Los roles de las metalotioneínas en la carcinogénesis.

Resumen
Las metalotioneínas (MT) son una familia de bajo peso molecular (de 6 a 7 kDa),
proteínas citosólicas ricas en cisteína que desempeñan un papel vital en la homeostasis y
la desintoxicación de los iones metálicos [ 1 , 2 ]. MT fue aislado por primera vez por
Margoshes y Vallee de la corteza de riñón de caballo como una proteína de bajo peso
molecular que contiene cadmio en 1957 [ 3 ]. Las MT están involucradas en los procesos
metalorreguladores mediante la unión a metales pesados a través del grupo tiol de sus
residuos de cisteína. Las MT tienen una alta afinidad por los metales pesados, lo que
significa que pueden unirse a metales pesados xenobióticos para brindar protección
contra la toxicidad del metal, especialmente la toxicidad del cadmio [ 4]. Cuando las MT se
unen a metales pesados fisiológicos, como el zinc y el cobre, pueden participar en la
regulación del crecimiento y la proliferación celular y en proteger al cuerpo contra el estrés
oxidativo [ 5 ]. Recientemente, muchos estudios han demostrado que la expresión de la
MT varía en diferentes tumores, lo que sugiere que las MT pueden desempeñar un papel
vital en la carcinogénesis [ 6 - 10 ]. La elucidación de las posibles funciones y
mecanismos de las MT en la progresión tumoral puede proporcionar marcadores
prometedores potenciales para el cáncer. Esta revisión se realizó para resumir los últimos
datos sobre el papel de las MT en la carcinogénesis y para proporcionar información
diagnóstica o terapéutica para ayudar a los oncólogos en su toma de decisiones clínicas.
Estructura y clasificacion
Las MT son proteínas altamente conservadas de bajo peso molecular que están
presentes en una amplia gama de grupos taxonómicos y muestran un alto nivel de
heterogeneidad de secuencia, lo que da como resultado pesos moleculares variables y
número y distribución de residuos de cisteína [ 1 , 11 ]. Las MT de mamíferos constituyen
una superfamilia de polipéptidos no enzimáticos de 61 a 68 aminoácidos, caracterizados
por un alto contenido de cisteína (30%), falta de aminoácidos aromáticos y pocos o ningún
residuo de histidina pero con abundantes grupos tiol para unirse a metales pesados
[ 9 , 11 , 12 ].
En los seres humanos, las MT están codificadas por una familia de genes ubicados en el
cromosoma 16q13 e incluyen al menos 11 miembros funcionales: MT1 (MT1A, MT1B,
MT1E, MT1F, MT1H, MT1M y MT1X; MT1C, MT1D, MT1I, MT1J, y MT1L son
pseudogenes que no pueden codificar proteínas MT), MT2 (también conocido como
MT2A), MT3 y MT4 [ 13 , 14 ]. En la Tabla 1 se muestra un resumen de los genes MT, las
isoformas y la ubicación  .
tabla 1
Información genética relacionada con las isoformas funcionales de MT obtenidas del
Centro Nacional de Información de Biotecnología (NCBI)
Isoforma ID de Ubicación Número de Referencia
s de MT gen acceso de s
GenBank

MT1A 4489 Cromosoma NM_005946. [ 170 , 171 ]

16, NC_000016.10(56638666..566400 2
87)

MT1B 4490 Cromosoma NM_005947. [ 172 , 173 ]

16, NC_000016.10(56651899..566532 2
04)

MT1E 4493 Cromosoma NM_175617. [ 143 , 172 ]

16, NC_000016.10(56625673..566271 3
12)

MT1F 4494 Cromosoma NM_005949. [ 131 , 174 ]

16, NC_000016.10(56657943..566593 3
03)

MT1G 4495 Cromosoma NM_005950. [ 172 , 175 ]

16, NC_000016.10(56666735..566680 2
65, complemento)

MT1H 4496 Cromosoma NM_005951. [ 8 , 176 ]

16, NC_000016.10(56669814..566711 2
29)

MT1M 4499 Cromosoma NM_176870. [ 142 , 172 ]

16, NC_000016.10(56632622..566339 2
86)

MT1X 4501 Cromosoma NM_005952. [ 176 , 177 ]

16, NC_000016.10(56682470..566841 3
96)

MT2A 4502 Cromosoma NM_005953. [ 178 , 179 ]

16, NC_000016.10(56608566..566094 4
97)

MT3 4504 Cromosoma NM_005954. [ 31 , 180 ]

16, NC_000016.10(56589355..565910 3
88)

MT4 8456 Cromosoma NM_032935. [ 32 , 181 ]

0 16, NC_000016.10(56565049..565689 2
57)

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Roles de MTs en cáncer
Las funciones biológicas bien conocidas de las MT están relacionadas con su alta afinidad
por los metales pesados. Las MT pueden controlar la homeostasis celular del zinc / cobre,
que es esencial para la proliferación y diferenciación celular, y actúan como antioxidantes
para proteger las células contra los radicales libres y el estrés oxidativo generado por
mutágenos, fármacos antineoplásicos y radiación [ 15 , 16 ]. Las MT también pueden
unirse a cadmio, mercurio, platino u otros metales pesados similares para proteger las
células y los tejidos contra la toxicidad de los metales pesados [ 4 ]. Además, las MT
juegan un papel protector contra el daño al ADN y la apoptosis [ 17 - 19]]. La evidencia
acumulada indica que las MT juegan un papel importante en la carcinogénesis y en la
terapia del cáncer. Las MT participan en el proceso de carcinogénesis y desempeñan
funciones críticas en el crecimiento, la progresión, la metástasis y la resistencia a los
fármacos de los tumores (Fig.  1 ). Para proporcionar una visión completa de la
complicada relación entre las MT y el cáncer, resumimos la expresión desregulada y las
funciones de las isoformas de MT en varios tejidos tumorales en la Tabla  2 .

Figura 1
Roles de MTs en carcinogénesis
Tabla 2
Descripción general de la expresión desregulada y las funciones de las isoformas de MT
en el cáncer
Tipo de cancer Isoformas Expresión Funciones Referencias
de MT

Leucemia no MONTE Positivo Proteínas [ 182 ]

linfoblástica aguda relacionadas con la
resistencia

Leucemia mieloide MT1G, Positivo Correlacionado [ 183 ]

aguda MT1A inversamente con la
expresión PU.1

MT3 Abajo Hipermetilación [ 154 ]

promotora.

Carcinomas MONTE Arriba Diferenciación [ 184 ]

adenoides quísticos mioepitelial
de las glándulas
salivales

Carcinoma de MONTE Arriba Crecimiento infiltrativo [ 185 ]

células basales
MT1, MT2 Arriba Promover la [ 43 ]
proliferación:
expresión del antígeno
Ki-67

MT3 Abajo Posiblemente basado [ 186 ]

en la metilación del
ADN.

MT3 Expresión Carcinogénesis [ 187 ]

baja a
moderada

Carcinoma de vejiga MONTE Arriba Resistencia a las [ 188 ]

drogas

MT2 Arriba Resistencia al [ 99 ]

cisplatino

MT3 Arriba Carcinogénesis y [ 189 ]

aumento del grado
tumoral.

MT1X Arriba Correlacionado con el [ 190 ]

grado del tumor

MONTE Arriba Pobre supervivencia y [23]

resistencia al
Tipo de cancer Isoformas Expresión Funciones Referencias
de MT

cisplatino.

