SARA L PEREZ PIERRE

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CFI2460-2

Farmacodinamia

La farmacodinámica es el estudio de los efectos bioquímicos, celulares y fisiológicos de los fármacos

y sus mecanismos de acción. Los efectos de la mayoría de los fármacos son el resultado de su
interacción con los componentes macromoleculares del organismo. El término receptor de fármaco o
blanco de fármaco se refiere a la macromolécula celular o el complejo macromolecular con el cual el
fármaco interactúa para obtener una respuesta celular o sistémica.

Los fármacos comúnmente alteran la velocidad o magnitud de una respuesta celular intrínseca o
fisiológica en lugar de crear respuestas nuevas. Los receptores de fármacos a menudo se localizan en
la superficie de las células, pero también pueden ubicarse en compartimentos intracelulares específicos
como el núcleo, o en el compartimento extracelular como en el caso de los fármacos que tienen como
blanco a los factores de la coagulación y a los mediadores inflamatorios. Muchos fármacos también
interactúan con aceptores (p. ej., la albúmina sérica), entidades que no causan ningún cambio directo
en la respuesta bioquímica o fisiológica, pero que pueden alterar la farmacocinética de un fármaco.

Un gran porcentaje de los nuevos medicamentos aprobados en los últimos años son biológicos
terapéuticos, incluidas las enzimas genéticamente modificadas y los anticuerpos monoclonales. Más
allá del concepto tradicional de un fármaco están los virus y microorganismos genéticamente
modificados. Un agente aprobado en fecha reciente para el tratamiento del melanoma es un virus
oncolítico del herpes modificado genéticamente que se inyecta en tumores que no se pueden extirpar
por completo mediante cirugía.

Los productos de la terapia génica que usan virus como vectores para reemplazar las mutaciones
genéticas que originan enfermedades mortales y debilitantes, ya han sido aprobados en China y
Europa. La próxima generación de productos de terapia génica serán aquellos capaces de editar el
genoma blanco con el uso de oligonucleótidos antisentido y RNAi, y con la liberación del sistema de
edición genética CRISPR/Cas9 mediante el empleo de virus o microorganismos genéticamente
modificados. Estos nuevos agentes tendrán propiedades farmacológicas que son claramente diferentes
de los fármacos tradicionales de moléculas pequeñas.

Receptores fisiológicos

Muchos receptores de fármacos son proteínas que normalmente sirven como receptores para ligandos
reguladores endógenos. Estos blancos de fármacos se denominan receptores fisiológicos. Los
fármacos que se unen a los receptores fisiológicos e imitan a los efectos reguladores de los compuestos
de señalización endógenos se denominan agonistas. Si el fármaco se une al mismo sitio de
reconocimiento que el agonista endógeno, se dice que el fármaco es un agonista primario. Los
agonistas alostéricos (alotrópicos) se unen a una región diferente del receptor, denominada sitio alosté-
rico o alotrópico. Los fármacos que bloquean o reducen la acción de un agonista se denominan
antagonistas. El antagonismo generalmente resulta de la competencia con un agonista por el mismo
sitio o superposición en el receptor (una interacción sintópica), pero también puede ocurrir al
interactuar con otros sitios del receptor (antagonismo alostérico), al combinarse con el agonista
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(antagonismo químico), o por el antagonismo funcional al inhibir indirectamente los efectos celulares
o fisiológicos del agonista. Los agentes que son sólo parcialmente efectivos como agonistas se
denominan agonistas parciales. Muchos receptores exhiben alguna actividad constitutiva en ausencia
de un ligando regulador; los fármacos que estabilizan a dichos receptores en una conformación inactiva
se denominan agonistas inversos (Kenakin, 2004; Milligan, 2003). En presencia de un agonista
completo, los agonistas parciales e inversos se comportarán como antagonistas competitivos.

