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ANEMIA REFRACTARIA

Al hablar de ésta entidad, debemos recordar el significado de refractario(a) y reza: Aquello que
se niega a cumplir una promesa o deber. Pero ante la patología a la que en esta revisión nos
referimos, debemos dar una definición la cual por dificultades semánticas se ha fundido con
otros términos como síndrome Preleucémico, Síndrome de mielodisplasia o displasia
hematopoyética.

Se dice que es aquel desorden de Etiopatogenia desconocida, congénito o adquirido, que en


diferentes grados de extensión se caracteriza por: Anemia con Médula ósea Normocelular ó
hipercelular. ocasionalmente acompañado de otras citopenias, y anormalidades morfológicas
de las series blancas y plaquetaria, y alteraciones en el desarrollo de células de la serie
eritroide.

Conjuntamente existen variados grados de carga de hierro, a veces consi en elásticas en


anillo (Anemia refractaria sideroblástica), en estas últimas. Agregando que son desordenes
potencialmente neoplásicos (Leucemia aguda no linfocítica).

En vista de que no todos desarrollan finalmente leucemia, no es correcto referirnos a esta


entidad con el término de preleucemia; motivo por e! cual hemos equiparado el término
refractario con el térmico Idiopático: y nos estamos enfrentando a una entidad de Etiología no
precisa, y por tanto de un tratamiento tampoco preciso.

Ya desde 1941 Bromford y Rhoads excluían las anemias Secundarias a otra patología de Base;
pero con esto tampoco podemos olvidar el extenso grupo de Anemias ante las cuales a diario
nos vemos enfrentados y a las que les hemos acuñado el nombre de Anemias
Seudorefractarias, para describir aquellas que por un erróneo diagnóstico, se le ha instaurado
un erróneo tratamiento, y que en determinado momento serían mal llamadas refractarias.

Con esta revisión no pretendemos solucionar toda esa confusión terminológica, diagnóstica,
etiológica y terapéutica; sino recordar que podemos estar frente a esta patología y refrescar en
nuestras memorias los mecanismos causales de esta y otras entidades, aportando algo con
respecto a su tratamiento.

Creíamos oficioso dividir esta revisión en 4 sesiones:

1. Breve resumen del ciclo de formación de la hemoglobina.

2. Anemia debida a enfermedades misceláneas

3. Anemias refractarias

4. Síndrome preleucémico.

1. BREVE RESUMEN DEL CICLO DE FORMACION DE HEMOGLOBINA.

Para comprender la etiopatogenia de las entidades a las que nos referimos adelante debemos
repasar el Proceso de formación de la hemoglobina en el eritrocito.

El hierro circulante en forma térmica se une a la trasferrina en la membrana celular para ser
ingresado al citoplasma, este complejo hierro transferrina en este sitio forma la vesícula
intermedia. esta entrega el hierro en forma ferrosa a la mitocondria, quedando la transferrina
libre, la que vuelve de nuevo a la membrana celular.

De otro lado el citoplasma la Piridoxina por medio de la entima piridoxinfosfocinasa. Se


convierte en Piridoxínfosfato, la forma más activa de la vitamina B6, este piridoxínfosfato es
llevado a la mitocondria.
El tiempo en la mitocondria la glicina se une a la Succinil COA, y por intermedio de la enzima
ALASintetasa, formarán el Acido delta ami no levulínico (ALA).

Como cofactor de la ALASintetasa actua el Piridaxol-fosfato.

Este ácido (ALA), por medio de Deshidrogenasa formará el porfobilinógeno, este sufrirá
transformación hasta llegar a la protoporfirina.

El hierro que había llegado a la mitocondria se une a esta protoporfirina, y a través de la


enzima HEM-Smtetasa. formarán lo molécula HEM, la cual sale de la mitocondria y en el
citoplasma se una a una molécula de globina, dando como pro ducto final la hemoglobina.

2. ANEMIA DEBIDA A ENFERMEDADES MISCELANEAS

Ante enfermedades de curso crónico es frecuente encontrar anemia con hallazgo clínico y/o
paraclínico.

La médula ósea tiene la propiedad de aumentar su capacidad de reproducción hasta 6 a 8


veces lo usual; frecuentemente ante estas entidades la capacidad medular puede ser
sobrepasada, y a esto se le ha llamado Eritropoyesis Insuficiente; para diferenciarla de la
Eritropoyesis Inefectiva, que es la interferencia con los procesos de desarrollo.
maduración y entrega de células sanguíneas a la circulación. Se caracteriza por ser
Normocitica Normocrómica y generalmente la hemoglobina no desciende en forma marcada,
con algunas excepciones, y como buen criterio se recomienda en caso de ésta encontrarse
por debajo de 8gm/DL, buscar otra causa sobreagregada y agravante de la Eritropoyesis
insuficiente. De otro lado puede producirse lactorrefina que compite con transferrina en
transporte de hierro.