Breast cancer MT3 Up Poor prognosis [130]

MT2A Up Increase invasiveness [191]

MT1E Present in Myoepithelial [191]

estrogen differentiation and
receptor tumor invasiveness
(ER)-
negative
breast
cancer

MT2A Up Modulate cell cycle via [39]

the ATM/Chk2/cdc25A
signaling pathway

MT2A Up Upregulation of matrix [82]

metalloproteinase
(MMP)-9; enhance cell
invasion and migration

MT3 Up Increase invasiveness [83]

Cholangiocarcinoma MT Partly Poor prognosis [128]

positive

Colonic cancer MT Up Promote proliferation [36]

MT1F Down Loss of heterozygosity [52]

MT1G, Down Associated with the [52]

MT1X, depth of tumor
MT2A invasion, lymph node
metastasis, and tumor
stage

Colorectal cancer MT2A, Down Poor clinical outcome [192]

MT1B,
MT1F,
MT1G,
MT1H,
MT1B,
MT1F,
Tipo de cancer Isoformas Expresión Funciones Referencias
de MT

MT1G,
MT1H,
MT2A

MT1E, Down Epigenetic [6]

MT1F, mechanisms
MT1G,
MT1H,
MT1M,
MT1X
MT2A

MT2A Up Interact with Fas- [49]

associated death
domain (FADD) in NF-
κB pathway to
promote cell
proliferation

MT1G Down Colorectal cancer cell [67]

differentiation

Ductal breast cancer MT1E High in ER- Mediate effector [193]

negative genes downstream of
cancer ER
tissues

MT1F Up Influence histological [58]

differentiation

MT2A Up Cell proliferation [41]

MT2A Up Chemoresistance [59]

(doxorubicin)

MT1, MT2 Up Increased proliferative [20]

potential

MT3 Down Epigenetic changes [88]

Endometrial MT1, MT2 Up Modify p53 expression [141]

carcinoma
MT1E Down Promoter [143]
hypermethylation

Esophageal MT3 Down DNA methylation [152]

Tipo de cancer Isoformas Expresión Funciones Referencias
de MT

adenocarcinoma

Esophageal MT Up Chemoresistance to [194]

squamous cell cisplatin; poor
carcinoma prognosis

MT3 Down DNA methylation [153]

MT1G Down Gene methylation [145]

MT1G Down Promoter [146]

hypermethylation

MT1M Down DNA methylation; [195]

correlated with
smoking duration

Gallbladder MT Up Histological [63]

carcinoma dedifferentiation

Gastric carcinoma MT3 Down Hypermethylation [151]

MT1G Up Cisplatin resistance [196]

MT1X Up Irinotecan resistance [103]

MT Up Poor survival and high [81]

recurrence rate

MT2A Down Inhibit the activation of [135]

the NF-κB pathway

MT2A Down Be a potential target of [197]

miR-23a

MT1D Down Enhance migration [198]

(MTM) and invasion

MT1M, Down Associated with tumor [199]

MT1JP diameter,
differentiation,
lymphatic metastasis,
distal metastasis,
invasion, and tumor
node metastasis
Tipo de cancer Isoformas Expresión Funciones Referencias
de MT

(TNM) stage

Glioma MT1E In Enhance tumor [84, 85]

proportion proliferation, invasion,
to the and migration through
motility of regulation of activation
glioma cell and expression of
MMPs

Hepatoblastoma MT1G Down Promoter [147]

hypermethylation

Hepatocellular MT1F Down Cell growth [200]

carcinoma
MT1G Down Allelic loss on [155]
chromosome 16q12.1-
q23.1

MT1, MT2A Down Transcriptional [25]

repression:
dephosphorylation of
the transcription factor
CCAAT/enhancer-
binding protein
(C/EBP) α through
phosphatidylinositol 3-
kinase (PI3K)/AKT
signaling pathway

MT1X, Down Malignant [201]

MT2A transformation of
hepatocytes; local
invasion; hepatitis B
virus infection

MT1G Down Tumor suppressor [148]

gene; promoter
hypermethylation

MT1M Down Increase NF-κB [142]

activity

MT1, MT2 Down Promoter [133]

hypermethylation and
transcriptional
Tipo de cancer Isoformas Expresión Funciones Referencias
de MT

repression; prognostic
marker

MT1M, Down Promoter methylation [136]

MT1G

MT1M Down Poor prognosis [134]

MT1, MT2 Down Associated with the [202]

disruption of circadian
clock genes

MT1H Down Regulate the Wnt/β- [8]

catenin signaling
pathway

MT1M Down Inhibit tumorigenesis [203]

Intrahepatic MT1A, Down Hypermethylation [204]

cholangiocarcinoma MT1E,
MT1F,
MT1G,
MT1H,
MT1IP,
MT1X

Lung cancer MT1A, Down Gene methylation [205]

MT2A,
MT1E,
MT1G

Large cell lung MT1F, Up Poor prognosis [206]

cancer MT1G,
MT1M,
MT1X

Melanoma MT Up Poor prognosis [24, 125]

MT1E Down DNA methylation [144]

MT1, MT2 Up Intratumoural [77]

macrophage infiltration
to defect host immune
response and
metastasis formation
Tipo de cancer Isoformas Expresión Funciones Referencias
de MT

Nasopharyngeal MT Up Cell proliferation [21]

cancer

Non-small cell lung MT Up Tumor cell [122]

cancer proliferation and short
survival

MT1H Up Drug resistance [207]

(cisplatin)

MT1, MT2 Up Promote proliferation: [40]

expressions of Ki-67
and minichromosome
maintenance protein-2
(MCM-2) (positive
correlation)

MT3 Up Pathogenesis [208]

MT1B, Up Pathogenesis [131]

MT1F,
MT1G,
MT1H,
MT1X

MT1F, Up Poor outcome [131]

MT2A

MT1E Down Cell differentiation [131]

Oral squamous cell MT Up Poor prognosis [127]

carcinoma
MT1A, Down Possible markers for [209]
MT1X, oral carcinogenesis
MT3, MT4

MT1G Down Poor survival [209]

MT1F Up Associated with [209]

tobacco use

Osteosarcoma MT1E, Up Drug resistance [210]

MT1H,
MT1X,
MT2A,
MT1B,
Tipo de cancer Isoformas Expresión Funciones Referencias
de MT

MT1G,
MT1L

Ovarian cancer MT1, MT2 Up Mutant p53; [22]

histological grade

MT2A Up Inhibit cell death [211]

MT1L, Up Low malignant [212]

MT1X, potential or early
MT2A cancer onset

Pancreatic MT Partly Metastasis, poor [62]

carcinoma positive prognosis, and poor
histological grade

Papillary thyroid MT1G Down Promoter [149]

carcinoma hypermethylation

MT1E, Down Promoter methylation [7]

MT1G, and transcriptional
MT1X, repression
MT2A

MT1G Down Modulate the activity [89]

of the PI3K/AKT and
Rb/E2F pathways

Prostate cancer MT3 Highly Control prostate [213]

variable epithelial cell growth
increase

MT1X Down Advanced prostate [214]

cancer

MT2A Up Inhibit cell death [211]

MT3 Up Inhibit cell growth and [53]

increase drug
resistance

MT1G Down Promoter [150]

hypermethylation
Tipo de cancer Isoformas Expresión Funciones Referencias
de MT

MT1F, Down Associated with [215]

MT1M perineural invasion

MT1H Down Enhance the histone [26]

methyltransferase
activity of euchromatin
histone
methyltransferase 1
(EHMT1)

MT2A Down Single nucleotide [14]

polymorphism (SNP);
metal accumulation

MT3 Depend on Increase cell [104]

cell type proliferation, invasion,
and tumorigenic
activities

MT1E Down DNA methylation [10]

Renal cell cancer MT Up Tumor grade [64]

MT2A Up Stimulate cellular [216]

proliferation

MT1A, Down Growth arrest and [216]

MT1G induction of apoptosis

MT1A, Down Tumorigenesis [217]

MT1E,
MT1G,
MT1H,
MT1L

MT1H, Down Promoter methylation [45]

MT1G,
MT2A

Salivary gland MT Up High immunoreactivity [90]

adenocarcinoma and microenvironment
remodeling

Serous ovarian MT Up Diagnosis of [218]

cancer malignancy and worse
Tipo de cancer Isoformas Expresión Funciones Referencias
de MT

prognosis

Small cell lung MT 45% P53 expression and [121]

cancer positive short-term survival

Soft tissue sarcoma MT Up Ki-67 expression, [ 44 ]

grade of malignancy,
and prognostic
appraisal

MT2A, Arriba Metástasis [ 219 ]

MT1X,
MT1F,
MT1H

Carcinoma de MONTE Positivo Retrasar las células [ 220 ]

células escamosas que entran en la
de la lengua. apoptosis.

