta de capacidad de experimentar placer frente 39
El efecto más importante de la cocaína en el cerebro a lo que antes era grato y un deseo irresistible de volver
es la inhibición de las bombas de recaptura de a consumir la droga.
la dopamina y el consecuente exceso de este Los cambios son parcial y lentamente reversibles
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neurotransmisor en una zona del cerebro a lo largo de los meses siguientes a la suspensión
particularmente importante para la motivación. del consumo de la cocaína, por lo que es la época
La estimulación química con dopamina de zonas que en la que las recaídas son más frecuentes (fig. 4).4
NEURONA POSTSINÁPTICA
Mayor estimulación
Fig. 3. El neurotransmisor una vez liberado se introduce en la neurona presináptica por la acción de las bombas de recaptura.
Las anfetaminas tienen un mecanismo de acción La figura 5 muestra la distribución de las vías
indirecto que también da como resultado una liberación serotoninérgicas en el cerebro, señalando el origen
excesiva de catecolaminas; en consecuencia, estos de las neuronas y las regiones adonde van. Unas tienen
compuestos quitan el hambre, el sueño y el cansancio. proyecciones hacia arriba, a la corteza, el hipocampo,
Dentro de este grupo, las metanfetaminas tienen la amígdala y el hipotálamo; otras van hacia abajo, a las
características especiales. Su abuso ha aumentado neuronas que inervan los músculos de la mandíbula.
recientemente con el consumo de las “tachas” o El éxtasis ejerce sus efectos en las regiones ricas en
“éxtasis”, que contienen metilen-dioxi-met-anfetamina serotonina, que regulan funciones tales como la formación
(MDMA) u otras moléculas cercanamente relacionadas. de la memoria (el hipocampo), las emociones (la amígdala),
A diferencia de las anfetaminas clásicas (que sólo liberan las percepciones (la corteza), el control del hambre
adrenalina, noradrenalina y dopamina) las “tachas” y la temperatura corporal (el hipotálamo). El éxtasis actúa
actúan fundamentalmente aumentando las en las neuronas ricas en serotonina produciendo un
concentraciones de serotonina en el sistema nervioso. aumento de las percepciones sensoriales a nivel de
Como todo neurotransmisor, la serotonina se almacena la corteza (las luces y los colores se vuelven más intensos, l
en vesículas, se libera en respuesta a un estímulo y se a música se percibe de otra manera, la piel se siente más
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recoge por acción de las bombas de recaptura. suave) y una estimulación que hace que mejore el estado
Las metanfetaminas se parecen estructuralmente de ánimo y se quite el hambre. Al actuar sobre esas zonas
a la serotonina y cuando se encuentran en la hendidura también producen deterioro del juicio, pensamiento
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sináptica el transportador no las distingue y las recoge confuso, conductas estereotipadas (movimientos repetitivos
en su lugar. Una vez dentro de la célula sin ningún propósito), falta de control de la temperatura
se introducen en las vesículas desplazando a corporal y masticación involuntaria.5
la serotonina de su almacén natural, produciendo Las metanfetaminas se usan en reuniones de muchas
así la liberación de esta última. horas, o incluso de varios días de duración, asociadas a
médula espinal, afectando con eso el funcionamiento inicialmente, por síntomas parecidos a los de una
de prácticamente todo el organismo. Por ejemplo, con gripe, escalofríos, calambres abdominales,
respecto al sistema cardiovascular: reduce el calibre movimiento incontrolable de las piernas, y en los
de los vasos sanguíneos más superficiales, y aumenta casos más graves vómito, diarrea, trastornos del sueño
la presión arterial y la frecuencia cardiaca; en relación y pérdida de peso.7
con el tracto gastrointestinal: produce aumento de
la motilidad del intestino, y en relación con el sistema Alcohol y fármacos relacionados
nervioso: produce relajación y aumenta la capacidad Dentro del grupo de los depresores del SNC se
de poner atención. encuentran algunas sustancias muy conocidas, como el
Uno de los cambios cerebrales más evidentes en los alcohol, los disolventes y algunos tranquilizantes. Hay
fumadores es que tienen niveles más bajos de una otras novedosas, como el éxtasis líquido o GHB, que a
LAS VÍAS DE LA SEROTONINA
NÚCLEOS DE RAFÉ
pesar de su nombre, no tiene nada que ver con el éxtasis Se ha demostrado que los disolventes producen daño
mencionado anteriormente. Al contrario, en lugar de ser neuronal que se manifiesta como pérdida de audición,
un estimulante es un líquido incoloro y bastante de la vista y de otros efectos diversos, dependiendo de la
insípido que se mezcla en las bebidas alcohólicas para sustancia. Por ejemplo, el benceno afecta la producción
aumentar sus efectos depresores. Quien lo toma puede de células sanguíneas, el tolueno produce pérdida de la
caer en un sueño profundo y no recordar nada de lo memoria y al igual que el benceno y el 1,1,1-tricloroetano
ocurrido bajo sus efectos al día siguiente, lo que ha sido produce muerte súbita en algunos casos.
aprovechado por algunas personas para cometer delitos En general, los depresores alteran el equilibrio entre
al agregarlo en bebidas alcohólicas de sus víctimas los neurotransmisores del sistema nervioso porque
potenciales. favorecen la transmisión inhibidora y disminuyen
A pesar de que son sustancias diferentes, todos los la información excitadora. Los efectos dependen
depresores del SNC tienen efectos similares. Producen de la cantidad de sustancia ingerida. Por ejemplo, con
un estado muy parecido a una borrachera: primero el alcohol los primeros efectos que se manifiestan son
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se presenta una aparente estimulación, seguida de una una aparente estimulación dada por la inhibición de
depresión más persistente, después hay problemas áreas de la corteza cerebral, que normalmente tienen
de coordinación, lenguaje desarticulado y pérdida funciones inhibidoras, lo cual es equivalente a quitar un
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del equilibrio, más adelante se presenta un estado freno. Con mayor cantidad de alcohol la depresión llega
de estupor, coma, y en casos extremos de muerte. al cerebelo y hay pérdida del equilibrio, dificultades para
Normalmente esto no sucede porque la gente se queda hablar claramente y deterioro de la coordinación
dormida antes que pueda hacerse más daño. motora. Cuando la inhibición llega al cerebro medio se
La principal diferencia entre el alcohol y los afectan los reflejos espinales y la regulación de la
disolventes es la potencia. Los disolventes son mucho temperatura. Finalmente, concentraciones muy altas
más potentes que el alcohol, y además son muy deprimen centros vitales localizados en el tallo cerebral.8
volátiles, lo que significa que se evaporan a temperatura Las informaciones recientes de epidemiología
ambiente, por lo que basta inhalar una pequeña indican que las mujeres están igualando a los hombres
cantidad para tener el mismo efecto que se obtendría en la cantidad y los patrones de consumo del alcohol.
