Immunologie 1

Licence Biologie 2ème année

V. Garlatti

2016
Chapitre 1

Introduction à l’immunité chez les

vertébrés supérieurs

L’immunologie est une science relativement récente dont l’origine est attribuée à Edward Jenner en
1796 avec sa découverte de la vaccination contre la variole humaine. Historiquement, a été appelé
système immunitaire, l’ensemble des défenses de l’organisme contre les maladies dues
à des agents externes dits pathogènes (le non-soi). Des découvertes récentes montrent que le
système immunitaire est aussi impliqué dans l’élimination des agressions internes à l’organisme (le soi
altéré) : cellules mortes ou cellules tumorales par exemple. La réponse immunitaire des mammifères
peut être séparée en deux étapes : une première médiée par l’immunité innée encore appelée immunité
naturelle et une seconde menée par l’immunité acquise encore appelée immunité adaptative (pour
revue Janeway et al., 2001) (figure 1, page 8).
La plupart des symptômes observés au cours d’une maladie sont dus à la réponse immunitaire. La
réaction inflammatoire déclenchée par le système immunitaire est caractérisée physiologiquement
par des rougeurs et des gonflements locaux (au niveau des muqueuses, de la peau ou des ganglions)
mais aussi parfois de la fièvre. De plus, certains systèmes de destruction peuvent endommager les
tissus infectés. D’un point de vue pharmaceutique, les traitements peuvent cibler soit directement
les pathogènes (antibiotiques, anti-viraux par exemple) soit cibler le système immunitaire (cortisone,
anti-histaminique). Un dérèglement de cette réponse entraı̂ne des pathologies souvent graves et dou-
loureuses comme les maladies auto-immunes ou encore une sensibilité accrue aux pathogènes.
Le système immunitaire fait l’objet de nombreuses recherches car de nombreuses applications médicales
sont envisagées. Les plus exploitées actuellement sont les vaccins ou les traitements anti-inflammatoires
et anti-cancéreux mais de nombreuses applications sont en cours de développement. Nous allons cette
année nous concentrer sur la réponse aux pathogènes. Les aspects pathologiques et thérapeutiques
seront envisagés en troisième année de licence.

1
 Figure 1.1: Introduction au système immunitaire

I. Les système immunitaire inné répond immédiatement à une menace

localisée dans les tissus : ”police de proximité ”
A. Les menaces qui pèsent sur l’organisme

1. Les agents pathogènes

Les agents dits pathogènes sont par définition capables de déclencher une maladie dans
l’organisme. Ils appartiennent à différents groupes (21) :
- Les virus : ce ne sont pas des organismes vivants. Ce sont des parasites obligatoires. Ils possèdent
un matériel génétique qui code les quelques protéines qui les composent voire quelques protéines
d’expression de ce génome. Un virus se transmet sous la forme d’une particule virale ou virion qui
est composé au minimum d’un acide nucléı̈que et d’une capside protéique. Il peut avoir en plus une
enveloppe lipidique (virus enveloppés).
- Les bactéries : ce sont des unicellulaires procaryotes. Elles possèdent une paroi qui peut être gram
positive ou gram négative ce qui modifie ses propriétés de surface. Les bactéries peuvent se multiplier
de façon autonome dans un tissu entre les cellules. Certaines peuvent aussi se développer dans les
cellules.
- Les champignons : en dehors de tout déficit immunitaire, les champignons sont des pathogènes
externes qui ont plutôt tendance à coloniser la peau ou les muqueuses sans jamais entrer dans
l’organisme. On parle de pathogènes opportunistes. Ils arrivent à se propager souvent en cas de
fragilité : mains trop souvent lavées, déficit immunitaire, traitement prolongé aux antibiotiques ou
aux anti-cancéreux par exemple.
- Les protozoaires : ce sont souvent des organismes avec un cycle complexe qui peuvent alterner entre
plusieurs hôtes (moustiques/homme) ou qui nous contamine dans l’eau de boisson. Les maladies les
plus connues sont le paludisme, la malaria ou encore la maladie du sommeil.

2
- Les vers : sont souvent limités à des infections du tube digestif comme le ténia dans l’intestin ou la
douve dans le foie.
Toutes ces intrusions de l’extérieur ont donné naissance à une notion centrale de l’immunité : la
différenciation soi (ce qui appartient à l’hôte) et non-soi (ce qui n’appartient pas à
l’hôte). Ces définitions grossières seront affinées au cours de votre cursus universitaire.