MONTE Positivo Correlacionado con la [ 221 ]

profundidad de la
invasión, la invasión
vascular y la
metástasis a los
ganglios linfáticos

Cancer testicular MONTE Arriba Quimiorresistencia [ 222 ]

MONTE Arriba Diagnostico temprano [ 115 ]

Carcinoma de MONTE Arriba Pobre supervivencia [ 126 ]

células
transicionales de
vejiga

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Expresión de las isoformas de MT en varios tipos de cánceres.
Numerosos estudios han demostrado que los cambios en la expresión de MT están
asociados con el proceso de carcinogénesis y la progresión del cáncer. Sin embargo, la
expresión de MT no es universal en todos los cánceres humanos. Estudios previos han
demostrado que la expresión de MT está regulada al alza en el cáncer de mama, cáncer
nasofaríngeo, cáncer de ovario, cáncer de vejiga urinaria y melanoma [ 20 - 24 ], mientras
que en otros cánceres, como el carcinoma hepatocelular, el cáncer de próstata y el
carcinoma papilar de tiroides, MT la expresión está regulada a la baja
[ 7 , 25 , 26 ]. Theocharis et al. También observó que entre los subtipos de cáncer de
pulmón, la expresión de MT era prominente en el carcinoma de pulmón de células
escamosas y en el adenocarcinoma, pero ausente en el cáncer de pulmón de células
pequeñas [27 ]. La expresión diferencial de las MT depende del tipo y el estado de
diferenciación de los tumores, así como de otros estímulos ambientales y / o mutaciones
genéticas [ 17 , 28 , 29 ]. Sin embargo, una mejor comprensión de los cambios en la
expresión de determinadas isoformas de MT en varios cánceres puede ayudar a
identificar objetivos terapéuticos específicos y revertir la progresión tumoral.
En seres humanos, los MT tienen cuatro isoformas principales: MT1, MT2, MT3 y
MT4. De estas cuatro isoformas, MT1 y MT2 se expresan de forma ubicua en varios
tejidos, mientras que MT3 y MT4 son isoformas menores con expresión restringida en
células y tejidos especializados, como el cerebro, los órganos reproductores y el epitelio
escamoso estratificado [ 7 , 17 ]. MT3 se purificó por primera vez y se caracterizó como un
factor inhibidor del crecimiento (GIF) en el cerebro humano [ 30 ] y más tarde se designó
como un tercer miembro de la familia MT [ 31 ]. Se descubrió MT4 en el epitelio escamoso
estratificado de la piel, el esófago y la lengua [ 32].]. Además, MT1 y MT2 se expresan de
manera basal y son altamente inducidos por una variedad de estímulos que incluyen
metales, hormonas, citoquinas, factores de crecimiento, oxidantes, estrés e irradiación,
mientras que MT3 y MT4 se expresan de manera constitutiva a pesar de los cambios en
la señal in vitro o in vivo [ 33]. ].
Krizkova et al. han proporcionado un resumen completo de la expresión y regulación de
las isoformas de MT individuales en varios tipos de tumores malignos [ 34 ]. En la Fig.  2 ,
los niveles de transcripción de las isoformas de MT en los cánceres se comparan con los
de las muestras normales mediante el uso de las bases de datos de Oncomine (valor de
umbral: valor de p , 0.01; doble cambio, 2; rango de genes, 10% superior). La figura
muestra que los niveles de ARNm de las isoformas de MT están significativamente
aumentados / disminuidos en varios tipos de cánceres (Fig.  2). Estos datos indican
claramente que las isoformas de MT pueden ser dirigidas para tratar el cáncer y mejorar
la eficacia de la terapia contra el cáncer debido a sus importantes funciones y la expresión
alterada en varios tipos de cáncer. Por lo tanto, el conocimiento sobre la expresión de las
isoformas de MT se podría utilizar completamente para el diagnóstico de tumores y la
terapia anticancerosa.
Figura 2
Niveles de transcripción de isoformas de MT en diferentes tipos de cánceres. Esta cifra se
generó a partir de Oncomine, lo que indica el número de conjuntos de datos con
regulación positiva de mRNA de MT estadísticamente significativa (rojo) o downregulation
(azul) (diferentes tipos de cáncer en comparación con los tejidos normales
correspondientes) (valor de umbral: valor de p , 0,01; cambio de doblez, 2 rango genético,
top 10%). El número en la celda de color representa el número de conjuntos de datos que
cumplen con el umbral
Tumorigénesis
La tumorigénesis, también llamada carcinogénesis u oncogénesis, se refiere a la
formación de un tumor en el que las células normales se transforman en células
cancerosas. Cualquier cambio a nivel celular, genético y epigenético que interrumpa el
equilibrio entre la proliferación y la muerte celular programada, en forma de apoptosis,
como las mutaciones y epimutaciones de ADN, puede contribuir al desarrollo del
cáncer. Se ha demostrado que las MT juegan un papel importante en la
carcinogénesis. Para comprender mejor las funciones de las MT en el cáncer, el National
Cancer Institute organizó un taller que se centró en tres temas: la función del zinc en la
patobiología de las células tumorales, la función de las MT en la carcinogénesis del metal
y la función de las MT en las células tumorales y su potencial en quimioterapia contra el
cáncer [ 35]. Desde entonces, se han realizado una gran cantidad de estudios para
investigar los roles de las MT en la carcinogénesis.
Crecimiento tumoral
Los efectos promotores del crecimiento tumoral de las MT implican los siguientes
mecanismos potenciales. Nagel et al. demostró que las MT citoplásmicas alcanzaron un
nivel máximo durante la transición del ciclo celular G1 / S, un período en el que las células
se preparan para la síntesis de ADN, lo que demuestra un papel fisiológico de las MT en
la proliferación de células tumorales [ 36 ]. Los estudios han demostrado que el zinc es
necesario para la transición de fase G1 / S [ 37 , 38]. Por lo tanto, se puede suponer que
las MT regulan el suministro de zinc para las proteínas y la actividad de los factores de
transcripción dependientes del zinc para modular el crecimiento y la proliferación de las
células tumorales. Más tarde, Lim et al. observó que la regulación a la baja de la
expresión de MT2A en células de cáncer de mama podría inducir la detención del ciclo
celular en la fase G1 para inhibir el crecimiento de células cancerosas, y los mecanismos
moleculares subyacentes implicaban la regulación de los genes relacionados con el ciclo
celular, incluida la ataxia telangiectasia mutada (ATM) y la división celular ciclo 25A
(cdc25A) [ 39 ].
Las MT también participan en la proliferación celular. Ki-67 es uno de los marcadores más
sensibles de la proliferación celular. Werynska y sus colegas han demostrado una
correlación positiva entre la expresión de MT1 / 2 y la de los marcadores de proliferación
Ki-67 y la proteína de mantenimiento del minicromosoma 2 (MCM-2) en el cáncer de
pulmón de células no pequeñas [ 40 ]. También se confirmó una correlación positiva
similar entre la MT y la expresión de Ki-67 en el cáncer de mama [ 20 , 41 ], carcinoma
nasofaríngeo [ 21 ], adenocarcinoma de intestino grueso [ 42 ], carcinoma de células
basales [ 43 ] y sarcomas de tejidos blandos, como histiocitoma fibroso maligno,
liposarcoma y sarcoma sinovial [ 44 ].
También se ha demostrado que las MT inhiben la apoptosis [ 19 ]. Las MT pueden actuar
como donantes de zinc para factores de transcripción como el factor inducible por hipoxia
1α (HIF-1α) y supresores de tumores como el P53 para influir en el crecimiento celular
[ 17 , 45 ]. P53 es un factor de transcripción de unión al zinc que puede inhibir la
progresión del ciclo celular e inducir la apoptosis en respuesta al daño en el ADN. Las MT
pueden eliminar los iones de zinc de las moléculas de la proteína P53, lo que lleva a los
cambios en la estructura espacial de P53, lo que lleva a su inactivación y, por lo tanto, a la
proliferación celular descontrolada [ 20 , 46 ]. Además, se ha demostrado que las MT
interactúan con el factor nuclear-κB (NF-κB) y median sus efectos antiapoptóticos [ 47]],
probablemente porque el zinc es un componente esencial para la función de unión al ADN
de NF-κB [ 48 ]. Marikar et al. reveló un nuevo fenómeno que la interacción del dominio de
muerte asociado a Fas fosforilado (FADD) con MT2A estuvo involucrada en el aumento
de la proliferación celular y la inhibición de la apoptosis celular en el cáncer colorrectal a
través de la vía NF-κB [ 49 ]. La expresión de MT puede proteger a las células de una
variedad de estímulos apoptóticos, incluido el estrés oxidativo, metales pesados y agentes
quimioterapéuticos (doxorubicina, etopósido, etc.) [ 18 , 50 , 51 ].
Curiosamente, los experimentos in vitro han confirmado que la transfección de MT1F en
células de cáncer de colon podría disminuir la proliferación celular y la formación de
colonias y aumentar las tasas de apoptosis celular para inhibir el crecimiento celular. Los
autores también obtuvieron resultados similares con experimentos in vivo en los que, en
