El origen de la variación genética

Cada uno de nosotros nació con al menos 300 nuevas definiciones que hacen que nuestro ADN sea
diferente al de nuestros padres. Al menos una o varias de estas mutaciones son potencialmente
dañinas, especialmente si son homocigotas (presentes en ambas copias del gen). Se han descrito al
menos 4500 genes humanos diferentes que, en su forma mutada, causan enfermedades o
defectos hereditarios. En un futuro próximo se describirán miles de otros genes de este tipo.

Este es el lado oscuro de la mutación. Es uno que volveremos a visitar, pero este capítulo no se
ocupa de la función positiva que la mutación ha desempeñado en la evolución. Cada gen, cada
variación del ADN, cada característica de una especie, cada especie en sí, debe su existencia a
procesos de mutación. La mutación no es la causa de la evolución, como tampoco el combustible
en el tanque de un automóvil es la causa del movimiento del automóvil. Pero es la condición sine
qua non, el ingrediente necesario de la evolución, del mismo modo que el combustible es
necesario, aunque no suficiente, para mejorar la evolución.

El papel fundamental de la mutación la convierte en un punto de partida lógico para nuestro

análisis de las causas de la evolución.

Genes y genomas

Comenzaremos por describir la mutación a nivel molecular, pero eso requiere una breve revisión
del material genético y su organización.

Excepto en ciertos virus, en los que el material genético es ARN (ácido ribonucleico), los genomas
de los organismos consisten en ADN (ácido desoxirribonucleico), formado por una serie de pares
de bases de nucleótidos (hp), cada uno de los cuales consta de una purina (adenina, A , o guanina,
G) y una pirimidina (timina, T o citosina, C). Un genoma haploide (gamético) de Drosophila
melanogaster tiene aproximadamente 1,5 x 10 8 pb, y el de un humano aproximadamente 3,2 x 10 9
pb (3,2 mil millones).

Sin embargo, el contenido de ADN varía mucho entre los organismos: difiere más de cien veces,
por ejemplo, entre las especies de salamandras, algunas de las cuales tienen más de cien veces
más ADN que los humanos. ¡El genoma del protista unicelular Amoeba dubia es 200 veces más
grande que el de un humano!

Cada cromosoma lleva una única molécula de ADN larga, a menudo muy enrollada, cuyas
porciones diferentes constituyen genes diferentes. El término gen generalmente se refiere a una
secuencia de ADN que se transcribe en ARN, junto con regiones no transcritas que desempeñan
funciones en la regulación de su transcripción. La palabra locus se refiere técnicamente al sitio del
cromosoma ocupado por un gen en particular, pero a menudo se usa para referirse al gen en sí.
miles de genes en el genoma humano codifican ARN ribosómico y de transferencia (ARNr y ARNt)
que no se traducen en proteínas. El número de genes que codifican proteínas es de
aproximadamente 26.000 en Arabidopsis, 6000 en Saccharomyces, 13.000 en Drosophila y 30.000
en ratones y seres humanos.

Una hebra de un gen que codifica una proteína se transcribe en ARN, un proceso regulado por
regiones de control: secuencias no transcritas (ENHANCERS y REPRESSORS) a las que se unen las
proteínas reguladoras producidas por otros genes. Un gen puede tener muchas secuencias
potenciadoras diferentes. En eucariotas, la secuencia transcrita de un gen consta de regiones
codificantes (exones) separadas por regiones no codificantes (intrones) (Figura 8.1). El gen
humano medio tiene 1340 pb de secuencia codificante (que codifica 445 aminoácidos) dividida en
8,8 exones, que están separados por un total de 3365 pb de intrones. Después de que se
transcribe un gen, las porciones transcritas de los exones se procesan en un ARN mensajero
(ARNm) mediante el corte y empalme de las porciones que se transcribieron a partir de los
intrones. EL EMPALME ALTERNATIVO, por el cual el ARNm maduro corresponde a un número
variable de exones, puede resultar en que varias proteínas sean codificadas por un solo gen. Al
menos el 35 por ciento de los genes humanos parecen estar sujetos a un empalme alternativo, por
lo que la cantidad de posibles proteínas puede exceder en gran medida la cantidad de genes.