con varias copas de alcohol. Es importante saber que la mujer se emborracha con
Fig. 6. Amanita muscaris, un hongo alucinógeno tóxico.
menor cantidad que el hombre, porque el alcohol que abusaron frecuentemente del alcohol durante el
se distribuye en los líquidos del cuerpo. Una mujer embarazo. Este síndrome se caracteriza por la
del mismo peso y tamaño que un hombre tiene menor presentación de diversos grados de retraso mental, un
volumen de líquidos, porque proporcionalmente tiene menor desarrollo cerebral y algunos rasgos faciales
más grasa, y esto hace que el alcohol se encuentre más característicos como, por ejemplo, cara aplanada, labio
concentrado en ella. superior delgado, ojos separados, pliegue del párpado
Además, existen datos epidemiológicos y clínicos corto, nariz ancha y ausencia del pliegue que se
que indican que el tiempo que tarda en desarrollar encuentra encima del labio superior de la boca.
alcoholismo una mujer es aproximadamente la mitad
del que tarda un hombre, y tiene mayor probabilidad Alucinógenos
de desarrollar daño hepático. De acuerdo con una definición generalmente aceptada,
El consumo creciente de alcohol en la mujer indica los alucinógenos son sustancias que a dosis no tóxicas
que es importante difundir los riesgos de beber durante producen cambios en la percepción, en los 43
el embarazo. El alcohol atraviesa la barrera placentaria pensamientos y en el estado de ánimo, pero que
y llega al bebé alterando su desarrollo intrauterino. raramente producen confusión mental, pérdida de la
Mientras más alta es la exposición al alcohol, y más memoria o desorientación de la persona en el espacio y
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disociativos, que incluye al “polvo de ángel” (fenciclidina gradual del conocimiento y depresión respiratoria.
o PCP) y a la ketamina. Ambos compuestos surgieron
como anestésicos que no producen depresión Cannabinoides
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respiratoria sino disociación del entorno, pero por sus Los derivados de la planta conocida comúnmente
efectos adversos el PCP fue retirado de la clínica y el uso como “mariguana” o “marihuana” se llaman
de la ketamina es fundamentalmente veterinario. “cannabinoides”, porque el nombre científico
Ambos producen alucinaciones con efectos de la planta es Cannabis sativa.
impredecibles y los usuarios pueden pasar de un estado Existen muchas preparaciones que varían en
comatoso a uno violento y viceversa. potencia y pureza, pero el principal compuesto activo,
Muchas plantas con efectos tóxicos, que ponen en tanto de la mariguana como del hashish o el aceite de
peligro la vida, también tienen efectos alucinógenos, Cannabis, es el delta-9-THC. Este cannabinoide actúa en
como el hongo Amanita muscaris, que es el hongo de tallo receptores específicos ampliamente distribuidos en el
blanco y sombrerete rojo con puntos blancos, o la cerebro de los humanos (fig. 8).
Conclusiones
El punto donde convergen las drogas que producen
adicción es en la liberación de dopamina. Los estimulantes
del SNC lo hacen directamente porque provocan la
liberación de neurotransmisores excitadores, entre ellos la
dopamina. Los inhibidores lo hacen indirectamente porque
inhiben a neuronas inhibitorias, que normalmente evitan
la liberación de dopamina. El exceso de este
neurotransmisor modifica el funcionamiento de algunas
zonas del cerebro que se adaptan para evitar la
sobreestimulación. Además, se producen cambios a nivel
intracelular porque la dopamina activa factores de
transcripción que promueven la síntesis de proteínas,
algunas de las cuales se expresan de manera transitoria y
otras son más persistentes en el cerebro de los
consumidores.11
El sistema de opioides endógenos también se altera
por el consumo de varias drogas de abuso, por lo que se
Fig. 8. Sitios de unión a cannabinoides. ha convertido en un blanco para el tratamiento
farmacológico de algunas adicciones. Un ejemplo es el
La historia es parecida a la de los opioides, ya que uso de la naltrexona, un antagonista (o bloqueador)
existen endocannabinoides que regulan algunos de los receptores opioides para ayudar a evitar recaídas
procesos fisiológicos en el humano, pero que se en los alcohólicos en rehabilitación.
producen sólo en respuesta a un estímulo específico y Los cambios en los niveles de intercambio
tienen efectos de muy corta duración. de información química producidos por las alteraciones
El uso frecuente de la mariguana puede derivar en el en los niveles de dopamina y de endorfinas, así como
llamado “síndrome amotivacional”, que consiste en falta por los cambios a corto y a largo plazo en la síntesis
de interés por las cosas que antes producían placer, de proteínas, hacen que el cerebro de un adicto
descuido personal, falta de iniciativa y desgano. Otros funcione de manera diferente.
problemas asociados al consumo crónico de mariguana Las drogas afectan el delicado equilibrio que el
son problemas pulmonares del tipo de los que se sistema nervioso mantiene en el interior del organismo
presentan con el cigarro, alteraciones hormonales y y con el medio que lo rodea; restablecerlo, cuando
pérdida de la memoria.10 es posible, no es tarea fácil.
[Agradecimientos] [Referencias]
Este artículo fue parcialmente apoyado por el donativo Conacyt 43604-M. 1 Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, IV edición (DSM-IV). Masson,
Las figuras 1, 4, 5 y 8 se tomaron de las series de diapositivas para enseñanza Barcelona, 1995. 45
elaboradas por el “National Institute on Drug Abuse”. Disponibles en: 2 Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia AS, McNamara JO,
http://www.drugabuse.gov/pubs/teaching Invitación a la Neurociencia, Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, 2004.
La figura 2 se tomó de un estudio realizado por la Dra. Nora Volkow en el 3 Cruz SL, “Efectos y mecanismos de acción de las drogas de abuso”. En: Las adicciones:
“Brookhaven National Laboratory” de Nueva York. Disponible en: dimensión, impacto y perspectivas, Editorial El Manual Moderno, México, 2001.
www.thomalhedlund.com 4 National Institute on Drug Abuse. Serie de Reportes de Investigación-La cocaína:
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RESUMEN
La acetilcolina (AC) fue el primer neurotransmisor caracterizado tanto en el sistema nervioso periférico (SNP) como en
el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, el cual participa en la regulación de diversas funciones como fenóme-
nos de activación cortical, el paso de sueño a vigilia y procesos de memoria y asociación. La AC se sintetiza a partir de la
colina y del acetil CoA, en una reacción catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) y existen mecanismos que regulan
de manera precisa su síntesis y liberación. Las técnicas de clonación molecular han permitido la identificación de dos tipos de
receptores: ionotrópicos (nicotínicos) y metabotrópicos (muscarínicos) todos ellos acoplados a proteínas G. Los recepto-
res M1, M2 y M3 están acoplados a la activación de proteínas Gs, con la consecuente producción del segundo mensajero
AMPc. Los receptores M2 y M4 inhiben la formación de AMPc,pdf elaborado
activan por
canales de K+medigraphic
y reducen la entrada de iones de
Ca++ a través de canales dependientes del voltaje, efectos mediados por proteínas G (Gα i y Gα o). Los receptores
de acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos en diversas áreas del SNC y en el SNP, en donde cada uno de ellos
presenta un patrón de expresión temporal y espacial particular, los cuales pueden sobreponerse durante el desarrollo y
son responsables de las diversas acciones fisiológicas de la acetilcolina. El estudio de los sistemas y receptores colinérgicos
del SNC ha generado gran interés, debido a que diversas alteraciones en la transmisión colinérgica han sido relacionadas,
directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson.