comparación con los de ratones que expresaban vectores vacíos, la tasa de crecimiento
del tumor y el peso y tamaño promedio de los tumores se redujeron en los ratones que
expresaban MT1F. Estos resultados destacaron MT1F como un supresor de tumores que
puede inhibir el crecimiento de tumores in vivo [ 52 ]. De manera similar, se identificaron la
baja expresión y la actividad supresora de tumores de MT1H en el cáncer de próstata. En
detalle, la expresión inducida de MT1H redujo la formación de colonias y disminuyó la
entrada de células de la próstata en las fases S y M para suprimir el crecimiento celular
[ 26]. Una función supresora similar de MT1H también se informó en el carcinoma
hepatocelular [ 8 ]. Dutta et al. demostraron que la transfección estable de células PC-3
para sobreexpresar el gen MT3 redujo significativamente el crecimiento celular en relación
con las células PC-3 no transfectadas y las células de control transfectadas con vectores
en blanco [ 53 ].
En conjunto, estos hallazgos indican que las MT pueden contribuir al crecimiento del
tumor al regular la detención del ciclo celular, la proliferación celular y la apoptosis. Sin
embargo, si las MT desempeñan una función oncogénica o supresora de tumores
depende de sus isoformas y del tipo de tumores.
Diferenciación tumoral
La diferenciación celular es el proceso por el cual una célula cambia de un tipo a otro. El
"grado" de diferenciación histológica o el grado de malignidad se usa como una medida
de la progresión del cáncer e incluye la capacidad de formar estructuras glandulares,
polimorfismo celular y actividad mitótica evidente. Muchos estudios han reportado que las
MT participan en la diferenciación celular. Aikins y otros investigadores investigaron la
influencia de los campos electromagnéticos de frecuencia extremadamente baja
(ELFEMF, por sus siglas en inglés) en las interacciones zinc-MT3 durante la
diferenciación neural de las células mesenquimales derivadas de la médula ósea
humana. Su estudio encontró que durante esta interacción, la expresión de MT3 estaba
regulada a la baja, y la formación de complejos zinc-MT3 se incrementó para mantener la
homeostasis del zinc. Se descubrió así un nuevo mecanismo regulador
homeostático,54 ]. Por otra parte, Wu et al. demostró MTs como reguladores negativos
para la interleucina (IL) -27 inducida tipo 1 regulador de células T diferenciación
[ 55 ]. Hirako et al. descubrió que la sobreexpresión de MT1G podría inhibir la
diferenciación de las células de leucemia promielocítica aguda inducida por NB4 aguda
inducida por el ácido retinoico (ATRA) [ 56 ]. Se informó que la expresión de MT2A influye
en la diferenciación de células de osteosarcoma hacia el linaje osteogénico. En otras
palabras, la sobreexpresión de MT2A podría mejorar la diferenciación celular
[ 57]. Además, numerosos estudios han revelado una relación entre la expresión de MT y
la diferenciación tumoral. Jin et al. encontraron que la expresión de MT1F y MT2A en el
cáncer de mama histológico de grado 3 fue significativamente mayor que la de los grados
histológicos 1 y 2 en el cáncer de mama [ 41 , 58 ]. Resultados similares fueron
demostrados recientemente por otros autores [ 20 , 59 - 61 ]. La relación entre la
expresión de MT y el grado histológico del tumor también se demostró en el carcinoma
ductal pancreático [ 62 ], el carcinoma de vesícula biliar [ 63 ], el cáncer renal [ 64 ], el
adenocarcinoma de ovario [ 22 , 65].], y carcinoma de endometrio [ 66 ]. Todos los
estudios mencionados demostraron una fuerte correlación positiva entre la expresión de la
MT y el grado del tumor, lo que demuestra que la expresión de la MT aumentó con el
aumento del grado del tumor. Para investigar el papel de MT1G en la diferenciación de las
células de cáncer colorrectal, Arriaga et al. Transfectó plásmidos de expresión MT1G-myc
en células H29, que sobreexpresan de forma estable MT1G. Los autores descubrieron
que MT1G estaba involucrado en el proceso de diferenciación de células tumorales,
principalmente a través de la vía de señalización de Notch y la quelación y redistribución
de zinc lábil [ 67 ].
La diferenciación celular es necesaria para el desarrollo normal. Las células
indiferenciadas y poco diferenciadas tienen una alta probabilidad de formar
tumores. Como se mencionó anteriormente, se ha informado que las MT participan en la
diferenciación celular y se ha encontrado que se correlacionan positivamente con el grado
histológico del tumor. Estos hallazgos pueden proporcionar un nuevo enfoque para el
tratamiento de los cánceres en los que las células tumorales deben diferenciarse en
células más maduras mediante el uso de agentes farmacológicos relacionados con la MT.
Angiogénesis tumoral
La formación de nuevos vasos sanguíneos es un paso necesario para la tumorigénesis
porque los tumores necesitan una red de vasos sanguíneos para obtener suficiente
oxígeno y nutrientes esenciales para su crecimiento, progresión y metástasis [ 68 ]. Varios
estudios han demostrado que las MT desempeñan un papel importante en la
angiogénesis tumoral. Miyashita y Sato demostraron que MT1 se expresaba en células
endoteliales vasculares (CE) en el sitio de la angiogénesis, y que la regulación a la baja
de la expresión de MT1 en CEI daba como resultado la inhibición de la proliferación
celular, la migración y la angiogénesis in vivo, lo que indicaba que MT1 estaba
involucrado en La regulación de la angiogénesis [ 69]. Penkowa et al. observó que los
niveles reducidos de los factores de crecimiento b-fibroblastos factor de crecimiento (b-
FGF), factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1) y factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) podrían mediar en la reducción de la angiogénesis y la regeneración en
ratones deficientes en MT1 + 2 Después de una lesión por congelación cortical en el
sistema nervioso central. Además, los autores encontraron que los ratones transgénicos
deficientes en MT1 + 2 que expresan IL-6 mostraron una reducción dramática en la
angiogénesis inducida por IL-6. Estos resultados sugieren que MT1 + 2 participa en el
proceso angiogénico posiblemente regulando la expresión de los factores promotores de
la angiogénesis [ 70 ].
VEGF es un importante contribuyente a los procesos angiogénicos, como la proliferación,
migración y brotación de EC. Wierzowiecka et al. llevó a cabo un estudio en tres líneas
celulares de cáncer de mama, en las cuales se indujo una mayor expresión de isoformas
de MT seleccionadas por iones de zinc en diversos grados. La expresión de VEGF
aumentó ligeramente después de la estimulación con iones de zinc, lo que sugirió una
correlación entre la expresión de MT y la expresión de VEGF en líneas celulares de mama
[ 71]. Otro estudio demostró que MT3 podría inducir significativamente la expresión de
VEGF a través de un mecanismo dependiente de HIF-1α en las EC del cerebro
[ 72 ]. Schuermann y sus colegas también confirmaron que MT2 actúa en sentido
ascendente de la expresión de VEGF al regular la proliferación, migración y angiogénesis
de la EC [ 73 ].
La matriz metalopeptidasa (MMP) -9, también conocida como gelatinasa B, se asocia
ampliamente con la progresión tumoral debido a su papel en la remodelación de la matriz
extracelular (MEC), la angiogénesis y la neovascularización [ 74 ]. MMP-9 es un miembro
de la familia de las metaloproteinasas dependientes de zinc que se ha demostrado que
interactúa con las MT [ 75 ]. Por lo tanto, se puede suponer que las MT participan en la
angiogénesis a través de MMP-9. Zbinden et al. identificaron las MT como participantes
en la colaterogénesis y la angiogénesis y observaron una disfunción combinada de EC,
células de músculo liso (SMC) y macrófagos en ratones knockout (KO) de MT. La MMP-9,
el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el VEGF estaban
significativamente regulados a la baja en las SMC aisladas de animales con MT KO, lo
que contribuyó a la disfunción de SMC [ 76].
En conclusión, las MT pueden inducir la regulación positiva de los genes relacionados con
la angiogénesis, como VEGF y MMP-9; actuar sobre EC, SMC y macrófagos; y dar lugar
a la formación de nuevos vasos sanguíneos para promover el crecimiento, la progresión y
la metástasis del tumor (Fig.  3 ). Por lo tanto, una investigación adicional de las MT
puede proporcionar objetivos terapéuticos para inhibir la angiogénesis y la progresión
tumoral.
Fig. 3
Los roles de las MT en la angiogénesis tumoral. ECM, matriz extracelular; ECs, células
endoteliales; SMC, células del músculo liso.
Metástasis tumoral
La metástasis es un proceso complejo y de múltiples pasos mediante el cual los cánceres
se propagan desde el sitio primario a un sitio secundario dentro del cuerpo. La