2.1. ANEMIA DE INSUFICIENCIA RENAL:


Esta puede ser grave; frecuentemente en el extendido de sangre periférica se observan
Acantocitos y Esquistocitos, pero se caracteriza por ser Mormocítica-Normocrómica. Las
posibles causas son:

- Disminución de secreción de Eritropoyetina debida a la hipoplasia medular.

- Disminución de la supervivencia eritrocítica

- Pérdida de hierro por luceraciones en tracto gastro-intestinal, o pérdida urinaria.

- Anemia hemolítica microangiopática debido a hipertensión arterial maligna o síndrome


hemolítico urémico.

- Pérdida de folatos durante la dialisis.

Su manejo se ha observado disminución moderada de la anemia, con el advenimiento de la


dialisis. pero si no hay concomitante disminución de folatos e hierro; buena evolución con el
hemoinjerto renal.

Algunos han usado Andrógenos con respuesta poco alentadora: Decanoato de Nandrolona 100
mg I.M. semanal ó fluoximesterona 10 - 30 mg V.O. diaria.

Actualmente se viene usando la Eritropoyetina recombinante humana, con resultados


esperanzadores.

Anotamos que estos cambios se describen cuando la depuración de creatinina es menor a 30


ml/min, aunque nuestra experiencia nos señala que pueden encontrarse alteraciones, aún con
depuración mayor.
2.2. ANEMIA EN CIRROSIS Y OTRAS ENFERMEDADES HEPATICAS

Generalmente normocítica, en ocasiones con leve macrocitosis. Puede ser ocasionada por:

-Alcoholismo crónico (Ver adelante).

- Hemolisis, u su a I men te con prueba de Coombs negativa y aumento leve de reticulo-citos;


puede ser debida a alteración de lípi-dosde la membrana ceIular del glóbulo rojo.

- Hipersplenismo por hipertensión portal.

- Disminución de ácido fólico, en el 5% de los pacientes.

- Anemia dilucional por hipervolemia, debida a hiperaldosteronismo secundario.

- Pérdida sanguínea debido a várices esofágicas, gastritis, úlceras agudas por alteraciones de
la coagulación.

2.3. ANEMIA POR TRASTORNOS ENDOCRINOS

Usualmente se presenta en asocio con enfermedades de hipofisis, tiroides, suprarenales y


gónodas. Generalmente leve y con pocos síntomas. Se cree que al existir alteración Endocrina
disminuye la necesidad tisular de oxigeno, y por tanto decae la producción renal de
Eritropoyetina.

En el hipotiroidismo puede coexistir anemia perniciosa, con fondo autoinmune, pero


generalmente es normocítica, normocrómica, puede existir disminución en la formación celular
en la médula ósea con aumento de los espacios grasos, pero la eritropoyesis es normoblástica.
con leucocitos y plaquetas normales; existe buena respuesta al administrar hormona, tiroidea.

Se ha encontrado en castrados disminución del volúmen de glóbulos rojos, dicho volúmen


aumenta con el uso de andrógenos, efecto que ha intentado conseguirse en otros tipos de
anemia, como la sideroblástica.

Puede encontrarse mielofibrosis en algunos pacientes con hipertiroidismo primario.

2.4. ANEMIA DEL CANCER: Puede deberse a:

a. Disminución de la supervivencia eritrocitaria. comprobado con el seguimiento de eritrocitos


marcados con cromo 51.

b. Hemólisis que en ocasiones puede ser agudo y grave.

c. Pérdida crónica de sangre (Ferropénica).

d. Metástasis a médula ósea (Mieloptisica)

e. Secundaria a la quimioterapia, que puede causar freno medular.

f. Disminución de ingesta de hierro, folatos, vitamina B12.

2.5. ANEMIA DE LAS INFECCIONES: Generalmente secundaria a enfermedades infecciosas


crónicas como el absceso pulmonar, Empiema, Enfermedad inflamatoria pélvica, tuberculosis,
etc. Generalmente moderada, no disminuye la hemoglobina por abajo de 9 gm/dl. al extendido
de sangre periférica glóbulos rojos generalmente normocíticos con ligera hipocromía. Puede
deberse a:
a. Disminución de actividad de eritropoyetina

b. Disminución de supervivencia del glóbulo rojo.

c. Hemólisis que puede ser intensa en: Endocarditis, bacteriana, o en infecciones debidas a
clostridium Welchii, Escherichia Colo, o Estafilococo hemolítico.