Mediante la acción de los ribosomas, las enzimas y los ARNt, el ARN mensajero se traduce en un
polipéptido o proteína sobre la base del código genético, mediante el cual un triplete de bases (un
codón) especifica un aminoácido particular en la cadena polipeptídica en crecimiento. El código de
ARN (Figura 8.2), que es complementario del código de ADN, consta de 43 = 64 codones, que, sin
embargo, codifican solo 20 aminoácidos. Los aminoácidos se enumeran en la Tabla 8.1, agrupados
por ciertas propiedades bioquímicas que afectan la forma en que se comporta el aminoácido en el
proceso de plegamiento de proteínas. Estas propiedades tienen implicaciones para la evolución de
las proteínas, que analizaremos en el capítulo 19.

La mayoría de los aminoácidos están codificados por dos o más codones sinónimos. La tercera
posición en un codón es la más "degenerada"; por ejemplo, todos los cuatro codones CC- (CCU,
CCC, CCA, CCC) especifican prolina. La segunda posición es la menos degenerada: una sustitución
de una base por otra en la segunda posición normalmente da como resultado una sustitución de
aminoácidos en una proteína. Tres de los 64 codones son señales de "parada" ("fin de cadena")
que terminan la traducción. Por tanto, la sustitución en la tercera posición de otros cuatro
codones puede producir un codón de "terminación", que puede dar como resultado una proteína
incompleta, a menudo no funcional.

Es un hecho profundamente maravilloso que el código genético sea casi universal, desde virus y
bacterias hasta piñas y mamíferos. Además, la maquinaria de transcripción y traducción es
notablemente uniforme, de modo que el ADN o ARNm del erizo de mar puede traducirse en una
proteína si se inyecta en una rana. Esta uniformidad es la base de la ingeniería genética de plantas
de cultivo con genes bacterianos que codifican insecticidas naturales, por dar solo un ejemplo.

En eucariotas, la gran mayoría del ADN no tiene función aparente. Sólo el 28 por ciento del
genoma humano se cree que se transcribe, y la mayor parte de este está formado por intrones,
por lo que menos del 5 por ciento (una estimación generalizada) del genoma codifica proteínas. Al
menos el 45 por ciento del genoma humano consiste en secuencias repetidas, con hasta 4,3
millones de elementos repetitivos que incluyen secuencias repetidas de unos pocos pb cada una.
Estas secuencias a veces se denominan microsatélites; repeticiones en tándem (incluidos grupos
de secuencias cortas que pueden sumar más de 2 mil millones de repeticiones en algunas
especies); repeticiones breves intercaladas (SINE) de 100 a 400 pb; repeticiones largas intercaladas
(LINE) que tienen más de 5 kilobases (kb) de longitud; y transposones de ADN. Los elementos de
las últimas tres categorías son capaces de fluir o se han formado mediante el proceso de
transposición: la producción de copias que se insertan en nuevas posiciones en el genoma. Las
secuencias de ADN que son capaces de transposición se denominan elementos transponibles (TE).

Muchos genes que codifican proteínas (probablemente al menos el 40 por ciento de los genes
humanos) son miembros de familias de genes: grupos de genes que son similares en secuencia y
que a menudo tienen funciones relacionadas. Por ejemplo, la familia de genes de la hemoglobina
humana incluye dos subfamilias, A y B, ubicadas en diferentes cromosomas (Figura 8.3). Los
diferentes polipéptidos A y B se combinan para formar diferentes tipos de hemoglobina) antes y
después del nacimiento. Las subfamilias A y B también incluyen pseudogenes de hemoglobina:
secuencias que se asemejan a los genes funcionales, pero que difieren en varios sitios de pares de
bases y no se transcriben porque tienen codones de "terminación" internos. Las familias de genes
son ejemplos de secuencias repetidas que se han diversificado a lo largo de la runa. Algunas
familias de genes, como la de los receptores olfativos de mamíferos, tienen más de mil miembros
funcionales.

Mutaciones genéticas

La palabra mutación se refiere tanto al proceso de alteración de un gen o cromosoma como a su

producto, el estado alterado de un gen o cromosoma. Por lo general, se desprende del contexto a
qué se refiere.