Figure 1.2: Les types de pathogènes

2. Les menaces internes

L’organisme n’est pas altéré que par des attaques extérieures mais aussi par des dommages internes
qui peuvent être dus à des causes aussi naturelles que le vieillissement d’une cellule ou à des agents
externes physiques ou chimiques. Les cellules endommagées doivent normalement être éliminées par
un processus de mort cellulaire physiologique appelée apoptose. Les cellules mortes sont éliminées
par les cellules environnantes ou par le système immunitaire si elles sont trop nombreuses. Cette
élimination ne doit pas engendrer de réponse agressive de l’organisme de façon à ne pas endommager
les tissus. Il arrive que les cellules meurent par un processus accidentel (par exemple une brûlure ou
la lyse par un virus). Dans ce cas, la mort cellulaire est une nécrose et le système immunitaire se
doit de réagir pour réparer. Certaines cellules échappent à l’apoptose et dégénèrent pour devenir des
cellules cancéreuses. Ces cellules doivent être éliminées comme un agent étranger (3).
Certaines cellules endommagées, le soi altéré, sont dangereuses pour l’organisme (cellules tu-
morales, cellules nécrosées) et d’autres sont parfaitement physiologiques (cellules apoptotiques). Le
système immunitaire doit donc pouvoir différencier ce qui est dangereux de ce qui ne l’est pas : il doit
s’activer en cas de dégénérescence dangereuse des cellules et rester silencieux en cas de processus de
mort cellulaire physiologique (1,2).

3
B. La menace pathogène entre dans l’espoir de se propager

Les pathogènes doivent passer l’interface milieu extérieur/milieu intérieur. A cette interface l’orga-
nisme possède des tissus qui servent de barrière : la peau ou les muqueuses. Les pathogènes peuvent
juste coloniser ces barrières ou passer ces barrières de façon passive (en cas de blessure) ou de façon
active (ils possèdent des mécanismes pour créer des brèches). La porte d’entrée utilisée dépend du
pathogène considéré. Certains pathogènes peuvent ensuite passer dans les liquides extracellulaires
pour atteindre leur site d’infection. Le tropisme d’un pathogène définit les tissus qu’il peut infecter
(21).

Figure 1.3: Entrée et propagation de deux pathogènes majeurs 15,16,17, Tjclark health information
(entreprise)

C. L’immunité innée stoppe la menace dès son entrée pour éviter la propagation

L’immunité innée (encore appelée immunité naturelle ou non spécifique) est constituée des
barrières naturelles de l’organisme (épithélium, épiderme), de protéines sériques et d’un ensemble de
cellules résidant dans les tissus ou dans le sang comme les macrophages, les cellules dendritiques ou les
polynucléaires. Ces acteurs interviennent dans les premières heures de l’infection. Classiquement, les
acteurs de l’immunité innée sont considérés comme reconnaissant leurs cibles de facon peu spécifique

4
ce qui est une erreur d’un point de vue biochimique. Cette reconnaissance va permettre la mise en
place de deux systèmes effecteurs (de destruction) que nous décrirons par la suite : le système du
complément et la phagocytose qui permettent de détruire la cible (1,2).

1. Des sentinelles sur les sites d’entrée ou de multiplication : dans les tissus

a) Tous les tissus possèdent des cellules sentinelles pluridisciplinaires (1,2)