sobreexpresión de MT se ha demostrado como un marcador del comportamiento agresivo
de los tumores en muchos tipos de cáncer. Emri et al. mostró que la sobreexpresión de
MT1 + 2 fue significativamente más frecuente en el melanoma maligno cutáneo primario
metastático (CMM) ( p  = 0.018), lo que sugiere el valor predictivo de la sobreexpresión de
MT en la capacidad metastásica de la CMM [ 77 ]. En el cáncer colorrectal primario, la
expresión de la MT se asoció significativamente con la metástasis de los ganglios
linfáticos, lo que sugiere que las MT pueden modular el proceso metastásico del tumor
[ 78 ]. Se ha informado un resultado similar en la metástasis a los ganglios linfáticos de los
cánceres de mama [ 79].]. En el carcinoma de células escamosas esofágico, la expresión
de MT fue indicativa de un potencial metastásico y se asoció con la metástasis a los
ganglios linfáticos ( p  = 0.0343) y la metástasis a distancia ( p  = 0.0452) [ 80 ]. En los
pacientes con cáncer gástrico, la sobreexpresión de la MT se correlacionó
significativamente con los ganglios linfáticos y la metástasis a distancia, así como con el
número de ganglios linfáticos metastásicos [ 81 ]. Los estudios clínicos han demostrado
que la sobreexpresión de MT2A mejoró la invasión y migración de células de cáncer de
mama a través de la regulación positiva de MMP-9 inducida por la activación de las vías
de señalización AP-1 y NF-κB [ 82]]. Además, los estudios han sugerido que la
sobreexpresión de MT3 puede aumentar la invasividad de las células de cáncer de mama
mediante la modulación de la expresión de MMP-3 [ 83 ]. Del mismo modo, Ryu et
al. verificó la expresión de MT1E en relación con la motilidad de las líneas celulares de
glioma, y MT1E mejoró la invasión y migración de células de glioma malignas mediante la
modulación de la actividad de las MMP y NF-κB / p50 [ 84 , 85 ].
Curiosamente, Yan et al. realizó un estudio in vitro para evaluar el efecto de la expresión
de MT1F en células de cáncer de colon y descubrió que la migración, la invasión y la
adhesión se inhibieron significativamente en las células de cáncer de colon que expresan
MT1F [ 52 ]. Ramaswamy et al. han demostrado que la regulación negativa de MT3 fue
uno de los 17 genes asociados con la metástasis en tumores primarios sólidos [ 86 ]. Se
observó una disminución en la expresión de MT3 en el adenocarcinoma hipofisario con
metástasis de la médula espinal [ 87 ]. Asimismo, Gomulkiewicz et al. mostraron que la
expresión de MT3 fue significativamente menor en pacientes con cáncer de mama ductal
con metástasis en ganglios linfáticos que en pacientes sin metástasis [ 88]]. Además, Fu
et al. demostraron una asociación positiva significativa de hipermetilación MT1G con
metástasis en ganglios linfáticos en 178 pacientes con cáncer papilar de tiroides [ 89 ].
Los estudios también han demostrado que las MT están involucradas en la remodelación
de microambientes tumorales para facilitar la diseminación, invasión y metástasis del
tumor [ 90 - 92 ].
En conjunto, estos datos sugieren que las MT contribuyen a la metástasis tumoral al
aumentar la invasión y migración de células tumorales y la remodelación de
microambientes tumorales. Sin embargo, la regulación ascendente / descendente de las
MT depende de sus isoformas y del tipo de tumores, así como de otros estímulos
ambientales o mutaciones genéticas.
Remodelación de microambientes tumorales y escape inmune.
Subramanian Vignesh y Deepe explicaron la función inmunomoduladora de las MT y
demostraron que las MT eran un componente importante de los sistemas inmunitarios
innatos y adaptativos que regulan la homeostasis del metal, especialmente el zinc y que
afectan el estado redox de las células inmunitarias, la función enzimática y la señalización
celular [ 93 ]. Emri et al. observó que los casos de CMM metastásicos se asociaron con la
presencia de CD68 + infiltrantes de tumores ( p  = 0,001) y CD163 + ( p  <0,001)
macrófagos. Además, se encontró que la sobreexpresión de MT estaba relacionada con la
presencia de macrófagos CD68 + infiltrantes de tumores ( p  = 0,003). Por lo tanto, las MT
pueden desempeñar un papel inmunomodulador para contribuir a la progresión del
melanoma [ 77]]. La expresión de MT también se ha asociado con el número y la actividad
de las células inmunitarias durante las respuestas inmunitarias en el cáncer de mama
[ 94 ].
Las MT pueden liberarse en el entorno extracelular en respuesta al estrés
celular. Además, las MT extracelulares pueden unirse a la membrana plasmática de los
linfocitos e influir en sus actividades inmunomoduladoras [ 95 ]. Se ha encontrado que las
MT son capaces de suprimir la actividad de los linfocitos citotóxicos murinos, reducir el
nivel de moléculas de clase I y CD8 del complejo principal de histocompatibilidad
detectable en los linfocitos, y aumentar la expresión del receptor de IL-2, lo que indica que
las MT están involucradas en las funciones de inmunosupresión mediada por células y
contribuir a la inmunidad antitumoral [ 96 ].
Los estudios han demostrado que las MT pueden inhibir las respuestas inmunitarias y
están involucradas en la remodelación del microentorno para controlar y acelerar el
crecimiento tumoral e iniciar metástasis [ 90 , 91 ]. Dutsch-Wicherek et al. observaron que
los niveles de inmunorreactividad de las MT en el carcinoma de células escamosas
faríngeas fueron estadísticamente superiores a los de los tejidos de referencia. Además,
se detectaron niveles más altos de inmunorreactividad de la MT en pacientes con tumores
con metástasis en los ganglios linfáticos que en pacientes sin metástasis. Los autores
concluyeron que la expresión de MT en las células tumorales se asociaba con la
agresividad del tumor y la metástasis a través de la remodelación de microambientes
[ 91].]. Canpolat y Lynes descubrieron que las MT endógenas se sintetizan durante la
respuesta inmunitaria normal o, como consecuencia de la exposición a sustancias tóxicas,
suprimen la función inmunitaria in vivo, lo que indica un papel inmunomodulador de las
MT [ 97]. La inhibición de la respuesta inmune por MT puede indicar que las MT están
involucradas en la remodelación del microambiente de tumor inmunosupresor [ 90 ].
Estos hallazgos sugieren colectivamente que las MT actúan como inmunomoduladores
para interferir con la respuesta inmune y participar en la remodelación del microentorno
tumoral para impulsar la evasión inmune del tumor.
Resistencia a los medicamentos tumorales
Las MT contribuyen al desarrollo de la resistencia a los medicamentos a través de una
variedad de mecanismos en muchos tipos de cánceres. Un estudio previo ha demostrado
que la sobreexpresión de MT estuvo involucrada en la adquisición de resistencia a los
fármacos anticancerosos, incluido el cis -diamminedichloroplatinum (II), el clorambucil y el
melfalán [ 98 ]. Desde entonces, se ha examinado la relación entre la expresión de MT y
la resistencia farmacológica del tumor en diferentes tipos de tumores.
En el carcinoma de vejiga, se identificó una expresión mejorada de MT2 en las células
resistentes al cisplatino, lo que sugiere que la resistencia al cisplatino puede estar
parcialmente mediada por el MT2 [ 99]. Este resultado fue corroborado recientemente por
Wülfing et al. Si las células de cáncer de vejiga expresaban MT, los pacientes tratados
con quimioterapia con cisplatino tuvieron una tasa de supervivencia significativamente
baja; en otras palabras, la sobreexpresión de MT puede mediar la resistencia a la
quimioterapia basada en cisplatino [ 23 ]. Matsumoto et al. informaron un aumento de la
expresión de MT después de la quimioterapia en el cáncer de pulmón de células no
pequeñas, que puede estar relacionado con la resistencia al fármaco [ 100 ]. De manera
similar, se encontró que la expresión de MT estaba correlacionada con la resistencia al
cisplatino en tres líneas de cáncer de pulmón de células pequeñas humanas [ 101]. Lee et
al. confirmó que, a diferencia de las células sensibles a cisplatino, las MT se expresaron
en exceso en células de cáncer de melanoma de ratón resistentes al cisplatino. Se utilizó
poli (oligo- d- arginina) (rPOA) reducible para administrar ARN cortos en forma de
horquilla contra MTs (shMT) en las células y dio lugar a una regulación a la baja de la
expresión de MT y mejoró el efecto anticancerígeno de cisplatino. Además, los modelos
de tumores in vivo mostraron una mejora sinérgica de los efectos supresores de tumores
de la administración conjunta de shMT / rPOA oligopeptoplex y cisplatino. Estos
resultados demostraron que la sobreexpresión de MT fue al menos una de las razones
principales de la resistencia al cisplatino [ 102 ]. Se demostró que la regulación al alza de
las MT aumenta la resistencia al irinotecán en pacientes con cáncer gástrico