Especificidad de las respuestas a los fármacos

La fuerza de la interacción reversible entre un fármaco y su receptor medida por la constante de

disociación se define como la afinidad de uno por el otro. Tanto la afinidad de un fármaco por su
receptor como su actividad intrínseca están determinadas por su estructura química. La estructura
química de un fármaco también contribuye a su especificidad. Un medicamento que interactúa con un
solo tipo de receptor que se expresa en sólo un número limitado de células dife- renciadas exhibirá
alta especificidad. Por el contrario, un fármaco que actúa sobre un receptor expresado en todo el cuerpo
exhibirá efectos generalizados.

Muchos medicamentos clínicamente importantes exhiben una amplia (baja) especificidad porque
interactúan con múltiples receptores en diferentes tejidos. Tan amplia especificidad podría no sólo
mejorar la utilidad clínica de un fármaco sino también, contribuir a un espectro de efectos secundarios
adversos debido a las interacciones fuera del blanco. Un ejemplo de un medicamento que interactúa
con múltiples receptores es la amiodarona, un agente utilizado para tratar las arritmias cardiacas. La
amiodarona también posee varias toxicidades graves, algunas de las cuales son causadas por la
similitud estructural del medicamento con la hormona tiroidea y, como resultado, su capacidad para
interactuar con los receptores nucleares tiroideos. Los efectos terapéuticos y las toxicidades de la
amiodarona también pueden estar mediados por interacciones con receptores que están pobremente
caracterizados o son desconocidos.

Algunos medicamentos se administran como mezclas racémicas de estereoisómeros. Los

estereoisómeros pueden mostrar diferentes propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas. Un
fármaco puede tener múltiples mecanismos de acción que dependen de la especificidad del receptor,
la expresión específica del tejido del receptor o los receptores, el acceso del fármaco a los tejidos
blancos, las diferentes concentraciones de los fármacos en diferentes tejidos, la farmacogenética y las
interacciones con otros fármacos.

La administración crónica de un medicamento puede causar una regulación a la baja de los receptores
o la desensibilización de la respuesta que puede requerir ajustes de dosis para mantener una terapia
adecuada. La administración crónica de nitrovasodilatadores para tratar la angina de pecho, causa el
rápido desarrollo de tolerancia completa, un proceso conocido como taquifilaxia. La resistencia a los
fármacos también puede desarrollarse debido a mecanismos farmacocinéticos.

Algunos efectos farmacológicos no ocurren por medio de receptores macro moleculares. Por ejemplo,
los hidróxidos de aluminio y magnesio [Al(OH)3 y Mg(OH)2] reducen el ácido gástrico
químicamente, al neutralizar los H+ con OH+ elevando el pH gástrico. El manitol actúa
osmóticamente para causar cambios en la distribución del agua para promover la diuresis, la catarsis,
la expansión del volumen circulante en el compartimento vascular, o la reducción del edema cerebral.
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Los fármacos antiinfecciosos tales como: los antibióticos, los antivirales y los antiparasitarios alcanzan
su especificidad por receptores blanco o procesos celulares que son fundamentales para el crecimiento
o la supervivencia del agente infeccioso, pero que no son esenciales o faltan en el organismo
hospedero. La resistencia a los antibióticos, antivirales y a otros fármacos puede ocurrir a través de
una variedad de mecanismos, que incluyen la mutación del receptor blanco, la expresión incrementada
de enzimas que degradan o aumentan la salida del fármaco del agente infeccioso, y el desarrollo de
vías bioquímicas alternativas que eluden los efectos del medicamento sobre el agente infeccioso.