Puede encontrarse en los neutrófilos granulaciones tóxicas, pero usualmente las plaquetas y
los leucocitos son normales.

Debemos recalcar que en el paciente anciano existen entidades infecciosas poco sintomáticas,
que pueden causar Anemia marcada, y dentro de este sobresalen:

a. Tuberculosis
b. Pielonefritis crónica
c. Endocarditis bacteriana subaguda

El siguiente cuadro nos puede servir en el diagnóstico diferencial de la anemia microcítica


hipocrómica:

A. Por deficiencias de hierro

Talasemia

A. Por enfermedad crónica

A. Sideroblástica

Hierro TIBC Ferritina

Sérico Sérica

N N N

Protoportinna Hb

D globulo rojo A2

óN

(T.I.B.C. Capacidad de unión de hierro sérico).

3. ANEMIA REFRACTARIA

Se divide en 5 subtipos de acuerdo al grupo Cooperativo Franco-Americano-Británico, como


sigue:

A. Refractaria
A. Refractaria Sideroblástica

A. Refractaria con exceso de blastos Leucemia Mielo - monocítica crónica

A. Refractaria con exceso de blastos en transformación

3.1. CLINICA:

Generalmente se presenta con mayores de 50 años, excepto en la anemia Sideroblástica


congénita o en la anemia postquimioterapia o postradioterapia; sin predilección de sexos.
Pueden ser asintomáticos o con síntomas debido a:

Anemia (fatiga, adinamia, falla cardíaca o angina),

Neutropenia (infecciones recurrentes oral, anal y respiratoria),

Trombocitopenia (púrpura y sangrado excesivo).

El examen físico generalmente es normal; aunque en 1/3 de pacientes puede haber


esplenomegalia y ocasionalmente hepatomegalia. No es raro encontrar leve ictericia por
destrucción de precursores de glóbulos rojos en médula ósea.

Puede existir en A. Sideroblástica, piel bronceada, aiteraciones del ritmo cardíaco, disfunsión
hepática o pancreática, debido a hemocromatósis, más por efecto que por razón causal.

3.2. LABORATORIO: EXTENDIDO DE SANGRE PERIFERICA.

Glóbulos rojos, normocíticos, normocrómicos, frecuentemente macrocitosis por deficiencia


relativa de Acido Fólico secundaria a la hiperplasia eritroide.

Reticulocitos normales, disminuidos, o levemente aumentados (menor del 5%) Leucocitos de


número normal o disminuidos, pero ocasionalmente aumentados (Leucemia mielomonocitica
crónica) son de morfología normal o con anomalía de Pelger-Huér (Núcleos hipercrómicos, sin
segmentación o Bilobulados) o inmaduros (leucosis), y puede existir distunción de los
neutrófilos.

Plaquetas con recuento normal, ó; pueden variar en tamaño; también se ha descrito


anormalidad cualitativa; es de anotar que se ha visto en aquellos en quienes su recuento es
bajo existe mayor predisposición para el desarrollo de leucemia.

MEDULA OSEA: Usualmente hipercelular; ocasionalmente normoceiular o hipercular; que


puede ser preludio de leucosis en pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia.

Precursores de glóbulos rojos pueden ser megaloblastóides, por potencial neoplásico o por
deficiencia relativa de Acido fólico. Precursores de granulocitos estan frecuentemente
aumentados de morfología normal o hipogranulares; puede existir desviación a la izquierda,
con de blastos y promielocitos.

Megacariocitos normales en número y morfología; pueden variar en número y tamaño, sin


embargo, si se hace tinción con azul de prusia. Se puede notar del almacenamiento de hierro,
si existen más de 5 gránulos en cada célula y especialmente si forma anillos parciales o
completos alrededor del núcleo, en mas del 15% de las células nucleadas de la serie roja se
puede hacer el diagnóstico de Anemia Sideroblástica.

HIERRO SERICO: Usualmente en Anemia Sideroblástica y normal o en Anemia refractaria


con exceso de blastos (deficiente reutilización de hierro).
CAPACIDAD DE SATURACION DE HIERRO TOTAL LIGADO: Normal o disminuída.

Bilirrubina: Leve o moderada de bilirrubina indirecta.

Acido fólico sérico: Normal o disminuído por hiperplasia Eritroide.