Dans les tissus, des cellules immunitaires résidentes servent de sentinelles : elles doivent détecter
des lésions tissulaires ou l’arrivée d’un pathogène dans le but de réparer la lésion ou d’éliminer le
pathogène.
- Les mastocytes
Ces cellules se trouvent dans le tissu conjonctif. Ils possèdent des granules contenant de l’histamine
et d’autres substances actives impliquées dans la réponse inflammatoire. Ils sont impliqués dans la
modification de la perméabilité vasculaire et dans les réactions d’allergie. Leur rôle principal est donc
l’alerte (1,2).
- Les macrophages
Les macrophages sont des phagocytes professionnels mais aussi des cellules présentatrices de l’an-
tigène pour le système immunitaire adaptatif (cf II). Ils peuvent éliminer les bactéries, les virus et les
champignons mais aussi les cellules endommagées de l’organisme. Le nom de ces cellules va dépendre
de leur localisation ce qui rend leur identification assez complexe. Dans le cerveau, ce sont des cel-
lules microgliales ; dans le foie, de cellules de Kupffer ; dans l’os, des ostéoclastes (impliqués dans la
résorption osseuse) (1,2).
- Les cellules dendritiques
Ce sont des cellules phagocytaires présentes dans les tissus dont la fonction principale est de se
différencier pour aller présenter l’antigène aux lymphocytes T dans les organes lymphoı̈des secon-
daires. Elles peuvent éliminer les bactéries, les virus et les champignons mais aussi les cellules en-
dommagées de l’organisme (1,2).
- Les cellules Natural Killer (NK)
Ce sont des cellules de l’immunité innée. Elles ressemblent à de larges lymphocytes avec des granu-
lations. Elles sont capables de tuer des cellules (activité cytotoxique). Elles reconnaissent les cellules
anormales : tumeurs, cellules infectées par des virus ou des bactéries. Elles sont situées surtout dans
le sang mais aussi dans les organes lymphoı̈des (ganglions lymphatiques, rate) et les tissus (foie,
poumon, placenta) où elles ont un rôle sentinelle. Elles représentent 70 % des leucocytes dans le tissu
décidual, partie maternelle du placenta (1,2).

5
Figure 1.4: Les cellules immunitaires. Les mastocytes, macrophages et cellules dendritiques ne
sont présents que dans les tissus. Les neutrophiles, les éosinophiles et les basophiles sont présents dans
le sang et ne migrent dans les tissus qu’en cas d’inflammation. Les monocytes sont des précurseurs
sanguins des macrophages. Ils migrent dans les tissus en cas d’inflammation et se différencient en ma-
crophages. Les cellules Natural Killer sont présentes dans les tissus et dans le sang. Les lymphocytes
sont présents dans le sang, dans la lymphe et dans les organes lymphoı̈des secondaires. Ils peuvent
migrer dans les tissus en cas d’inflammation.

6
b) Les cellules sentinelles peuvent détruire les pathogènes

Ces cellules sont toutes capables de détruire une cible, par contre les armes et les cibles peuvent
varier d’une cellule à l’autre :
- Les phagocytes tissulaires : Les macrophages et cellules dendritiques peuvent détruire les pa-
thogènes qui se déplacent dans leur environnement : virion, bactéries extracellulaires, champignons
mais aussi les cellules mortes. Ils utilisent la phagocytose. La phagocytose est un procédé en plu-
sieurs étapes : la cible est reconnue par le phagocyte qui émet alors des pseudopodes qui se referment
sur celle-ci. Aucun liquide n’est internalisé par ce processus. La vésicule formée appelée phago-
some fusionne avec des lysosomes contenant des enzymes de dégradation voire, dans les phagocytes
professionnels, avec des granules spécialisés permettant la formation de nombreux dérivés toxiques
(1,2,21).
- Les cellules Natural Killer peuvent détruire les cellules infectées par un virus ou une bactérie
mais aussi les cellules tumorales. Pour cela, elles reconnaissent la cellule cible puis déclenchent la
mort par apoptose (suicide de la cellule). La cellule cible se met à se fragmenter en toutes petites
unités qui seront ensuite éliminées par phagocytose. (https ://www.youtube.com/watch ?v=hSx-
sQW AJw)(1, 2, 21).
- Les éosinophiles peuvent aider à l’élimination des vers et des protozoaires.

(a) Phagocytose

(b) Cytolyse par les Natural Killer

Figure 1.5: Les Mécanismes de destruction par des sentinelles (2,21)

Ces sentinelles peuvent parfaitement éliminer tout type de menace directement dans les tissus. Cela

7
va dépendre de la résistance du pathogène mais aussi du nombre de pathogènes. Si c’est le cas, alors
la réponse immunitaire n’ira pas plus loin. Si par contre cela ne suffit pas à enrailler l’infection, alors
les sentinelles vont alerter le reste de l’organisme de façon à appeler des renforts (1,2).

c) Les cellules sentinelles peuvent alerter

Une fois détecté une lésion ou un pathogène, les cellules sentinelles relarguent des médiateurs chi-
miques dont le rôle est de prévenir l’ensemble de l’organisme sur la menace (détails dans le III).
Certaines cellules sont spécialisées dans l’alerte comme les mastocytes, d’autres peuvent à la fois
détruire la cible (macrophage, cellule dendritique, eosinophiles, NK) et alerter (1,2,21).