Antes del desarrollo de la genética molecular, se identificaba una mutación por su efecto sobre un
carácter fenotípico. Es decir, una mutación era un cambio recién surgido en la morfología, la
supervivencia, el comportamiento o alguna otra propiedad que se heredaba y podía mapearse (al
menos en principio) en un locus específico de un cromosoma. En la práctica, todavía se descubren,
caracterizan y nombran muchas mutaciones por sus efectos fenotípicos. Por tanto, usaremos con
frecuencia el término "mutación" para referirnos a una alteración de un gen de una forma, o alelo,
a otra, distinguiéndose los alelos por efectos fenotípicos. En un contexto molecular, sin embargo,
una mutación genética es una alteración de una secuencia de ADN, independientemente de si
tiene o no algún efecto fenotípico. Una secuencia de ADN particular que difiere en una o más
mutaciones de las secuencias homólogas se denomina haplotipo. A menudo nos referiremos a
marcadores genéticos, que son mutaciones detectables que los genetistas analizan para reconocer
regiones específicas de cromosomas o genes.

Las mutaciones tienen consecuencias evolutivas solo si se transmiten a las generaciones venideras.
Las mutaciones que ocurren en las células somáticas pueden heredarse en ciertos animales y
plantas en los que las estructuras reproductivas surgen de los meristemas somáticos, pero en
aquellos animales en los que la línea germinal se segrega del desarrollo temprano del soma, una
mutación se hereda solo si ocurre en una célula de línea germinal. Se cree que las mutaciones
ocurren principalmente durante la replicación del ADN, que generalmente ocurre durante la
división celular. En los seres humanos, más de cinco veces más nuevas mutaciones ingresan a la
población a través de los espermatozoides que a través de los óvulos porque han ocurrido más
divisiones celulares en la línea germinal antes de la espermatogénesis que antes de la ovogénesis
en individuos de la misma edad (Makova y Li 2002).

El ADN se daña con frecuencia por eventos químicos y físicos, y pueden producirse cambios en la
secuencia de pares de bases. Muchos de estos cambios son reparados por la ADN polimerasa y por
enzimas de "corrección de pruebas", pero algunos no lo son. La mayoría de los biólogos evolutivos
consideran que estas alteraciones, o mutaciones, son errores. Es decir, se cree que el proceso de
mutación no es una adaptación, sino una consecuencia de un daño no reparado (véase el capítulo
17).

Una mutación particular ocurre en una sola célula de un solo organismo individual. Si esa célula
está en la línea germinal, puede dar lugar a un solo gameto, o con bastante frecuencia, a varios
gametos que portan la mutación, por lo que puede ser heredada por varios descendientes. La
aparición de tales "agrupaciones" de mutaciones puede tener importantes consecuencias
evolutivas (Woodruff et al. 1996). Inicialmente, la mutación la porta un porcentaje muy pequeño
de individuos en la población de la especie. Si, debido a la selección natural o la deriva genética,
finalmente se fija (es decir, es portada por casi toda la población), la mutación puede denominarse
sustitución. La distinción entre una mutación, que es simplemente una forma alterada de un gen,
en comparación con alguna secuencia estándar, y una sustitución es importante. La mayoría de las
mutaciones no se convierten en sustituciones. En consecuencia, la mutación no es equivalente a la
evolución.

Tipos de mutaciones

MUTACIONES DE PUNTO. Los rangos mutacionales de las secuencias de ADN son de muchos tipos.
La mutación más simple es una sustitución de pares de bases (Figura 8.4). En la genética clásica,
una mutación que se asigna a un locus de un solo gen se denomina mutación puntual; en el uso
moderno, este término se restringe a menudo a sustituciones de un solo par de bases. Una
transición es una sustitución de una purina por una purina (A = G) o una pirimidina por una
pirimidina (C = T). Las transversiones, de ocho tipos posibles, son sustituciones de pirimidinas por
purinas o viceversa (A o G = C o T).