Vitamina B12 Sérica: Normal o aumentada por enfermedad mieloproliferativa.

Sobrevida de Glóbulo Rojo con Cromo-51: Normal o leve a moderado.

Medida Ferrocinética con hierro 59: De amplia utilización, mide el aclaramiento plasmático
del hierro, evaluando con ella la captación de hierro marcado por la médula, con la consiguiente
medición del mismo en el glóbulo rojo circulante, al cabo de 4 - 6 días, evaluando así la
utilización del mismo por la médula.

Preparaciones cromosómicas de médula ósea: Es frecuente encontrar: Anomalías


cromosómicas del grupo C,

Trisomia 8, Síndrome 5 g +, Síndrome 20 g -, Síndrome 11 g -

3.3. ETIOLOGIA

Usualmente idiopática, aunque se han aplicado factores como la exposición de Benzeno o


cloranfenicol, radioterapia y quimioterapia.

De otro lado se han implicado, aunque no concluyentes, mecanismos inmunológicos como


causales de Anemia Refractaria, así se han denunciado posibles procesos citotóxicos
mediados por células, y algunos han encontrado una inmunoglobulina G como inhibidor de la
formación de colonias celulares. Más claros hallazgos se han encontrado en la Anemia
Sideroblástica, donde se han evidenciado alteraciones enzimáticas en la mitocondria del
glóbulo rojo como veremos más adelante.

3.4. SUBTIPOS DE LA ANEMIA REFRACTARIA

A. Refractaria con exceso de blastos Se ca racteriza porque en la médula ósea se pueden


encontrar formas blásticas de la serie granulocítica entre el 5 y 20% de las células de dicha
serie.

Y al extendido de sangre periférica se encuentran menos del 5% de éstas células inmaduras.


También llamada Leucemia Oligoblástica.

A. Refractaria con exceso de blastos en transformación: En esto las formas blásticas en


médula ósea son del 20 al 30% y al extendido de sangre periférica son más del 5% de las
células de la serie roja. Presumiblemente representa los que son detectados durante la
evolución activa hacia la forma de Leucemia no linfocitica Aguda.

Leucemia mielocitica crónica: Similar a la anemia refractaria con exceso de blastos, pero
existen monocitos en médula ósea y con extendido de sangre periférica, los cuales
frecuentemente son normales, pero pueden ser atípicos y jóvenes.

A. Sideroblástica

Esta entidad es la más común de las anemias refractarias, por ello quisimos extendernos un
poco más.

Esta entidad se ha dividido en 2 tipos a saber:


a) Anemia Sideroblástica Hereditaria: Ligada al sexo Autosómica Recesiva Piridoxín -
Sensible
b) Anemia Sideroblástica Adquirida: A. Refractaria Sideroblástica o primaria A.
Sideroblástica secundaria a drogas ó tóxicas o a otras condiciones clínicas.

En todas existe un defecto en la máquinaria de síntesis del Heme en la mitocondria de la célula


eritroide.

En todas existe disminución de Actividad en la enzima ALA-Sintetasa; por tanto no se forma


protoporfirina, lo que conlleva a acumulación de hierro en el citoplasma de la célula.

En algunas existe disminución de la actividad de la Hem-Sintetasa, y explica porqué en algunos


aumenta la protoporfirina libre en el eritrocito.

Con menor frecuencia se ha encontrado disminución en la actividad de la enzima Copro-


porfirinógeno Oxidasa.

Se ha notado que la flebotomía puede aumentar la actividad de la Hem-sintetasa, similares


hallazgos se han encontrado con los quelatentes del hierro, por tanto dicho defecto puede ser
secundario al engordamien-to férrico de la mitocondria.

Administrando piridoxina se aumenta el radio Holoenzima/Apoenzima de ALA-Sintetasa, y así


se previene la degradación de ésta Apoenzima por Proteasas, lo que podría explicar el
mecanismo de acción de esta vitamina en este tipo de Entidad.

Dentro de las drogas que causan anemia Sideroblástica se incluyen: Cicloserina, I so ni acida
y Pirazinamida, solas o combinadas, pero el número de casos es pequeño con respecto al
gran número de pacientes que usan éstos medicamentos; probablemente inhiben la Piridoxin-
Cinasa, disminuyendo el piridoxin-Fosfato coadyubante de la ALA-Sintetasa.

Otras drogas se han incluido como son: Clo-ramfenicol, Azatioprina, Melpalan y mostaxa
nitrogenada.