Figure 1.6: L’alerte dans les tissus. La figure de gauche présente le déclenchement de l’alerte
par les macrophages et les cellules dendritiques lors de l’entrée d’un pathogène alors que la figure de
droite montre l’alerte lorsque les mastocytes détectent une lésion. Il montre également que l’alerte
déclenche la phase suivante : l’arrivée de nouveaux effecteurs cellulaires et moléculaires dans le cas
d’une infection par un pathogène(21)

8
d) Les muqueuses et la peau possèdent des systèmes plus complexes pour améliorer
la surveillance

Les muqueuses et la peau sont des zones privilégiées d’entrée des pathogènes, plus que ne le sont
les tissus internes. Des renforts immunitaires spécialisés y sont donc associés. Ces tissus associés aux
muqueuses et à la peau appartiennent aux organes lymphoı̈des secondaires. Ce sont des centres
dans lesquels s’organise la réponse immunitaire. Ces tissus associés aux muqueuses et à la peau ont
un statut particulier et un fonctionnement bien à part qui n’est pas toujours bien compris. Leur
particularité principale par rapport à l’organisation tissulaire classique des défenses tissulaires est la
présence de lymphocytes qui sont constitutivement fonctionnels et très différents des lymphocytes
dont nous parlerons par la suite. Ces lymphocytes sont souvent considérés comme des cellules de
l’innée (1,2).
Le MALT pour ”Muqueuse Associated Lymphoı̈d Tissu” est différent selon la muqueuse considérée.
Cela a une vraie cohérence par rapport à l’exposition de chaque muqueuse : la muqueuse intestinale
sera soumise à des toxines et/ou pathogènes d’origine alimentaire alors que la muqueuse bronchique
sera exposée à des toxines et/ou des pathogènes de l’air. Le GALT (Gut Associated Lymphoı̈de
Tissue) est associé à l’intestin mais est aussi constitué des amygdales, adénoı̈des (végétations), de
l’appendice, des plaques de Peyer’s (petit intestin). Ils collectent les antigènes depuis le tractus gras-
trointestinal. Le BALT pour Bronchial Associated Lymphoı̈d tissue est associé aux voies respiratoires
(1,2).
Le MALT opère selon deux mécanismes de base. Quand un antigène arrive sur la muqueuse, il entre
en contact avec une cellule appelée M qui présente une large poche contenant des cellules B et T et
des macrophages. L’antigène qui contacte la cellule M est phagocyté et libéré dans cette poche où il
est englouti par les macrophages et détruit. Une cellule M est aussi capable de transporter l’antigène
phagocyté vers un groupe de cellules organisé en follicule lymphoı̈de. Dans le follicule, les cellules
B reconnaissent l’antigène et se différencient en plasmocytes. Ils sécrètent des Immunoglobulines A
(IgAs, Anticorps de type A) transportées dans l’intestin (2,21).
Le SALT (Skin Associated Lymphoı̈d Tissu) est associé à la peau. Il est constitué de cellules de
Langherans ; des cellules dendritiques spécialisées qui phagocytent les antigènes puis migrent vers
les tissus lymphatiques où elles se différencient en cellules dendritiques interdigitantes et présentent
l’antigène aux cellules T. Il contient aussi des lymphocytes intra-épidermiques disposés dans la peau
qui sont des cellules tueuses ainsi que des macrophages tissulaires.
Ces systèmes particuliers que nous ne développerons pas cette année sont encore mal connus mais
permettent une protection massive des tissus à l’interface avec le milieu extérieur.

9
Figure 1.7: Muqueuse Associated Lymphoı̈de Tissu (MALT) et Skin Associated Lymphoı̈de Tissu
(SALT) (21)

10
2. Les cellules et les protéines sanguines innées pour résoudre l’infection tissulaire