Palabras clave: acetilcolina, acetiltranferasa, receptores ionotrópicos y metabotrópicos, sistemas y receptores
colinérgicos, sistema nervioso periférico, sistema nervioso central.
Rev Mex Neuroci 2005; 6(4): 315-326
ABSTRACT
Acetylcholine (ACh) was the first neurotransmitter characterized as much in the peripheral nervous system (PNS) as in
the central nervous system (CNS) of the mammals, which participates in the regulation of diverse functions like phenomena
of cortical activation, the passage of dream into wakefulness and memory and association processes. The ACh is
synthesized from choline and acetyl CoA, in a reaction catalyzed by the choline acetyltransferase (ChAT) and they’re
mechanisms that regulate in a precise way their synthesis and liberation. Molecular cloning techniques have permitted
the identification of two types of receptors: ionotropic (nicotinic) and metabotropic (muscarinic) all of them connected
to proteins G. The receivers M1, M2 and M3 are coupled to the activation of proteins Gs, with the consequent production
of the second messenger AMPc. The receivers M2 and M4 inhibit the formation of AMPc, activate channels of K+ and
reduce the entrance of ions of Ca++ through voltage dependent channels, effects that are mediated by proteins G (Gαi
and Gαo). The receivers of acetylcholine are widely distributed on diverse areas of the CNS and in the PNS, where each
one of them presents a particular temporospatial expression pattern, which can shift about during the development
and they are responsible for the diverse physiological actions of the acetylcholine. The CNS cholinergic systems and
receptors study has caused great interest, ever since several alterations in the cholinergical transmission have been
related, directly or indirectly, with severe inconveniences as the Alzheimer and Parkinson diseases.
Key words: Acetylcholine, acetyltransferase, ionotropic and metabotropic receptors, cholinergic systems and receptors,
peripheral nervous system, central nervous system.
Rev Mex Neuroci 2005; 6(4): 315-326
Tabla 1
Fármacos con acción sobre el sistema colinérgico.
Síntesis
En el cerebro de los mamíferos, la información
entre las neuronas se transmite a través de una sus-
tancia química denominada neurotransmisor, que
se libera en las sinapsis como respuesta a un estí-
mulo específico. El neurotransmisor secretado ac-
túa en sitios receptores especializados y altamente
selectivos, que se localizan en la célula postsináptica,
lo que provoca cambios en el metabolismo de ésta, los
cuales modifican su actividad celular.6
Uno de los neurotransmisores involucrados en
este proceso es la acetilcolina (AC). Se calcula que
de 5% a 10% de las sinapsis en el sistema nervioso
Figura 2. Distribución de las vías colinérgicas en cerebro. central (SNC) son de tipo colinérgico.7
La AC se sintetiza a partir de la colina, que se acu- ser transportada al interior de las vesículas sinápticas
mula en las neuronas colinérgicas mediante una reac- para ser liberada por exocitosis.10
ción con la acetil CoA y bajo la influencia enzimática En este proceso, la acetilcolina contenida en ve-
de la colina acetiltransferasa (CAT) (Figura 3).6 sículas es liberada al exterior al fusionarse la mem-
La CAT se localiza en el SNC, específicamente don- brana vesicular con la membrana de la terminal
de tiene lugar la síntesis de AC. La mayor actividad de presináptica. Este mecanismo está constituido por
la CAT se encuentra en el núcleo interpeduncular, varias etapas;10 primeramente, las vesículas trans-
el núcleo caudado, la retina, el epitelio coronal, el portan el neurotransmisor a su interior mediante
hipocampo, la corteza cerebral y las raíces ventrales una proteína transportadora con 12 dominios
de la médula espinal;8 se sintetiza en el soma transmembranales, que utilizan un gradiente
neuronal y viaja a lo largo del axón, posiblemente electroquímico generado por una bomba (ATPasa)
unida a los neurotúbulos, que actúan como trans- de protones (H+).11 La mayor parte de las vesículas
portadores; sin embargo, también se ha señalado sinápticas (~90%) que contienen el neurotransmisor,
la síntesis de esta proteína en los axones no están libres en el citoplasma, sino que se en-
preterminales y botones terminales.9 cuentran unidas al citoesqueleto de la terminal
presináptica mediante la interacción de proteínas
Liberación presentes en la membrana de la vesícula (sinapsinas I
En las terminales colinérgicas el neurotransmisor y II) con proteínas del citoesqueleto.
es sintetizado en el citoplasma, de donde puede ser Característicamente, las sinapsinas son
liberado directamente al espacio sináptico, o bien, fosforiladas por diversas cinasas de proteína, que
ESPECIE M1 M2 M3 M4 M5
Figura 5. Estructura de los receptores de acetilcolina. a) Se esquematiza la estructura del receptor de tipo muscarinico. I-VII,
dominios transmembranales. i1, i2, i3; asas citoplasmáticas; e1, e2, e3; asas extracelulares. NH2, extremo amino terminal; COOH,
extremo carboxilo terminal y nicotínico. b) Este tipo de receptores contienen dos subunidades del tipo a y el resto de los tipo b,
d y g y varios sitios de unión a agonistas y antagonistas selectivos.
ros intracelulares o segundos mensajeros. Las cua- ha activado la vía metabólica acoplada a proteínas
tro vías principales están mediadas por AMP cíclico, Gαs, los niveles basales de AMPc pueden aumentar
GMP cíclico, iones Ca++ y por productos de la hasta cinco veces en unos cuantos segundos. Una
hidrólisis de fosfato de fosfatidilinositol (Tabla 2).19 vez formado, el AMPc es rápida y continuamente
A continuación se describirán cada uno de los destruido por una o más fosfodiesterasas de AMPc,
receptores a acetilcolina de tipo muscarínico, men- mismas que lo convierten a 5’-monofosfato de
cionando la estructura y distribución. adenosina (5’-AMP).21
Los efectos funcionales del AMPc son:
Transducción de señales
Típicamente, la activación de los receptores M1, 1. Activación de la PKC y fosforilación de proteína.