Relaciones estructura-actividad y diseño de fármacos

Los receptores responsables de los efectos clínicos de muchos fármacos aún no se han identificado.
Por el contrario, la secuenciación del genoma humano completo ha identificado nuevos genes
relacionados por su secuencia con receptores conocidos, para los cuales los ligandos endógenos y
exógenos son desconocidos; éstos son llamados receptores huérfanos. Tanto la afinidad de un fármaco
por su receptor como su actividad intrínseca están determinadas por su estructura química. Esta
relación frecuentemente es estricta. Las modificaciones relativamente menores en la molécula del
fármaco pueden generar cambios importantes en sus propiedades farmacológicas basadas en la
afinidad alterada por uno o más receptores. La explotación de las relaciones estructura-actividad
frecuentemente ha conducido a la síntesis de valiosos agentes terapéuticos. Debido a que los cambios
en la configuración molecular no necesitan alterar todas las acciones y los efectos de un medicamento
por igual, algunas veces es posible desarrollar un congénere con una relación más favorable de efectos
terapéuticos que adversos, selectividad mejorada entre diferentes células o tejidos, o características
secundarias más aceptables que aquellos del medicamento original. Los antagonistas terapéuticamente
útiles de hormonas o neurotransmisores se han desarrollado por modificación química de la estructura
del agonista fisiológico. El conocimiento de las estructuras de los receptores y de los complejos
fármaco-receptor determinado a resolución atómica por cristalografía de rayos X, es aún más útil en
el diseño de ligandos y en la comprensión de las bases moleculares de la resistencia a los
medicamentos para evitarla. La tecnología emergente en el campo de la farmacogenética está
mejorando nuestra comprensión de la naturaleza y la variación en los receptores y su impacto en la
farmacoterapia (Jain, 2004).

Variabilidad farmacodinámica: farmacodinamia individual y poblacional

Los individuos varían en la magnitud de su respuesta a la misma concentración de un mismo fármaco,

y una persona determinada no siempre responde de la misma manera a la misma concentración del
fármaco. La respuesta al fármaco puede cambiar debido a la enfermedad, la edad o la administración
previa del fármaco. Los receptores son dinámicos, y sus concentraciones y funciones pueden estar
reguladas al alza o a la baja por factores endógenos y exógenos.

Los datos sobre la correlación de los niveles de fármaco con la eficacia y la toxicidad deben
interpretarse en el contexto de la variabilidad farmacodinámica en la población. La variabilidad en la
respuesta farmacodinámica en la población puede analizarse construyendo una curva de
concentración-efecto cuantal. La dosis de un fármaco requerida para producir un efecto específico en
50% de la población es la de la dosis efectiva mediana. En estudios preclínicos de fármacos, la dosis
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letal mediana se determina en animales de experimentación. La relación LD50/ED50 es una indicación
del índice terapéutico, un término que refleja cuán selectivo es el medicamento para producir sus
efectos deseados frente a sus efectos adversos. Un término similar, la ventana terapéutica, es el rango
de concentraciones de un fármaco en estado estable que proporciona eficacia terapéutica con una
toxicidad mínima. En estudios clínicos, la dosis, o preferiblemente la concentración de un fármaco
requerida para producir efectos tóxicos, se puede comparar con la concentración requerida para los
efectos terapéuticos en la población y determinar el índice terapéutico clínico. La concentración o
dosis del fármaco requerida para producir un efecto terapéutico en la mayoría de la población
generalmente se superpondrá a la concentración requerida para producir toxicidad en parte de la
población, aunque el índice terapéutico del fármaco en un paciente individual puede ser grande.

Factores que modifican la acción del fármaco.

Los mecanismos de acción de los fármacos consisten en receptores: receptores que afectan las
concentraciones de ligandos endógenos, receptores de fármacos asociados con procesos
extracelulares, receptores utilizados por agentes antiinfecciosos, receptores que regulan el medio
iónico y vías intracelulares activadas por receptores fisiológicos.

Vías de la apoptosis y la autofagia

El desarrollo y la renovación de órganos requieren un equilibrio entre la supervivencia y expansión de

la población celular frente a la muerte y eliminación celular. El proceso por el cual las células están
genéticamente programadas para la muerte se denomina apoptosis. La apoptosis defectuosa es una
característica importante de muchos cánceres que contribu- ye tanto a la tumorogénesis como a la
resistencia a las terapias contra el cáncer. La autofagia es una vía de degradación intracelular que
puede haber evolucionado antes de la apoptosis que también puede conducir a la muerte celular
programada. La alteración farmacológica de estos procesos podría ser importante en muchas
enfermedades.
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Apoptosis