Las mutaciones pueden tener un efecto fenotípico si ocurren en genes que codifican ARN
ribosómico y de transferencia, secuencias reguladoras no traducidas como potenciadores o
regiones codificantes de proteínas. Debido a la redundancia del código genético, muchas
mutaciones en las regiones codificantes son mutaciones sinónimas, que no tienen ningún efecto
sobre la secuencia de aminoácidos del polipéptido o proteína. Las mutaciones no sinónimo, por el
contrario, dan como resultado sustituciones de aminoácidos; pueden tener poco o ningún efecto
sobre las propiedades funcionales del polipéptido o proteína y, por tanto, ningún efecto sobre el
fenotipo, o pueden tener consecuencias sustanciales. Por ejemplo, un cambio del triplete (ARN)
GAA a GUA hace que se incorpore el aminoácido valina en lugar del ácido glutámico. Este es el
evento mutacional que en humanos causó la cadena β anormal en la hemoglobina de células
falciformes, que tiene muchas consecuencias fenotípicas y generalmente es letal en homocigotos.

Si un solo par de bases se inserta o se elimina de una secuencia de ADN, el marco de lectura del
triplete se desplaza en un nucleótido, de modo que los tripletes posteriores se leen como codones
diferentes y se traducen en aminoácidos diferentes (Figura 8.-1). Tales inserciones o deleciones
dan como resultado mutaciones de desplazamiento de marco. El producto génico muy alterado no
suele ser funcional, aunque se conocen excepciones a esta generalización.

Un fenómeno algo similar es el DESLIZAMIENTO DE REPLICACIÓN, que altera el número de

repeticiones cortas en los microsatélites. El extremo en crecimiento (3 ') de una hebra de ADN que
se está formando durante la replicación puede disociarse de la hebra plantilla y formar un bucle,
de modo que la siguiente repetición a copiar de la plantilla sea una que ya se haya copiado. Por lo
tanto, se formarán repeticiones adicionales en la hebra en crecimiento. Los "alelos" de
microsatélites que difieren en el número de copias surgen por un deslizamiento de replicación a
una tasa alta.

CAMBIOS DE SECUENCIA DERIVADOS DE LA RECOMBINACIÓN. La recombinación se basa

típicamente en la alineación precisa de las secuencias de ADN en cromosomas homólogos en la
meiosis. Cuando las secuencias de ADN homólogas difieren en dos o más pares de bases, la
recombinación intragénica entre ellas puede generar nuevas secuencias de ADN, al igual que el
cruce entre genes genera nuevas combinaciones de genes. La secuenciación del ADN ha revelado
muchos ejemplos de secuencias variantes que aparentemente surgieron por recombinación
intragénica.

La recombinación parece ser la causa de un fenómeno mutacional peculiar llamado CONVERSIÓN

GENÉTICA, que se ha estudiado más ampliamente en hongos. Los gametos de un heterocigoto
deben portar sus dos alelos (A1, A2) en una proporción de 1: 1. De vez en cuando, sin embargo,
ocurren en diferentes proporciones, como 1: 3. En estos casos, un alelo A1 ha sido reemplazado
específicamente por un alelo A2, en lugar de por cualquiera de los muchos otros alelos a los que
podría haber mutado: parece que se ha convertido en A2. Esto parece ocurrir cuando una hebra
de ADN dañada de un cromosoma es reparada por enzimas que insertan bases complementarias a
la secuencia en el cromosoma homólogo no dañado.

Puede ocurrir un cruce desigual (intercambio desigual) entre dos secuencias homólogas o
cromosomas que no están perfectamente alineados. Luego, la recombinación da como resultado
una DUPLICACIÓN TÁNDEM en un producto de recombinación y una deleción en el otro (Figura
8.5). La longitud de la región afectada puede variar desde un solo par de bases hasta un gran
bloque de loci (una duplicación segmentaria), dependiendo de la cantidad de desplazamiento de
los dos cromosomas desalineados. La mayoría de los cruces desiguales ocurren entre secuencias
que ya incluyen repeticiones en tándem (por ejemplo, ABBC) porque las regiones duplicadas
pueden emparejarse fuera del registro: (ABBC ... ABBC)

Este emparejamiento genera más duplicaciones (ABBBC). El cruzamiento desigual es uno de los
procesos que ha generado un número extremadamente alto de copias de secuencias no
funcionales que constituyen gran parte del ADN en la mayoría de los eucariotas. Ha dado lugar a
muchas familias de genes y ha sido extremadamente importante en la evolución de un mayor
número de genes funcionales y del ADN total (véase el capítulo 19).