M2 y M5 conducen a la activación de proteínas Gs, La mayoría de los efectos funcionales del AMPc
con la consecuente producción del segundo mensa- no se deben al nucleótido en sí, sino a la activa-
jero AMPc por estimulación de una o varias isoformas ción de una cinasa de proteína que se encuentra
de la enzima adenilciclasa, localizada en una mem- en todas las células animales y que es estimula-
brana celular.20 El AMPc es formado a partir del ATP da por AMPc, por lo que se le denomina PKC
por adenilciclasas unidas a la membrana celular. (proteína cinasa activada por AMPc). Esta enzi-
La concentración intracelular del AMPc es igual ma cataliza la transferencia de grupos fosfato
o menor de 100 nM (10-7 M) y se incrementa o dis- del ATP a residuos específicos de serina o de
minuye en respuesta a la activación de receptores tronina de ciertas proteínas. 21-23 La unión
acoplados a proteínas G, a la estimulación o inhibi- covalente de dichos grupos fosfato regula, a su
ción de una o varias adenilciclasas. Una vez que se vez, la función de las proteínas blanco, las cua-
1
Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias, Centro de Investigación y de Estudios Avanza-
dos (CINVESTAV), México, D.F., México. 2Instituto de Fisiología, Benemérita Universidad Autonóma
de Puebla, Puebla, Puebla, México.
Solicitud de sobretiros: Dr. José A. Arias-Montaño. Depto. de Neurociencias, CINVESTAV, Apdo. Postal 14-740, 07000 México, D.F. Tel. 7 47 7000
Exts. 5150, 5137 Fax 7 47 7105. E-mail: jaarias@fisio.cinvestav.mx
Recibido el 18/Enero/1999. Aceptado para publicación el 21/Abril/1999.
Este artículo esta disponible en http://www.uady.mx/~biomedic/rb001116.pdf Vol. 11/No. 1/Enero-Marzo, 2000
40
Ca2+. Debido al gradiente electroquímico se genera tas condiciones el transportador opera en senti-
un influjo de iones de Ca2+ los que en conjunto do inverso liberando dopamina al exterior (43).
con la calmodulina activan a las cinasas CaMK I
y CaMK II, las que fosforilan a la sinapsina I Síntesis de dopamina y liberación.
(CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II (CaMK Se ha observado que la dopamina que se li-
II). La adición de un grupo fosfato a las sinapsinas bera de manera preferente en respuesta a
debilita la unión de las vesículas sinápticas al estimulación sináptica es la recién sintetizada. El
citoesqueleto, facilitando así su transporte a la neurotransmisor parece así encontrarse en dos po-
zona activa. zas metabólicas, ambas vesiculares; una que con-
Una vez transportadas a la zona activa las tiene a la dopamina recién sintetizada y una segunda
vesículas se fijan a la misma (anclaje o “docking”), que correspondería a una poza que funciona como
donde experimentan un proceso que las hace com- almacén. Es probable la existencia de la una terce-
petentes para la exocitosis (maduración o ra poza metabólica abastecida por los transporta-
“priming”). Como se mencionó antes, la llegada dores y que sería la fuente de la liberación de
de un potencial de acción despolariza a la termi- dopamina por transporte reverso (3,44).
nal llevando su potencial desde -70 mV hasta +20
o +30 mV, lo que permite la apertura de canales REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE
de Ca 2+ sensibles al voltaje, particularmente de DOPAMINA.
aquellos que se abren en el rango de -20 a 0 mV 1. Regulación por autorreceptores.
(canales de alto umbral, que incluyen a los tipos Como se mencionó anteriormente, las ter-
L, N, P y Q). La apertura de estos canales permi- minales dopaminérgicas poseen autorreceptores
te que en su vecindad se formen zonas de alta pertenecientes a la familia D 2 cuya activación re-
densidad (“nubes”) de Ca2+ donde la concentra- duce la liberación de la dopamina (25-32). De ma-
ción llega a ser hasta de 100-200 M, es decir 1000 nera semejante a lo descrito para la regulación de
veces la concentración en reposo (100-200 nM). la síntesis, el efecto se debe principalmente a la
El aumento de la concentración de Ca 2+ inhibición de la formación de AMPc y de la aper-
afecta a diversas proteínas, entre ellas aquéllas tura de canales de Ca 2+. La reducción en la forma-
involucradas en la exocitosis, en un proceso don- ción de AMPc disminuye la actividad de la PKA
de una proteína, la sinaptotagmina, parece fun- que fosforila a las sinapsinas I y II (41), por lo que
cionar como un sensor de Ca2+ que termina de las vesículas tienden a estar unidas al citoesqueleto.
manera súbita el proceso de fusión de la vesícula, De manera más importante, la inhibición de cana-
una vez que se han formado complejos formados les de Ca2+ activados por voltaje reduce la entrada
por proteínas como la sintaxina, la SNAP-25, el del catión que ocurre en respuesta a los potencia-
factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) y proteí- les de acción que llegan a la terminal sináptica dis-
nas de unión a NSF o SNAPs. minuyendo la probabilidad de fusión de las vesícu-
las (45).
Liberación independiente de Ca 2+.
Este segundo tipo de liberación de 2. Regulación por heterorreceptores.
dopamina es característicamente inhibido por Se ha demostrado que las terminales
fármacos que bloquean el transportador de dopaminérgicas poseen receptores para GABA,
dopamina presente en la membrana de la termi- glutamato, acetilcolina y serotonina (43,46,47).
nal sináptica y cuya función es terminar la acción Estudios in vitro e in vivo han mostrado que la
del neurotransmisor, capturándolo hacia el inte- liberación de dopamina es estimulada por la acti-
rior de la terminal (ver más adelante). Bajo cier- vación de receptores glutamatérgicos NMDA (48-
Revista Biomédica
45
50), GABAA (51,52) y colinérgicos (53), en tanto tica el MPP+ es un inhibidor potente de la oxida-
que se observa inhibición de la liberación al esti- ción de substratos ligados al NAD+ mitocondrial.
mular receptores GABAB (54-56). El cese de la respiración en las mitocondrias con-
duce a la desaparición de ATP y, entre otros efec-
Término de la acción de la dopamina. tos, a la pérdida del potencial de membrana, lo que
Los transportadores constituyen el principal ocasiona la muerte neuronal, en un proceso que
mecanismo para la teminación de la transmisión comprende alteraciones en la homeostasis del ion
sináptica en el SNC (3,21,57-59). Una vez libera- Ca2+ y la formación de radicales libres (62).
da al espacio sináptico la dopamina se une a re-
ceptores pre y postsinápticos. Aunque existen CATABOLISMO DE LA DOPAMINA.
enzimas extraneuronales que la catabolizan, la ter- La dopamina recapturada es convertida por
minación del efecto del neurotransmisor se debe la enzima monoamino-oxidasa, en particular por
principalmente a la captura del mismo por las pro- la forma A (MAO-A), presente en el interior de la
pias terminales nerviosas que la liberaron (7). terminal nerviosa, en ácido dihidroxifenilacético
El transportador para dopamina (fig. 4) per- (DOPAC) el cual es liberado al exterior de la ter-
tenece a la familia de proteínas transportadores que minal para ser convertido en ácido homovanílico
dependen de Na+ y Cl-, que tienen 12 dominios (HVA) por la enzima catecol-O-metiltransferasa
transmembranales (58) y que presentan varios si- (COMT). La dopamina no capturada por la termi-
tios de fosforilación (60). Esta familia incluye tam- nal dopaminérgica es metabolizada en HVA por la
bién a los transportadores de GABA, noradrenali- acción secuencial de las enzimas COMT y MAO-
na, serotonina, taurina, glicina, betaína y prolina. A (3,7,21).