El alcohol, motivo por el cual en el tratamiento no se usa aquella, sino en forma activa, además
parece inhibir algunas de las enzimas que participan en la Síntesis de Hem. Dentro de las
Entidades clínicas que pueden causar A. Sideroblástica se incluyen: Polici-temia Vera, A.
Hemolítica, A. Perniciosa, Mielofibrosis, Linfoma de Hodgkin, Linfoma no Hodgkin, Mieloma
múltiple, Artritis reumatoidea, Poliarteritis nudosa, Lupus eritematoso sistémico, mixedema,
Tixotoxicosis, Uremia, Porfiria eritropoyética, porfina cutánea, tarda entre otras.

La intoxicación por plomo, más frecuente en adulto por exposición industrial, puede ser causal
importante de esa entidad.

3.5. TRATAMIENTO:

Generalmente no es satisfactorio. Si el caso es leve no requiere tratamiento; Valores de


hemoglobina convencionales para transfusión no son convenientes, se prefiere usar en caso
de desequilibrio hemodinámico. con el fin de evitar las complicaciones bien conocidas de ésta
terapia, más la sobrecarga de hierro que puede acarrear y agravar más la misma.

Algunos responden a grandes dosis de piridoxina (100-300 mg. día), sabiendo que los
requerimientos normales son de 1.5 - 2 mg/día: obteniendo una respuesta óptima en el 50% de
los pacientes, en el 50% restante se puede usar piridoxinfosfato (50 mg/dia). Dichos
medicamentos se usan durante por lo menos 4 a 6 semanas. Se han usado andrógenos como
Noretandrolona (200 mg. I.M. semanalmente) u oximetolona (2-3 mg/kg./día. Por 4 a 6 meses,
los resultados poco claros. Si hay cambios megaloblásticos se puede agregar el Acido fólico a
la terapia. Si la hemoglobina no esta muy disminuida puede intentar hacerse flebotomía, con el
fin de remover el exceso de hierro. Unos pocos responden a la hormona adrenocortical o a los
esteroides (Prednisona de 40-100 mg/dia) por su posible etiología Inmunológica.

De manera anecdótica algunos mejoran con esplenectomia, si se documenta


hiperesplenismo.

4. SINDROME PRELEUCEMICO

Se refiere a cualquier enfermedad que en el tiempo puede llegar a desarrollar leucemia, pero
que al ser examinado no hay criterios diagnósticos de la misma Existen 4 grupos
ampliamente definidos y son:

a. Paciente con enfermedad hematológica bien definida, y en quien la historia natural incluye
alta frecuencia de desarrollo de leucemia, como es: Policitemia Vera, Hemoglobin u r¡ a
paroxistica nocturna, mielofibrosis idiopática, Anemia de Fanconi.
b. Pacientes con enfermedad no hematológica en quienes la historia natural incluye alta
frecuencia de desarrollo de leucemias, como en: Síndrome de Down.
c. Paciente con enfermedad sin historia natura! conocida de desarrollo de leucemia, excepto
cuando son tratadas con citotóxicos, como en: Ca de mama y ovario en quimioterapia,
transplante renal en tratamiento con inmunosupresores.
d. Paciente con anormalidades hematológicas cuyo diagnóstico y etiopatogenia poco claras
que pueden llegar a leucosis, como en: Anemia sideroblástica adquirida idiopática o
Mielosis eritremica crónica.

Pueden ser vistos en cualquier edad, pero es más frecuente en la población geriátrica.

Muchos desarrollan leucemia mieloide aguda; pero se ha observado el desarrollo de leucemia


mieloide crónica y leucemia linfocítica aguda, aunque menos frecuente.

En muchos el diagnóstico de preleucemia es retrospectivo y se han publicado frecuencias de


leucemia entre el 26 y 52% de las leucemias mieloides agudas.

La anemia sideroblástica Idiopática termina en leucosis en una frecuencia que oscila entre el 10
y el 50% en diferentes estudios.

Existe una diferenciación práctica de preleucemia en: Aguda: Se caracteriza por médula ósea
con serie blancas derivadas a la izquierda, con leve aumento de blastos.

Al extendido de sangre periférica se evidencia anemia leve; sería blanca derivada a la


izquierda, con algunos linfocitos jóvenes, con formas maduras (sin promielocitos. ni
mieloblastos); las plaquetas suelen estar disminuidas.

CRONICA: Lo característico es que al externido de sangre periférica suelen encontrar los


glóbulos blancos en cifras entre 25.000 y 30.000 células por milímetro cúbico.

Esperamos con la anterior revisión haber satisfecho algunas inquietudes que al lector
apremien.

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