[ 103]]. Además, la sobreexpresión de MT3 aumentó la resistencia a los fármacos
quimioterapéuticos en las células de cáncer de próstata PC-3 [ 53 , 104 ].
Aunque varios estudios han investigado los mecanismos de resistencia mediados por la
MT, los resultados aún deben validarse más. Kondo et al. demostraron que las MT
nucleares indicaban una mayor resistencia a la cisplatina que las MT difusas en líneas
celulares prostáticas independientes de hormonas humanas, lo que implica que la
localización nuclear de las MT es importante para la resistencia a los fármacos químicos
[ 105 ]. Además, Surowiak et al. demostraron que la expresión nuclear de las MT aumentó
durante la exposición al cisplatino y fue indicativa de resistencia a los fármacos en las
células de cáncer de ovario [ 106]]. Por lo tanto, la expresión de MT nuclear
probablemente representa un mecanismo de resistencia a fármacos que protege el ADN
de las células tumorales de los efectos tóxicos de los fármacos químicos. Sin embargo,
Gansukh et al. mostró un resultado divergente en el que la expresión nuclear y
citoplásmica de las MT no tuvo efecto sobre la resistencia al cisplatino en células de
cáncer de pulmón de células no pequeñas, tal vez porque el mecanismo de la resistencia
al cisplatino en este cáncer es independiente de las MT [ 107 ]. Arriaga et al. mostraron
que la sobreexpresión de MT1G sensibilizó a las células de cáncer colorrectal al
oxaliplatino y al 5-fluorouracilo de los agentes quimioterapéuticos, que puede haber
estado mediado por la activación de p53 y la represión de la actividad NF-κB [ 108]. Sun
et al. También demostró un nuevo mecanismo molecular de resistencia a
fármacos. Específicamente, mostraron que una mayor expresión de MT1G contribuyó a la
resistencia al sorafenib en el carcinoma hepatocelular mediante la inhibición de la
ferroptosis mediada por la peroxidación lipídica [ 109 ]. Habel et al. mostró que la
resistencia a la quimioterapia inducida por MT2A se debió parcialmente a la quelación del
zinc [ 57 ]. Un estudio realizado por Yap et al. reveló que la reducción de la expresión del
gen MT2A podría aumentar la quimiosensibilidad a la doxorubicina [ 59 ]. Por lo tanto, se
puede especular que la inhibición de la expresión de ciertas isoformas de MT puede
aumentar la actividad anticancerígena de los fármacos, proporcionando así una estrategia
terapéutica potencial.
Por lo tanto, como predictor de la quimiorresistencia, la expresión de la MT podría
evaluarse para la selección de agentes anticancerosos apropiados o modularse para
resensibilizar células tumorales quimiorresistentes para mejorar la eficacia de la
quimioterapia. Aunque las MT tienen la capacidad de aumentar la quimiorresistencia,
muchos estudios indican que las MT pueden prevenir la cardiotoxicidad inducida por los
agentes anticancerígenos al eliminar los radicales libres y atenuar el estrés oxidativo
[ 110- 112 ]. Por lo tanto, las estrategias para equilibrar la cardioprotección y la
quimiorresistencia merecen ser investigadas. Heger et al. había propuesto una posible
solución que involucraba la sobreexpresión específica de corazón de MT por transfección
transitoria para ayudar a superar la cardiotoxicidad no deseada sin aumentar la
quimiorresistencia tumoral [ 111]. Se necesitan estudios adicionales para explorar los
mecanismos potenciales de las MT, mejorando así su efecto cardioprotector mientras que
inhibe la quimiorresistencia.
MTs como biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico del cáncer
Las MT pueden detectarse fácilmente en la sangre del paciente, y el nivel de MT en suero
se correlaciona positivamente con el estado patológico, el estadio de la enfermedad y el
grado de progresión del cáncer; por lo tanto, los MT actúan como una fuente enriquecida
de biomarcadores.
Petrlova et al. habían descrito varias técnicas electroanalíticas para detectar MT en suero
[ 113 ]. A través del análisis electroquímico, se encontró que los niveles de MT estaban
elevados en la mayoría de los pacientes con melanoma, cáncer de mama y colon
[ 114 ]. Tariba et al. seleccionaron 25 pacientes con tumores de células germinales
testiculares (TGCT) recién diagnosticados y 22 voluntarios sanos en su estudio y
encontraron que la concentración sérica de MT en pacientes con TGCT era
significativamente más alta que la de los individuos de control; Además, en combinación
con los marcadores de uso común, las MT podrían mejorar la tasa de diagnóstico
temprano [ 115]. En otro estudio con 46 pacientes con cáncer de próstata diagnosticados
por biopsia, se examinaron los niveles totales de antígeno prostático específico (tPSA) y
los niveles de MT en muestras de suero. En la primera cohorte ( n  = 17) diagnosticada
con cáncer de próstata, los niveles de tPSA estuvieron dentro del rango fisiológico de 0 a
4 ng / ml en más del 36.9% de los casos, lo que indica la falta de fiabilidad del tPSA como
marcador de cáncer de próstata. Sin embargo, aunque los niveles de tPSA eran normales
en el primer grupo, los niveles de MT estaban significativamente elevados ( p  = 0.05), lo
que indica que las MT podrían usarse como un marcador de cáncer de próstata adicional
para aumentar la fiabilidad del diagnóstico de cáncer de próstata [ 116]]. Krizkova et
al. También demostró que la determinación de los niveles séricos de MT por voltimetría
diferencial de pulso podría considerarse una herramienta diagnóstica prometedora para
los tumores sólidos infantiles [ 117 ].
Informes anteriores habían revelado que la sobreexpresión de la MT era un marcador
pronóstico valioso para la progresión tumoral y la resistencia farmacológica en una amplia
gama de cánceres, como el cáncer de ovario [ 22 , 118 ], el cáncer de mama [ 119 , 120 ],
el cáncer de pulmón de células pequeñas [ 121 ], cáncer de pulmón de células no
pequeñas [ 122 ], carcinoma de células renales [ 123 , 124 ], melanoma [ 24 , 125 ],
cáncer de vejiga [ 23 , 126 ], carcinoma oral de células escamosas [ 127 ] y
colangiocarcinoma [ 128]]. Surowiak et al. indicó que el aumento de la expresión de MT
representaba un factor predictivo desfavorable en pacientes con cáncer de ovario tratados
con cisplatino [ 118 ]. En el cáncer de ovario primario, los pacientes con MT positiva
tuvieron una supervivencia más corta que los pacientes con MT negativa, y este resultado
podría explicarse por la correlación positiva entre la expresión de MT y el grado
histológico [ 22 ]. En el carcinoma ductal de mama primario invasivo, los pacientes con MT
positiva tenían un pronóstico significativamente peor que los pacientes con MT negativa
( p  <0,01), lo que sugería un valor pronóstico de la expresión de MT [ 129 ]. De manera
similar, se ha informado que la sobreexpresión de MT3 se asocia con un mal pronóstico
en el cáncer de mama [ 130]]. La asociación de la expresión de MT alta con la
supervivencia a corto plazo se demostró en el cáncer de pulmón de células pequeñas
[ 121 ] y en el cáncer de pulmón de células no pequeñas [ 122 ], y la expresión mejorada
de las isoformas MT1F y MT2A predijo resultados clínicos pobres en células no pequeñas
cáncer de pulmón en el que la expresión MT1F regulada al alza se asoció con un mayor
tamaño del tumor primario y un mayor grado de malignidad [ 131 ]. En un estudio
prospectivo en 520 pacientes con melanoma, la sobreexpresión de MT se relacionó con
un mayor riesgo de progresión del melanoma con un pronóstico desfavorable y una tasa
de supervivencia [ 125 ]. En 2006, los autores actualizaron este estudio con una cohorte
prospectiva de 11 años con 1270 pacientes con melanoma para confirmar los resultados
anteriores [ 24]]. Otro estudio comparó los roles predictivos de la sobreexpresión de la MT
con los de la biopsia del ganglio linfático centinela y encontró que la sobreexpresión de la
MT era un excelente predictor pronóstico de la progresión del cáncer y la supervivencia
del paciente [ 132 ]. Además, se encontró una correlación significativa entre la
sobreexpresión de MT y la supervivencia general deficiente ( p  = 0,0005), la
supervivencia específica de la enfermedad ( p  = 0,0004), la supervivencia libre de
enfermedad ( p  = 0,05) y la progresión libre de enfermedad ( p  = 0,0008) en pacientes
con carcinoma de células transicionales de vejiga [ 126 ]. Otro estudio también demostró
que la sobreexpresión de MTs ( p = 0,003) fue un factor de riesgo independiente asociado
con una mala supervivencia en pacientes con cáncer de vejiga [ 23 ]. Se observaron
resultados similares en pacientes con carcinoma oral de células escamosas [ 127 ] y en
pacientes con colangiocarcinoma que sufrían colangiocarcinoma intrahepático o
colangiocarcinoma extrahepático hiliar [ 128 ].
Sin embargo, en otros tipos de cánceres, como el cáncer de próstata [ 10 ], el carcinoma