La estequiometría del transportador indica que la En el cerebro de la rata el principal
dopamina es cotransportada al interior de la ter- metabolito de la dopamina es el DOPAC, en tanto
minal con 2 iones de Na+ y un ion Cl- (58). El trans- que en el cerebro de los primates el HVA es el
portador es sensible a inhibición por diferentes fár- metabolito principal. Así, la formación de DOPAC
macos (GBR-12909, nomifensina, mazindol, co- puede utilizarse como indicador de la actividad
caína y anfetamina) y su función puede ser modu- dopaminérgica en la rata, mientras que la determi-
lada por segundos mensajeros como el diacilglice- nación de HVA en tejidos cerebrales y en el líqui-
rol (por activación de la PKC) y el ácido araqui- do cefalorraquídeo se utiliza también como índice
donico. De manera relevante, el transportador es
también responsable de la captura de las neuro-
toxinas 6-hidroxidopamina y 1-metil-4-fenil-
1,2,3,6-tetrahidropiridina o MPTP (58,61).
El MPTP es una substancia que se encuen-
tra presente como contaminante de ciertas drogas
(análogos de petidina, “polvo de ángel”) y que pro-
duce lesión y muerte de las neuronas dopaminér-
gicas conduciendo a un cuadro clínico semejante
al de la enfermedad de Parkinson. El MPTP atra-
viesa la barrera hematoencefálica y es transforma-
do en el SNC por la monoaminoxidasa B (MAO-
B) a MPP+ (ion 1-metil-4-fenilpiridinio), el deri- Figura 4.- Recaptura de la dopamina. Modificado de
vado neurotóxico que sirve como sustrato del la referencia 59. DA, dopamina. Se muestran los efec-
transportador de dopamina. En la terminal sináp- tos de la cocaína y de anfetamina.
Vol. 11/No. 1/Enero-Marzo, 2000
46
de la actividad de las neuronas dopaminérgicas (7). res dopaminérgicos poseen 7 dominios transmem-
La actividad funcional de las vías dopaminérgicas branales (fig. 5), de 20 a 25 residuos hidrofóbi-
puede también estimarse de manera más precisa cos cada uno, y están acoplados a sistemas de
determinando la relación de concentraciones o con- transducción intracelulares mediante proteínas G
tenido del HVA y de la propia dopamina (HVA/ (67). Los 7 dominios intramembranales están co-
dopamina) (3), según se analice la concentración nectados de forma alterna por asas citoplasmáti-
del transmisor en el líquido cefalorraquídeo o en cas (i1, i 2, i3) y extracelulares (e 1, e2, e 3) y la re-
dialisados cerebrales o bien el contenido de gión amino terminal corresponde a un dominio
dopamina en los tejidos. extracelular glicosilado.
El tercer dominio citoplasmático exhibe
RECEPTORES DOPAMINERGICOS diferencias entre los diferentes tipos de receptores,
El concepto de que los transmisores quími- lo que parece ser la base de la interacción selectiva
cos (hormonas y neurotransmisores) y la gran ma- con un tipo o familia particular de proteínas G, lo
yoría de las drogas producen su efecto biológico que se traduce en diferentes señales intracelulares.
por interacción con substancias receptoras presen- El asa citoplasmática i3 y la región carboxilo
tes en las células blanco fue introducido por terminal (también intracelular) interaccionan con
Langley en 1905, basándose en observaciones de las proteínas G responsables de los efectos de la
la potencia y especificidad con la que algunas dro- activación del receptor (68). Los receptores D 1
gas mimetizaban (agonistas) o bloqueaban (anta- y D5 se caracterizan por tener un asa i3 corta y
gonistas) ciertas respuestas biológicas. Más tarde una región carboxilo terminal grande, que se
Hill, Gaddum y Clark describieron de manera in- acoplan a proteínas Gs. En contraste, una
dependiente las características cuantitativas de la estructura inversa (i 3 larga y un extremo carboxilo
interacción entre agonistas y antagonistas en com- terminal corto) se observa en los receptores D 2,
binación con receptores específicos utilizando pre- D3 y D 4, acoplados a proteínas Gi.
paraciones intactas (7). El extremo carboxilo de los receptores de la
Actualmente, los receptores se definen como familia D1 es rico en residuos de serina, treonina y
moléculas o arreglos moleculares que pueden re- cisteína, lo que no se observa en los receptores de
conocer selectivamente a un ligando (agonista o la familia D 2 (66). La diferencia estructural entre
antagonista) y ser activados por el ligando con efi- las dos familias obedece a la ausencia de intrones
cacia intrínseca (agonista) para iniciar un evento en los RNA mensajeros (RNAm) que codifican los
celular (63). receptores D 1 y D5, y a su presencia en los RNAm
Los receptores para dopamina pertenece a correspondiente a los subtipos D2, D3 y D4 (67).
la superfamilia de receptores (con más de 100
miembros) acoplados a proteínas G. En esta fa- Familias y subtipos de receptores dopaminér-
milia de receptores, el reconocimiento del neuro- gicos.
transmisor y la molécula efectora (típicamente una La acción de la dopamina sobre las células
enzima que produce un segundo mensajero difu- blanco depende del tipo de receptor presente en
sible) son entidades diferentes, acopladas entre sí éllas. Con base en sus características molecula-
por una proteína con capacidad para unir nucleó- res se han descrito 5 subtipos de receptores para
tidos de guanina (proteína G) (64). dopamina, los cuales han sido agrupados en 2 fa-
milias farmacológicas denominadas D 1 y D2, a
Estructura de los receptores dopaminérgicos. partir del efecto de agonistas y antagonistas se-
El primer receptor dopaminérgico clonado lectivos. La clasificación actual tiene su origen
fue el subtipo D2 (6,65,66). Todos los recepto- en la propuesta por Kebabian y Calne en 1979
Revista Biomédica
47
Figura 6.- Mecanismos de transducción de señales acoplados a las familias D1 y D2 de receptores dopaminérgicos.