Le plus souvent, et heureusement, la réponse immédiate dans les tissus suffit : toutes les menaces
sont éliminées, le signal d’alerte s’arrête. Parfois, les pathogènes sont trop nombreux, trop rapides
ou arrivent à ralentir les sentinelles voire à les détruire. Il va donc falloir appeler des renforts. Ces
renforts peuvent être d’autres cellules de l’innée mais aussi des protéines solubles présentes dans le
plasma, le plus souvent fabriquées par le foie.
Des protéines plasmatiques
Des protéines sont fabriquées par le foie et sécrétées dans le sang de façon à assurer la protection
de l’organisme. Elles peuvent être assimilées à de petits drones, autonomes qui viennent résoudre les
attaques. Elles ont deux fonctions principales : la réparation tissulaire et la destruction des intrus.
Il existe donc une ”armée de drones réparateurs” : le système de coagulation et une ”armée
de drones destructeurs” : le système du complément. Lorsque l’alerte est lancée par les cellules
immunitaires des tissus, les vaisseaux sanguins sont modifiés et notamment deviennent perméables.
Cela permet le transfert de plasma du sang vers les tissus. Ces protéines plasmatiques sont transférées
dans le tissu par ce processus.

(a) Coagulation (b) Complément

Figure 1.8: Les Mécanismes liés aux renforts acellulaires

Des cellules
Le sang contient un stock important de cellules immunitaires innées : des cellules Natural Killer
supplémentaires, des monocytes destinés à devenir des macrophages dans les tissus et des granulo-
cytes (figure 1.4). Lorsque l’alerte est lancée dans les tissus, la modification des vaisseaux sanguins
permet le transport de cellules immunitaires sanguines du sang vers les tissus par un procédé appelé
diapédèse.
Les polynucléaires ou granulocytes se caractérisent par la présence de granules bien visibles dans
le cytoplasme (vésicules de sécrétion) et un noyau polylobbé. Les différents types de granulocytes
ont été définis en fonction de leurs réactions aux colorants acides et basique en Giemsa ou en May
Grunwald. Ils sont divisés en trois types :
- Les polynucléaires neutrophiles, les premiers à arriver en renfort : fixent à la fois les

11
colorants acides et basiques. Ils ont un noyau avec trois à six lobes et des granulations bien visibles.
Ce sont des phagocytes professionnels du système immunitaire inné qui circulent dans le sang en
absence d’infection. Ils peuvent éliminer virus, bactéries ou champignons.
- Les polynucléaires éosinophiles arrivent dans des infections particulières : noyau poly-
lobbé et des grosses granulations dans les tons roses voire orangés. Ils sont impliqués dans l’élimination
et la détection des parasites (vers et protozoaires)
- Les polynucléaires basophiles arrivent dans des infections particulières : possèdent de
grosses granulations pourpre-violet. Ils sont impliqués dans les processus de l’allergie. Le noyau est
bilobé et volumineux.
Les monocytes sanguins servent de réserve de macrophages. Une fois les polynucléaires passés
dans les tissus, si l’infection persiste, alors les monocytes migrent à leur tour et se différencient en
macrophages dans les tissus. Ils vont alors renforcer l’activité de phagocytose.
Les cellules Natural Killer sanguines peuvent migrer dans les tissus pour aider à la résolution
d’un infection virale ou d’une tumeur.
Ces cellules et ces molécules entrent dans les tissus grâce au système d’alerte. Les molécules d’alerte
produites ont deux effets principaux : perméabiliser les vaisseaux sanguins pour permettre l’entrée
des molécules et des cellules mais aussi attirer les cellules immunitaires sur le site précis de l’infection.
C’est le début de l’inflammation qui est menée au début uniquement par ce qu’on appelle le système
immunitaire innée (la police de proximité). Le système immunitaire inné répond immédiatement à
une infection. En cas de besoin, ce système pourra être complété par la réponse adaptative.

D. Bilan : l’immunité innée police de proximité

L’immunité innée, encore appelée immunité naturelle, est constituée des barrières naturelles de l’or-
ganisme (épithélium, épiderme), de protéines sériques et d’un ensemble de cellules résidant dans les
tissus ou dans le sang comme les macrophages, les cellules dendritiques ou les polynucléaires. Ces
acteurs interviennent dans les premières heures de l’infection.