hepatocelular [ 133, 134 ] y el cáncer gástrico [ 135 ], la regulación a la baja de la
expresión de MT se asoció con un pronóstico desfavorable. Demidenko y sus colegas
intentaron identificar los biomarcadores pronósticos para predecir la recurrencia
bioquímica (BCR) del cáncer de próstata. Identificaron 455 genes expresados
diferencialmente a través del perfil global de expresión génica, entre ellos siete genes
( CHI3L2 , FABP7 , GHRH , GPR52 , MT1E , OLR1 y SAA2).) fueron seleccionados para
validación adicional en dos cohortes de cáncer de próstata independientes. Los resultados
sugirieron que la regulación a la baja de la MT1E era un biomarcador potencial de BCR
precoz y mal pronóstico en pacientes con cáncer de próstata [ 10 ]. Park y Yu
demostraron que MT1 y MT2 son importantes marcadores pronósticos en el carcinoma
hepatocelular. La pérdida de la expresión nuclear de MT1 y MT2 se asoció con un alto
grado de Edmondson-Steiner y una invasión microvascular y un pronóstico desfavorable
indicado por la supervivencia sin recurrencia ( p  = 0,029) y la supervivencia general ( p  =
0,007) [ 133]. En otro estudio, se encontró que la baja expresión de MT1M estaba
vinculada a niveles altos de alfa-fetoproteína (AFP) y altas tasas de recurrencia del tumor
después de la resección curativa en pacientes con carcinoma hepatocelular
[ 134 ]. Además, la metilación combinada del promotor MT1M y MT1G en pacientes con
carcinoma hepatocelular se asoció con una alta incidencia de invasión vascular y ganglios
linfáticos o metástasis extrahepáticas, actuando así como un marcador de pronóstico
efectivo [ 136 ]. Se informó que la disminución de la expresión de MT2A se asociaba con
estadios TNM avanzados, diferenciación tumoral y resultados deficientes en pacientes
con cáncer gástrico [ 135 ].
En conjunto, estos hallazgos indican que las MT desempeñan un papel fundamental en
casi todos los aspectos del cáncer, lo que brinda oportunidades para el desarrollo de las
MT como nuevos biomarcadores de diagnóstico y pronóstico.
Mecanismos que implican MTs en cáncer.
Las MT pueden actuar como donantes de zinc para mediar en la actividad de los factores
de transcripción dependientes de zinc, como P53 y NF-κB, para regular la apoptosis
celular y el crecimiento de células tumorales. Las MT pueden eliminar los iones de zinc de
las moléculas de la proteína P53, lo que lleva a los cambios en su estructura espacial y
pérdida de función, similar a las mutaciones de p53, y la proliferación celular
descontrolada. Meplan et al. demostraron que la sobreexpresión de la MT ejercía un
potente efecto inhibitorio sobre la actividad transcripcional de P53, consistente con el
efecto de quelación del metal de las MT [ 137 ]. La interacción de las MT con el supresor
de tumores P53 parece ser crucial para el desarrollo y la progresión de los tumores
[ 46 , 138 , 139]. A la inversa, se ha demostrado que la activación de P53 es un factor
importante en la expresión y la inducción de MT en células cancerosas [ 140 ]. Se
encontraron correlaciones positivas entre la expresión de MT y p53 en el carcinoma
endometrial, lo que implica que las MT pueden regular la expresión de p53 [ 141 ]. El
estudio de Hengstler et al. También mostró una correlación significativa entre la expresión
de la MT y la p53 mutante en el carcinoma de ovario [ 22 ]. Además, el papel
antiapoptótico de las MT también puede estar relacionado con su modulación de la
actividad NF-κB. Abdel-Mageed y Agrawal revelaron que las MT causan la transactivación
de NF-κB, lo que resulta en la inhibición de la apoptosis [ 47].]. En contraste, Sakurai et
al. demostró MTs como un regulador negativo de la actividad NF-κB mediante el uso de
las líneas celulares embrionarias nulas MT [ 48 ]. Se ha demostrado que MT2A regula la
activación de la vía NF-κB para participar en la progresión tumoral en el cáncer gástrico
[ 135 ] y el cáncer colorrectal [ 49 ]. La regulación a la baja de MT1M también puede
contribuir a la carcinogénesis hepatocelular al aumentar la actividad de NF-κB [ 142 ].
Numerosos estudios han demostrado que la eliminación de la actividad del gen supresor
de tumores por la metilación del promotor es responsable de la carcinogénesis, un
mecanismo que se ha confirmado en muchos cánceres humanos. Demidenko et al. reveló
la metilación del promotor MT1E como un posible mecanismo de inactivación de genes, lo
que resultó en la expresión reducida de MT1E en el cáncer de próstata [ 10 ]. Se validaron
observaciones similares en pacientes con carcinoma de endometrio [ 143 ] y melanoma
[ 144].]. En estudios anteriores, se informó que la supresión de MT1G contribuye a la
carcinogénesis en el carcinoma papilar de tiroides, el cáncer de próstata, el carcinoma de
células escamosas esofágicas, el carcinoma hepatocelular y el hepatoblastoma, y el
mecanismo del silenciamiento del gen MT1G se relacionó con la hipermetilación del
promotor [ 145 - 150 ]. En el carcinoma gástrico, Deng et al. mostraron que la expresión
reducida de MT3 se debía a la hipermetilación de las islas CpG en el intrón 1 [ 151]]. La
metilación del ADN de MT3 se detectó en el adenocarcinoma esofágico, lo que resultó en
el silenciamiento del gen MT3. Además, se demostró que la metilación del ADN de MT3
de - 127 a - 8 sitios está significativamente correlacionada con estadios tumorales
avanzados y metástasis en los ganglios linfáticos, lo que implica que la metilación de las
regiones promotoras puede estar involucrada en la progresión tumoral [ 152 ]. La
metilación del ADN de MT3 también se confirmó en el carcinoma de células escamosas
esofágico, pero no hubo una asociación significativa entre el estado de metilación de MT3
y el pronóstico [ 153 ]. Tao et al. la inactivación epigenética observada de MT3 a través de
la hipermetilación del promotor en la leucemia mieloide aguda pediátrica, y MT3 podría
actuar como supresor de tumores al inhibir la proliferación de células tumorales e inducir
la apoptosis [ 154]]. Han et al. demostró que MT1H actúa como un supresor de tumores al
interactuar con la eucromatina histona metiltransferasa 1 (EHMT1) para aumentar la
actividad metiltransferasa de EHMT1 en la histona 3 [ 26 ]. Estudios anteriores han
demostrado que la inactivación de MT1G estaba mediada por la metilación del promotor
en el cáncer de tiroides [ 7 , 149 ]. Fu et al. reveló mecanismos moleculares en
profundidad de MT1G como supresor de tumores en la carcinogénesis tiroidea, lo que
implicó la inhibición del crecimiento celular y la invasión e inducción de la detención del
ciclo celular y la apoptosis a través de la inhibición de la fosforilación de Akt y Rb, es
decir, a través de la modulación de Fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) / AKT y Rb / E2F
vías de señalización [ 89 ].
Más allá de la metilación del ADN, existen otros mecanismos potenciales de MT en la
carcinogénesis. La supresión de MT1 y MT2A en el carcinoma hepatocelular humano se
relacionó con la desfosforilación (inactivación) del factor de transcripción CCAAT /
proteína de unión a potenciador (C / EBP) α a través de la vía de señalización PI3K / AKT
en lugar de la hipermetilación del gen [ 25 ]. Zheng et al. estableció líneas celulares de
cáncer hepatocelular estables con expresión constitutiva de MT1H para examinar el papel
potencial de MT1H en la carcinogénesis hepatocelular. Encontraron que MT1H podría
suprimir la señalización de Wnt / β-catenina para inhibir la progresión tumoral, incluida la
proliferación, invasión y migración de células de cáncer hepatocelular [ 8]]. En cuanto a
los estudios sobre cambios genómicos, Chan et al. observó que la regulación a la baja de
MT1G en el carcinoma hepatocelular se debía a la pérdida alélica en el cromosoma
16q12.1-q23.1 [ 155 ]. Además, Yan et al. demostró que el mecanismo potencial de la
regulación a la baja de MT1F en el cáncer de colon era una pérdida de heterocigosidad
(LOH) [ 52 ]. Además, Krzeslak et al. encontraron que el polimorfismo de un solo
nucleótido (SNP) (rs28336003) podría afectar la expresión de MT2A en el cáncer de
próstata y que esto puede estar asociado con la acumulación de metal, haciendo que las
células pierdan protección contra la toxicidad por metales pesados y la carcinogenicidad
[ 14 ].
Como se describió anteriormente, los investigadores han informado sobre muchos
mecanismos moleculares potenciales de MT en la tumorigénesis (Tabla  3 ), pero aún
quedan por superar innumerables desafíos. Se deben realizar estudios adicionales para
dilucidar por completo los mecanismos exactos que median los roles complejos de las MT
en el cáncer. Además de centrarnos en los mecanismos conocidos actualmente, debemos
buscar objetivos potenciales y, en última instancia, proporcionar estrategias novedosas
para la terapia del cáncer.
Tabla 3
Roles de MTs en carcinogénesis