AC, adenilil ciclasa; AMPc, monofosfato cíclico de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adeno-
sina; DAG, diacilglicerol; IP3, 1,4,5-trifosfato de inositol; PIP 2, 4,5-difosfato de fosfatidilinositol; PKA, cinasa de
proteína activada por AMPc; P, fosforilación; PKC, cinasa C de proteína. PLC, fosfolipasa C.
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48
Cuadro 1
Características estructurales de los receptores dopaminérgicos.
Familia D Familia D
1 2
Subtipo D D D D D
1 5 2 3 4
Secuencia 446 a.a. 477 a.a. D2a443 a.a. 400 a.a. 387 a.a.
Codificada D2b444 a.a.
Intrones No No Sí Sí Sí
Localización 5q 35.1 4p 15.1-16.1 11q 22-23 3q 13.3 11p 15.5
Cromosomal
Tamaño del RNAm 3.8 kb 3 kb 2.5 kb 8.3 kb 5.3 kb
Regiones de alta Neoestriado Hipotálamo Noestriado Paleoestriado Corteza frontal
Densidad SNr Hipocampo
Autorreceptor No ? No Sí ?
Adenilil ciclasa Estimulación Estimulación Inhibición Inhibición? Inhibición?
Efector Gαs Gαs Gαi/o Gαi/o Gαi/o
Otras Respuestas ↑Fosfolipasa C ↑Canal de K+ ↑Fosfolipasa C ↑
↑PKA ↓Canal de Ca ↑Intercambiador
2+
Bioquímicas Intercambiador
↑Fosfolipasa C
+ + + +
de Na /H de Na /H
Elaborado a partir de las referencia 2,42,65,69,70,75 y 79. Abreviaturas: a.a., aminoácidos; Gαs, proteína G estimuladora;
Gαi, proteína G inhibidora; Gαo, proteína G tipo O; kb, kilobases; PKA, cinasa A de proteína; K , constante de inhibi-
j
ción. Los números entre paréntesis indican la constante de afinidad del radioligando correspondiente.
(65). Las principales características estructurales y abundantes residuos de serina y de treonina, sus-
farmacológicas de las dos familias y de los cinco ceptibles de fosforilación por cinasas como la PKA
subtipos de receptores dopaminérgicos se resumen y la PKC (2). En el caso del receptor adrenérgico
en los cuadros 1 y 2. Existen también diferencias en β2, el más estudiado de los receptores acoplados a
la distribución en el SNC de los diferentes recepto- proteínas G, la fosforilación del segmento carboxi-
res dopaminérgicos. La presencia de los distintos lo terminal es responsable de la desensibilización que
subtipos ha sido determinada mediante la combina- experimenta el receptor en respuesta a la estimula-
ción de técnicas de unión de radioligandos (“bin- ción continua por agonistas (76-78).
ding”), que detecta a las proteínas receptoras, y de
hibridación in situ, que detecta a los diferentes RNA Receptores D1.
mensajeros que codifican la síntesis de los subtipos Tanto en el ser humano como en la rata los
de receptores dopaminérgicos (75). receptores D 1 son cadenas de 446 residuos de
aminoácidos. Características estructurales de este
FAMILIA D1 . subtipo son una región i 3 corta y un extremo car-
Está conformada por dos subtipos, denomi- boxilo largo de 113-117 aminoácidos (2).
nados D1 y D5. Estos receptores tienen una región
carboxilo terminal que es aproximadamente 7 ve- Distribución.
ces más larga que la correspondiente a los recepto- El subtipo D1 es el receptor dopaminérgico
res de la familia D2. Además, esta región muestra más abundante en el SNC (2,13,65). Niveles al-
Revista Biomédica
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Cuadro 2
Características farmacológicas de los receptores dopaminérgicos.
Familia D Familia D
1 2
Subtipo D D D D D
1 5 2 3 4
tos del receptor se encuentran en el túberculo olfa- así como en el núcleo subtalámico (G. Flores, re-
torio, el neoestriado, el núcleo accumbens, las is- sultados no publicados). En otras áreas como el
lass de Calleja, la amígdala, el núcleo subtalámico, núcleo entopeduncular, el globo pálido y la sus-
la substancia negra (reticulada y compacta) y el ce- tancia negra reticulada, es posible detectar a la
rebelo (capa molecular). Niveles moderados han sido proteína receptora pero no al RNAm, lo que in-
detectados en la corteza cerebral (frontal, entorri- dica que los receptores están presentes sólo en
nal y el cíngulo), el tálamo y el globo pálido. Los los axones provenientes del neoestriado (2).
receptores D1 son escasos en la formación hipocam-
pal, la región septal, el hipotálamo, el área tegmen- Características farmacológicas y transducción
tal ventral y el colículo inferior (2). de señales.
El RNAm correspondiente al receptor D1 Los receptores D1 muestran una afinidad re-
se observa en el neoestriado, la corteza cerebral lativamente baja por la dopamina (ver cuadro 1)
(frontal, prefrontal, piriforme y entorrinal), la for- con una constante de inhibición (Ki) de 2 µM. Los
mación hipocampal, el tubérculo olfatorio, el nú- fármacos que activan de manera selectiva al recep-
cleo accumbens, el hipotálamo y el tálamo (2,66) tor son el SKF-38393 (agonista parcial, Ki 150 nM)
Vol. 11/No. 1/Enero-Marzo, 2000
50
y el SKF-81297, en tanto que el fármaco SCH- de AMPc por estimulación de una o más
23390 es un antagonista selectivo con muy alta isoformas de la adenilil ciclasa, proceso mediado
afinidad (K i 0.3 nM) por el receptor (42,65,79). por proteínas Gαs (2,79). Las características
La alta afinidad de este antagonista ha permitido farmacológicas del subtipo D5 son también simi-
su uso en la forma tritiada ([3H]SCH 23390), de lares a las reportadas para el receptor D1, ya que
gran utilidad para la identificación del receptor, es activado por el fármaco SKF-38393 (Ki 100
tanto en preparaciones de membranas celulares nM) y tienen como antagonista selectivo al SCH-
como in situ (autorradiografía). 23390 (K i 0.3 nM). Sin embargo, su afinidad por
Típicamente la activación de los recepto- la dopamina es mayor (Ki 50 nM).
res D 1 conduce a la activación de proteínas Gs
con la consecuente producción del segundo men- FAMILIA D 2.