La apoptosis es un programa celular altamente regulado de reacciones bioquímicas que conduce a la

forma redondeada de las células, al encogimiento del citoplasma, a la condensación del núcleo y el
material nuclear y a los cambios en la membrana celular que eventualmente lleva a la presentación de
la fosfatidilserina en la superficie externa de la célula. La fosfatidilserina se reconoce como un signo
de apoptosis por los macrófagos, que engullen y fagocitan a la célula moribunda. Durante este proceso,
la membrana de la célula apoptótica permanece intacta y la célula no libera su citoplasma o material
nuclear. Por tanto, a diferencia de la muerte celular necrótica, el proceso apoptótico no inicia una
respuesta inflamatoria. Las alteraciones en las vías apoptóticas están implicadas en el cáncer,
enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes. Por tanto, mantener o restablecer las
vías apoptóticas normales es el ob- jetivo de los principales esfuerzos de desarrollo de fármacos para
tratar enfermedades que implican vías apoptóticas desreguladas. La resistencia a muchas
quimioterapias contra el cáncer se asocia con una función redu- cida de las vías apoptóticas.

Dos vías principales de señalización inducen la apoptosis. La apoptosis puede iniciarse por señales
externas que tienen características en común con aquellas usadas por los ligandos tales como el TNF-
α o por una vía interna activada por daño en el DNA como proteínas incorrectamente plegadas o
carencia de factores de supervivencia celular. El programa apoptótico se lleva a cabo por una gran
familia de las cisteína proteasas denominadas caspasas. Las caspasas son proteasas citoplasmáticas
altamente específicas que son inactivas en células normales, pero se activan por señales apoptóticas
(Bremer et al., 2006; Ghavami et al., 2009).

La vía de señalización externa de la apoptosis puede ser activada por ligandos tales como el TNF, Fas
(también llamado Apo-1) o TRAIL. Los receptores para Fas y TRAIL son receptores transmembrana
sin actividad enzimática, similar a la organización del receptor de TNF descrito anteriormente.

Apoptosis

La apoptosis es un programa celular altamente regulado de reacciones bioquímicas que conduce a la

forma redondeada de las células, al encogi- miento del citoplasma, a la condensación del núcleo y el
material nuclear y a los cambios en la membrana celular que eventualmente lleva a la pre- sentación
de la fosfatidilserina en la superficie externa de la célula. La fosfatidilserina se reconoce como un
signo de apoptosis por los macrófa- gos, que engullen y fagocitan a la célula moribunda. Durante este
proce- so, la membrana de la célula apoptótica permanece intacta y la célula no libera su citoplasma o
material nuclear. Por tanto, a diferencia de la muer- te celular necrótica, el proceso apoptótico no inicia
una respuesta infla- matoria. Las alteraciones en las vías apoptóticas están implicadas en el cáncer,
enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes. Por tanto, mantener o restablecer las
vías apoptóticas normales es el ob- jetivo de los principales esfuerzos de desarrollo de fármacos para
tratar enfermedades que implican vías apoptóticas desreguladas. La resistencia a muchas
quimioterapias contra el cáncer se asocia con una función redu- cida de las vías apoptóticas.

Dos vías principales de señalización inducen la apoptosis. La apopto- sis puede iniciarse por señales
externas que tienen características en co- mún con aquellas usadas por los ligandos tales como el TNF-
α o por una vía interna activada por daño en el DNA como proteínas incorrectamen- te plegadas o
carencia de factores de supervivencia celular . El programa apoptótico se lleva a cabo por una gran
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familia de las cisteí- na proteasas denominadas caspasas. Las caspasas son proteasas citoplas- máticas
altamente específicas que son inactivas en células normales, pero se activan por señales apoptóticas
(Bremer et al., 2006; Ghavami et al., 2009).