Isoformas de Mecanismos Referencias

MT

MTs Regulación de la actividad P53 [ 22 , 46 , 137 - 139 , 141 ]

MTs Regulación de la actividad NF-κB [ 47 - 49 , 135 , 142 ]

Isoformas de Mecanismos Referencias
MT

MTs Metilación de promotores de ADN [ 7 , 10 , 143 - 152 , 154 , 204]

MT1H Aumento de la actividad [ 26 ]

metiltransferasa de EHMT1 en histona
3

MT1G Modulación de las vías de señalización [ 89 ]

PI3K / AKT y Rb / E2F

MT1, MT2A Modulación de la vía de señalización [ 25 ]

PI3K / AKT.

MT1H Supresión de la vía de señalización Wnt [ 8 ]

/ β-catenina

MT1G Pérdida alélica en el cromosoma [ 155 ]

16q12.1-q23.1

MT1F Pérdida de heterocigosidad [ 52 ]

MT2A SNP (rs28336003) [ 14 ]

MTs como dianas terapéuticas del cáncer.

Dada la importancia de las MT en los procesos fisiológicos y patológicos, los datos
acumulados han demostrado el posible papel de las MT como dianas moleculares
terapéuticas contra enfermedades humanas, como las enfermedades
neurodegenerativas, la isquemia cerebral y las enfermedades de la retina, las
enfermedades hepáticas y la carcinogénesis inducida por sustancias químicas y radiación.
, inflamación pulmonar y obesidad [ 156 - 158 ].
La sobreexpresión de MT promueve el crecimiento celular, la angiogénesis, la metástasis
y la quimiorresistencia en muchos tipos de tumores humanos. Por lo tanto, el gen KO de
MT está ganando interés como enfoque terapéutico para el tratamiento de estos
cánceres. La interferencia de ARN se emplea ampliamente como una estrategia para
inhibir de manera estable la expresión génica. El ARN de empaquetamiento (ARNp) del
bacteriófago phi29 se ha utilizado para administrar ARN interferente corto (ARNip) en las
células para la terapia génica [ 159 , 160 ]. Tarapore et al. construyeron quimeras pRNA /
siRNA dirigidas a MT2A en células de cáncer de ovario y mostraron que el complejo
pRNA / siRNA podría inhibir la expresión de MT2A, dando como resultado una
proliferación celular disminuida. Este resultado también se confirmó en células de cáncer
de mama y próstata [ 161].]. Por lo tanto, la quimera pRNA / siMT2A representa un
enfoque terapéutico altamente potente contra el cáncer. Lai et al. informaron que el
silenciamiento del gen MT2A por los ARNip inducía entosis (la internalización de una
célula en otra célula) [ 162 ] en el cáncer de mama, y este resultado puede proporcionar
nuevos conocimientos sobre estrategias para limitar el crecimiento de células tumorales
[ 163 ]. Del mismo modo, Lee et al. usaron oligopeptoplexas shMT / rPOA para regular a
la baja la expresión de MT y revertir la resistencia al cisplatino y se verificó una mayor
eficacia anticancerígena en las líneas celulares resistentes al cisplatino y en los modelos
de cáncer de ratón in vivo [ 102 ]. Los enfoques antisentido dirigidos a moléculas de
ARNm únicas están destinadas a reducir la expresión de proteínas específicas, y esta
estrategia es posiblemente aplicable para la terapia del cáncer [164 ]. Se ha demostrado
que la regulación a la baja de las MT mediante enfoques antisentido induce la inhibición
del crecimiento en células de cáncer de mama [ 165 ], células de leucemia [ 166 ] y cáncer
de nasofaringe [ 167 ].
Sharma et al. destacó la importancia clínica de las MT en la terapia celular y la
nanomedicina [ 168 ]. El estudio y la aplicación de las nanopartículas (NP) están ganando
cada vez más atención en los sistemas biológicos y la nanomedicina. La expresión de MT
puede ser inducida específicamente por las nanopartículas metálicas y el cáncer para que
sirva como mecanismo defensivo y proporcione protección al actuar como eliminadores
de radicales libres, agentes antiinflamatorios y agentes antiapoptóticos y al mediar en la
expresión de genes dependientes de zinc involucrados en la apoptosis celular, la
proliferación, o diferenciación [ 111 , 168 , 169]. Por lo tanto, las MT podrían utilizarse
como biomarcadores tempranos y sensibles para evaluar la efectividad y la seguridad
ambiental de los nuevos PN desarrollados. Sobre la base de estas propiedades, los NP
de semiconductores con tope de MT ahora se están desarrollando para sus aplicaciones
terapéuticas como NP de tercera generación.
Las isoformas de MT pueden ser dirigidas para tratar el cáncer y mejorar la eficacia de las
terapias contra el cáncer. Sin embargo, no muchas estrategias para atacar las isoformas
de MT han alcanzado la práctica clínica como agentes terapéuticos. Se necesita más
trabajo para lograr y actualizar estas tecnologías y para evaluar la seguridad clínica de
estas estrategias que modulan la expresión de MT. La selección de determinadas
isoformas de MT en varios tipos de cáncer indica un futuro prometedor para las
aplicaciones biomédicas de las MT en el campo del tratamiento del cáncer.
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Conclusiones
Las MT, una clase única de metaloproteínas, están emergiendo como actores importantes
en la carcinogénesis. Las MT desempeñan un papel fundamental en múltiples procesos
biológicos en virtud de sus funciones inusuales de unión al metal, como la participación en
la homeostasis y la desintoxicación de los iones metálicos, la regulación del crecimiento y
la proliferación celular, y la protección del cuerpo contra el daño al ADN y el estrés
oxidativo. Además, la evidencia experimental actualmente disponible sugiere roles vitales
de las MT en el crecimiento tumoral, la diferenciación, la angiogénesis, la metástasis, el
escape inmune y la resistencia a fármacos. Sin embargo, los datos sobre la relación entre
la expresión de MT y los tipos de tumores son variables, es decir, La expresión de MT no
es universal en todos los cánceres humanos, no solo porque las funciones de las MT son
específicas de isoformas y tejidos, sino también porque la expresión de la MT varía con
diferentes estímulos ambientales o mutaciones genéticas e interacciones con otras vías
de señalización celular o el microentorno del tumor. Además, los resultados
contradictorios en el mismo tipo de cáncer pueden deberse a que algunos estudios solo
se han llevado a cabo en un pequeño número de casos. Esta revisión proporciona un
resumen exhaustivo de las funciones complicadas de las MT en la carcinogénesis. La
identificación de cambios en la expresión de determinadas isoformas de MT puede
contribuir al diagnóstico de tumores y a la terapia dirigida. Los estudios futuros de MT no
solo revelarán sus funciones en la patogénesis del cáncer, sino que también
proporcionarán nuevos conocimientos sobre el diagnóstico y la terapia del cáncer.