sajero AMPc por estimulación de una o varias iso- Conformada por 3 subtipos denominados D2,
formas de la enzima adenilil ciclasa, localizada en D3 y D4, los que muestran como característica una
la membrana celular (7). Se ha reportado tam- región i3 muy larga de 101 a 166 aminoácidos, de-
bién que en la corteza cerebral frontal la activa- pendiendo del subtipo y de la especie. En contras-
ción del receptor D1 induce la producción de otros te, la misma región está conformda por 57 y 50
segundos mensajeros, el 1,4,5-trifosfato de ino- residuos en los receptores D1 y D5 respectivamen-
sitol (IP3) y el diacilglicerol (DAG), por estimu- te (2). Las regiones i 3 largas parecen ser típicas de
lación de una fosfolipasa C que cataliza la hidró- los receptores que inhiben a la adenilil ciclasa (y
lisis del 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP 2), por lo tanto la formación de AMPc) mediante la
un fosfolípido presente en la membrana celular activación de proteínas Gαi. Dicha región es tam-
(80,81). bién rica en residuos de serina y de treonina, mis-
mos que pueden ser fosforilados por diversas
Receptores D5. cinasas de proteína, regulando así el acople a la
Estos receptores son proteínas de 475 (rata) proteína G correspondiente (83,84; para revisio-
o 477 (humano) residuos de aminoácidos. El re- nes del tema ver las referencias 85 y 86).
ceptor humano tiene una homología de 49% con
el receptor D1 de la misma especie y de 83% con Receptores D2.
el receptor D5 de la rata (2). Existen 2 formas generadas por procesa-
miento alternativo (“splicing”) del RNAm gene-
Distribución. rado por un gen único. La forma corta (D 2S) está
El receptor D5 se expresa con mucho me- formada por 414 aminoácidos en el humano y 415
nor intensidad que el subtipo D1 y su localización en la rata, mientras que la forma larga (D 2L) tiene
parece restringirse al hipocampo y a los núcleos 443 y 444 aminoácidos respectivamente. La di-
lateral mamilar y parafascicular del tálamo (75). ferencia en residuos aminoacídicos se observa
En el SNC la expresión del RNAm se ha demos- sobre todo en la región i3, conformada por 29 ami-
trado en el hipocampo, el tálamo, el neoestriado, noácidos más en las formas largas del receptor
el hipotálamo y la corteza cerebral en sus regio- (2). Dado que la región i 3 es crítica para el acople
nes frontal y temporal (2,82). a proteínas G, es probable que la variación en lon-
gitud de dicha región resulte en diferencias tanto
Características farmacológicas y transducción en los procesos de transducción de señales como
de señales. en la regulación de la activación de proteínas G.
De manera similar al subtipo D1, la activa- Sin embargo, no se han demostrado de manera
ción de los receptores D 5 conduce a la formación fehaciente las supuestas diferencias funcionales.
Revista Biomédica
51
cleo accumbens, la amígdala, el núcleo subtalá- tos todos mediados por proteínas Gαi/Gαo (31-
mico, la oliva inferior y los lóbulos anterior e in- 36).
termedio de la hipófisis. Niveles mínimos se de-
tectan en la substancia negra compacta, el área Receptores D4.
tegmental ventral, la corteza frontal, el cíngulo y Este subtipo fue clonado en 1991 (90) y es
el globo pálido. una cadena peptídica de 385-387 aminoácidos que
muestra una significativa homología con los re-
Características farmacológicas y transducción ceptores D2 y D 3. Una característica interesante
de señales. del receptor D 4 es su alta afinidad por el neuro-
El receptor D 3 muestra una afinidad por la léptico clozapina, lo que generó un gran interés
dopamina (Ki 30 nM) y por la mayoría de los por sus posibles implicaciones fisiopatológicas y
agonistas dopaminérgicos mayor que la corres- terapéuticas.
pondiente a los receptores D2. La bromocriptina
es un agonista con alta afinidad (Ki 7 nM), aun- Distribución.
que también se une con alta afinidad al receptor El RNAm correspondiente al receptor D4
D2 (Ki 5 nM). Otros agonista selectivos son el se encuentra presente en alta densidad en la cor-
PD128,907 y el 7-hidroxidipropilaminotetralin o teza frontal, el bulbo olfatorio, la amígdala, el
7OH-DPAT (Ki 1-2 nM). Los fármacos que se meséncefalo y la retina. Densidades intermedias
han reportado como antagonistas selectivos del se observan en el neoestriado, mientras que densi-
subtipo D 3 incluyen al UH232, emonapride (YM- dades bajas o apenas detectables han sido repor-
09151-2; Ki 0.06 nM), nafadotride y (+)S14297 tadas para el hipotálamo y el hipocampo
(65,79,88). (2,75,91).
Cuando se expresa en diversas líneas celu-
lares, la activación del receptor inhibe la produc- Características farmacológicas y transducción
ción de AMPc, estimula la hidrólisis de PIP2 (con de señales.
la consiguiente formación de IP 3 y DAG) e indu- El receptor D4 muestra una afinidad inter-
ce la extrusión de iones H+ por activación del media por la dopamina (K i 450 nM) y una alta
intercambiador Na +/H+. Estos efectos son com- afinidad por la apormofina, la mayor de los re-
partidos por los otros miembros de la familia D 2 ceptores dopaminérgicos (Ki 4 nM). Un agonista
e involucran a proteínas G del tipo Gαi o Gαo, con alta afinidad (Ki 50 nM) por el receptor D4 es
sensibles a la toxina de B. pertussis (2). Al ser el quinpirole, aunque su afinidad por el subtipo
transfectado y expresado en células NG 108-15, D3 es muy similar (Ki 40 nM), no diferenciando
la activación de los receptores D3 estimula la pro- entre estos dos receptores, pero permitiendo dis-
liferación celular, evaluada por la incorporación tinguirlos del subtipo D 2, con afinidad 30-35 ve-
de [ 3H]timidina (89). ces menor (Ki 1,400 nM). Un antagonista selecti-
Como se señaló antes, reportes recientes in- vo es la clozapina (Ki 5-50 nM), un neuroléptico
dican que el receptor D3 es el autorreceptor pre- de gran utilidad en el manejo farmacológico de la
sente en las terminales dopaminérgicas, donde re- esquizofrenia (2,65,79).