La vía de señalización externa de la apoptosis puede ser activada por ligandos tales como el TNF, Fas
(también llamado Apo-1) o TRAIL. Los receptores para Fas y TRAIL son receptores transmembrana
sin actividad enzimática, similar a la organización del receptor de TNF descrito anteriormente.

Sistemas fisiológicos integradores de señales múltiples

En la pared vascular de una arteriola hay Varios tipos de células interactúan en este sitio, incluidas las
células del músculo liso vascular, las células endoteliales, las plaquetas y las neuronas simpáticas
posganglionares. Una variedad de receptores fisiológicos y ligandos están presentes, incluyendo a los
ligandos que hacen que las SMC se contraigan (AngII, NE) y se relajen (el NO, el BNP y la
adrenalina), así como los ligandos que alteran la expresión del gen SMC (PDGF, AngII, NE y los
eicosanoides).

La angiotensina II tiene efectos agudos y crónicos sobre las SMC. La interacción de la AngII con los
AT1R moviliza el Ca2+ almacenado a través de la vía Gq-PLC-IP3-Ca2+. El Ca2+ se une y activa la
calmodulina y su proteína blanco, MLCK. La activación de la MLCK da como resultado la
fosforilación de la miosina, que conduce a la contracción de la SMC. La activación del sistema
nervioso simpático también regula el tono de SMC a través de la liberación de NE desde las neuronas
simpáticas posganglio nares. La NE se une a los receptores adrenérgicos α1, que también activan la
vía Gq-PLC-IP3-Ca2+, lo que resulta en la contracción de la SMC, un efecto que es aditivo al de la
AngII.

A la contracción de las SMC se oponen los mediadores que promueven la relajación, que incluyen al
NO, el BNP y las catecolaminas que actúan en los receptores adrenérgicos β2. El NO se forma en las
células endoteliales por eNOS cuando la vía Gq-PLC-IP3-Ca2+ se activa y por iNOS cuando se induce
esa isoforma. El NO formado en el endotelio se difunde hacia las SMC y las activa, catalizando la
formación de cGMP, que conduce a la activación de PKG y a la fosforilación de proteínas en las SMC
que reducen las concentraciones intracelulares de Ca2+ y por tanto promueven la relajación. Las
concentraciones intracelulares de cGMP también se incrementan por la activación de los receptores
del BNP transmembrana (NPR-A, y en menor medida a NPR-B), cuya actividad de la guanilil ciclasa
se incrementa cuando el BNP se une.
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Como consecuencia de la variedad de vías que afectan el tono arteriolar, un paciente con hipertensión
puede tratarse con uno o varios fármacos que alteran la señalización a través de estas vías. Los
fármacos comúnmente utilizados para tratar la hipertensión incluyen antagonistas del receptor β1
adrenérgico para reducir la secreción de renina (el primer paso limitante de la velocidad en la síntesis
de AngII); un inhibidor directo de la renina (aliskireno) para bloquear el paso limitante de la velocidad
en la producción de AngII; inhibidores de ACE (p. ej., el enalapril) para reducir las concentraciones
de AngII circulante; bloqueadores del AT1R (p. ej., el losartán) para bloquear la unión de AngII a
AT1R en la SMC; bloqueadores adrenérgicos α1 para bloquear la unión de NE a SMC; el nitroprusiato
de sodio para aumentar las cantidades de NO producido; o un bloqueador de canales de Ca2+ (p. ej.,
el nifedipino) para bloquear la entrada de Ca2+ en la SMC. Los antagonistas de los receptores
adrenérgi- cos β1 también bloquearían el aumento del reflejo barorreceptor en la frecuencia cardiaca
y la presión sanguínea provocada por una caída en la presión sanguínea inducida por la terapia. Los
inhibidores de la ACE también inhiben la degradación de un péptido vasodilatador, la bradicinina. Por
tanto, las elecciones y mecanismos son complejos, y la terapia apropiada en un paciente determinado
depende de muchas consideraciones, incluidas las causas diagnosticadas de hipertensión en el
paciente, los posibles efectos secundarios del fármaco, la eficacia en un paciente determinado y el
costo.