CAMBIOS CAUSADOS POR ELEMENTOS TRANSPOSIBLES

La mayoría de los elementos transponibles producen copias que pueden moverse a cualquiera de
los muchos lugares del genoma y, a veces, llevan consigo otros genes cerca de los cuales se habían
localizado.

Estas secuencias de ADN incluyen genes que codifican enzimas que realizan la transposición
(movimiento). Los diversos tipos de TEs(Figura 8.6) incluyen SECUENCIAS DE INSERCIÓN, que
codifican solo las enzimas que causan la transposición, TRANSPOSON, que codifican también otros
genes funcionales, y RETROELEMENTOS, que llevan un gen para la enzima transcriptasa inversa.
Los retroelementos se transcriben primero en ARN, luego se transcriben de forma inversa en una
copia de ADN (ADNc) que se inserta en el genoma. Algunos retroelementos son retrovirus
(incluido el virus del VIH que causa el SIDA) cuyas copias de ARN pueden cruzar los límites
celulares. Los retrotransposones, que incluyen algunos elementos LlNE, son retroelementos que
actúan de manera similar, excepto que no cruzan los límites celulares y se copian solo por división
celular en el anfitrión.

Los elementos transponibles a menudo se extirpan de un sitio en el que previamente habían

insertado, pero deja fragmentos de secuencia que hablan de su presencia anterior. A partir de
tales casos y de pruebas más directas, se sabe que los elementos transponibles tienen muchos
efectos sobre los genomas (Kazazian 2004; Bennetzen 2000):

• Cuando se insertan en una región de codificación, alteran y, por lo general, destruyen la

función de la proteína, a menudo provocando un cambio de marco o alterando los patrones de
empalme.

• Cuando se insertan en las regiones de control o cerca de ellas, pueden interferir con la
expresión génica o alterarla (por ejemplo, el tiempo o la amplitud de la transcripción).

• Se sabe que aumentan las tasas de mutación de los genes del huésped.

• Pueden causar reordenamientos en el genoma del huésped, como resultado de la

recombinación entre dos copias de un TE ubicadas en sitios diferentes (Figura 8.7). Igual de
desigual cruce entre miembros de una familia de genes puede generar duplicaciones y deleciones,
por lo que recombinación entre copias de un TE ubicado en sitios no homólogos. Recombinación
entre dos copias de un TE con la misma polaridad de secuencia puede eliminar la región entre
ellas, mientras que la recombinación entre dos copias con polaridad opuesta se invierte la región
entre ellos.

• Los ET que codifican la transcriptasa inversa a veces insertan copias de ADN (eDNA) no
solo de su propio ARN, pero también de las transcripciones de ARN de otros genes, en el genoma.
Estas Las copias de ADNc de ARN (retrosecuencias) se asemejan a los exones de un gen ancestral
localizado en otras partes del genoma, pero carecen de regiones de control e intrones. la mayoría
de las retrosecuencias son PSEUDOCENOS PROCESADOS, que no producen productos genéticos
funcionales

• Mediante la transposición y el cruce desigual, los TE pueden aumentar en número y, por lo

tanto, aumentar el tamaño del genoma.

La mayoría o todos estos efectos inducidos por elementos transponibles se han observado en
poblaciones experimentales de organismos como el maíz (maíz, Zea mays) y Drosophila.
Melanogaster. La tasa de transposición de varios retroelementos varía de aproximadamente 10-5
a 10-3 por copia en líneas endogámicas de Drosophila, lo que resulta en una tasa apreciable de
mutación (Nuzhdin y Mackay 1994). Todos los tipos de cambios engendrados por elementos
transponibles se pueden encontrar comparando genes y genomas de organismos de la misma
especie o de especies diferentes.nPor ejemplo, las inserciones de retrotransposón L1 están
asociadas con muchas mutaciones que causan enfermedades tanto en ratones como en humanos
(Kazazian 2004), y una diferencia en el color de la flor entre dos especies de Petunia ha sido
causado por la inserción y posterior escisión incompleta de un transposón que inhabilitó un gen
que controla la producción de pigmentos de antocianina (Quattrocdtio et al. 1999).