gula la síntesis y la liberación de dopamina. Esta Al igual que los subtipos D2 y D 3, la activa-
modulación parece deberse a varios mecanismos ción de los receptores D 4 inhibe la producción de
como la inhibición de la formación de AMPc, la AMPc. Otros efectos funcionales acoplados a la
reducción de corrientes de Ca2+ que fluyen a tra- activación del subtipo D4 incluyen la formación y
vés de canales activados por voltaje y la liberación de ácido araquidónico y la extrusión
potenciación de corrientes salientes de K+, efec- de iones H+ por estimulación del intercambiador
Revista Biomédica
53
sis recibió apoyo adicional al observarse que los rigidez muscular y acinesia (falta de movimiento)
fármacos psicoestimulantes (como las anfetami- en su etapa inicial y posteriormente discinesia tar-
nas), los cuales aumentan la transmisión dopami- día (96). La evidencias experimentales disponi-
nérgica, inducen estados psicóticos con aparición bles indican que los efectos antipsicóticos de los
de los signos positivos de la esquizofrenia, como neurolépticos se deben a su acción sobre recep-
euforia y alucinaciones auditivas. En conjunto tores del sistema mesolímbico (familia D2 y en par-
estos datos sugerían que la esquizofrenia podría ticular el subtipo D 2), en tanto que los efectos co-
relacionarse con alteraciones específicas de la laterales se originan por el bloqueo de los recep-
transmisión dopaminérgica (101). tores (subtipos D1 y D2) presentes en los ganglios
Los estudios sobre los posibles cambios en basales, principalmente en el neoestriado. Desde
la densidad de receptores dopaminérgicos son dí- esta perspectiva, el desarrollo de fármacos con
ficiles de interpretar y de conciliar entre éllos. Por diferente afinidad por los distintos subtipos de re-
ejemplo, en algunos estudios el análisis post-mor- ceptores dopaminérgicos permitiría una mayor
tem del cerebro de pacientes con esquizofrenia mejoría evitando de manera importante los efec-
ha mostrado un aumento en la densidad de re- tos colaterales. En línea con lo anterior, estos
ceptores de la familia D2 (102) y del subtipo D 4, efectos son mucho menores en pacientes que han
perteneciente a la misma familia (103), en los nú- sido tratados con el fármaco clozapina, por el cual
cleos caudado y putamen. Sin embargo, otro es- los receptores D4 muestran alta afinidad (65).
tudio mostró en los mismos núcleos un aumento Hallazgos recientes indican que la acción
de los receptores de la familia D 2 (104), sin cam- de los fármacos antipsicóticos se debe al bloqueo
bio aparente en el subtipo D 4, es decir, que el au- de receptores de la familia D2 presentes en la cor-
mento correspondió a los subtipos D 2 y D3. Por teza cerebral, mientras que los efectos
su parte, Schamauss y cols. reportaron en 1993 extrapiramidales se deben de manera primaria al
(105) una disminución del subtipo D3, pertene- antagonismo de los receptores D 1 y D 2 del
ciente también a la familia D2, en la corteza cere- neoestriado. Así, la eficacia de la clozapina re-
bral. A pesar de estos datos, un estudio con to- quiere probablemente de una explicación comple-
mografía de emisión de positrones no mostró re- ja. Diversos datos experimentales indican que
lación entre la esquizofrenia y cambios en la den- dada su afinidad por los diferentes subtipos de
sidad de receptores dopaminérgicos (106). receptores dopaminérgicos, a dosis utilizadas
Otros estudios han sido también dirigidos a clínicamente la clozapina podría bloquear una alta
establecer relación entre posibles alteraciones ge- proporción de receptores de la familia D2 en la
néticas en la expresión de receptores dopaminér- corteza cerebral (que pertenecerían básicamente
gicos y la aparición de esquizofrenia. Sin embar- al subtipo D 4), en tanto que en el neoestriado la
go, los resultados obtenidos hasta el momento no fracción de receptores bloqueados por la
apoyan dicha relación (65). Finalmente, cambios clozapina sería menor por dos razones: 1) por
en la función de los transportadores de dopamina pertenecer a los subtipos D1 y D 2, con menor afi-
podrían también modificar la función dopaminér- nidad por la clozapina, y 2) porque el antagonis-
gica y participar por lo tanto en la fisiopatología ta tendría que competir con cantidades muy altas
de la esquizofrenia. Sin embargo, dichos cambios del agonista endógeno, situación que no ocurre
no han sido observados (102). en la corteza cerebral donde la concentración de
Por otra parte, como consecuencia del tra- dopamina es mucho menor (107).
tamiento con neurolépticos los pacientes porta-
dores de esquizofrenia desarrollan alteraciones Receptores dopaminérgicos y adicción.
motoras (síndrome extrapiramidal) que incluyen Además de la función motora, la dopamina
Revista Biomédica
55
8. Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine- 19. Fujisawa H, Okuno S. Regulation of tyrosine
containing neurons in the central nervous system. IV. hydroxylase activity by its products and cyclic AMP-
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Revista Biomédica
ARTICULO DE REVISION
LA NORADRENALINA
SU ROL EN LA DEPRESIÓN
JORGE TEI.I.EZ VARGAS*
NORADRENALINE ITS
ROLE IN DEPRESSION
From investigation in the 60's and therapeutic response to tricyclic
antirepressants, naradrenaline has been involved in the etiology of major
depressive episodes. Introduction of selective serotonin reuptake inhibitors,
equally efficientbut with lesser incidence of secondary effects than tricyclics,
favored serotoninergic etiology in the affective disorders.
Recent investigations and synthesis of antidepressive molecules, such as
reboxetine, selective noradrenaline reuptake inhibitors (NARI), newly
emphasizes the role of noradrenaline in etiology and therapy of depressive
episodes.
This paper reviews biomolecular aspects, animal investigation models and
pharmacodynamics of noradrenergic antidepressive molecules.
Key Words: Noradrenaline, Depression Disorder, Antidepres^ánts,
Reboxetine.
Jefe Departamento de Psiquiatría. Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Hospital San José, Bogotá. Vicepresidente Federación Latinoamericana de
Psiquiatría Biológica. Director Científico de la Asociación Colombiana contra la Depresión y el Pánico. E-mail: tellezjorge@ hotmail.com
sueno
Figura 1 humor
emoció
nciones
coonoscrtivas
motivación
La etiología de los cuadros afectivos es poligénica y multifactorial e involucra la acción de varios neurotrasmisores. En la figura
se incluyen las funciones cognoscitivas y afectivas moduladas por noradrenalina, serotonina y dopamina.
Figura 2
Vías noradrenégicas del cerebro humano. El hipotálamo secreta la hormona liberadora de corticotropina (CRH) la cual estimula
la producción de noradrenalina en el locus ceruleus, cuyas neuronas están conectadas con el neocortex, el tálamo, el sistema
Ifmbico, el hipotálamo, el cerebelo y la medula espinal. Parece existir una mecanismo de retraolimentación negativa entre
los niveles de CRH y noradrenalina que se altera en el estrés crónico y en la depresión.
Figura 4
Receptor
postsinaptico
alfa 2
La acción de la noradrenalina es modulada por los autoreceptores y las respuestas de los receptores post-sinápticos alfa 2. El
aumento de la densidad de los receptores pre y postsinápticos (up-regulation) resulta insuficiente para impedir el progreso de la
enfermedad depresiva. El mecanismo de recaptación (A) es inhibido por las nuevas moléculas, como la reboxetina, lo cual permite
una mayor concentración del neurotransmisora nivel pre-sinático y la disminución de la sintomatología depresiva.
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