Figure 1.9: Les cellules qui résident dans les tissus et leurs renforts sanguins (18)

La reconnaissance de la cible par le système immunitaire inné va permettre la mise en place de deux

12
systèmes effecteurs principaux (=qui agissent) : le système du complément et la phagocytose qui
permettent de détruire la cible. Elle va permettre également la production de signaux destinés à
prévenir l’organisme de l’infection en cours tant au niveau quantitatif (nombre de pathogènes) que
qualitatif (type de pathogène). Ces signaux sont des médiateurs chimiques qui vont être détectés
localement par des cellules immunitaires, par les vaisseaux sanguins ou, si le signal est plus fort,
par des tissus éloignés. Dans le premier cas, on dit qu’on a une inflammation locale. Dans le
second, on parle d’inflammation systémique. En plus des signaux qui vont atteindre des tissus
éloignés, certaines cellules innées, vont migrer dans les tissus immunitaires de façon à prévenir les
lymphocytes.
La force de l’immunité innée est d’être partout : dans le sang comme dans les autres tissus, les cellules
peuvent se déplacer. Elle est aussi pluridisciplinaire : chaque cellule et chaque type de cellule prend
en charge un large spectre de pathogènes permettant de réagir à toute forme d’invasion avec des
armes qui fonctionnent sur tous. Elle peut alerter de façon adaptée à chaque type d’invasion de façon
à prévenir les autres cellules du type d’invasion ou du nombre de pathogènes. Sa faiblesse est d’être
très bien conservée d’une espèce à l’autre et très identique entre deux individus et donc certains
pathogènes ont su s’adapter et détourner ce système.

Figure 1.10: Vue simplifiée du phénomène d’inflammation(http ://svtmarcq.e-monsite.com/)

II. Lorsqu’une menace persiste et s’étend dans l’organisme, le système

immunitaire adaptatif vient renforcer la réponse innée : ”police
fédérale”
A. Pourquoi une menace persiste ?

Une menace peut persister, en général, parce que cette menace sait s’adapter à la réponse du système
immunitaire inné, de la ”police de proximité”. Elle connaı̂t les armes de l’innée, ses stratégies d’alerte
et de reconnaissance et au fil des générations a acquis de nouvelles compétences de façon à y résister
(ilôts de pathogénicité). Elle peut persister aussi car le nombre de pathogènes présents dans les tissus
au moment de la détection était très important, trop important.
Cette persistance s’accompagne de différents phénomènes : (a) l’accumulation de signaux d’alerte,
(b) la différenciation de cellules innées pour devenir des messagers (cellules présentatrice de
l’antigène), (c) la propagation vers d’autres tissus, vers le sang, des antigènes et/ou du pathogène.
Tout cela va permettre la mise en place d’une nouvelle vague de défense, ”assimilable à la police
fédérale aux états-unis” : elle intervient sur n’importe quel site infecté à partir de bases stratégiques :

13
les organes lymphoides secondaires. Elle choisit les cellules qu’elle envoie qui se doivent d’être des
spécialistes de la menace. Ces cellules peuvent posséder eux-mêmes des armes nouvelles ou peuvent
améliorer la spécificité et l’efficacité des armes de la police de proximité c’est-à-dire de l’immunité
innée.

B. La police fédérale : le système immunitaire adaptatif

1. Qui ?

Au premier abord, cette police fédérale est très simple. Elle n’est composée que de lymphocytes qui
ont tous a priori le même aspect morphologiquement parlant.
Les lymphocytes B
Ce sont des cellules avec un large noyau et très peu de cytoplasme. Ils portent à leur surface un
récepteur appelé B Cell Receptor (BCR), un anticorps membranaire, qui peut reconnaı̂tre des mor-
ceaux de pathogènes ou des pathogènes qui circulent dans le sang. Ces molécules reconnues sont alors
nommées antigènes. Les lymphocytes B sont destinés à devenir des plasmocytes qui sécrètent des
anticorps dans le sang. Le type d’anticorps sécrété dépend de la menace. Le rôle des anticorps est de
renforcer les défenses mises en place par l’innée ou de neutraliser le pathogène. Certains lymphocytes
B deviennent des lymphocytes B mémoire.
Les lymphocytes T
Les lymphocytes T portent un récepteur de surface appelé T Cell Receptor (TCR). Ils se différencient
en deux groupes : les lymphocytes T4 et les lymphocyte T8 en référence à une protéine de surface. Les
lymphocyte T4 deviendront des lymphocytes auxiliaires lors de leur recrutement. Ces lymphocytes
auxiliaires ont pour rôle de coordonner la réponse immunitaire et d’aider les autres cellules. Il va
exister différentes versions des lymphocytes auxiliaires en fonction du type d’infection de façon à
faciliter la destruction de la cible. Les lymphocytes T8 sont destinés à devenir des lymphocytes
tueurs qui détruisent les cellules infectées. Pour les lymphocytes T également, il est possible de
devenir des lymphocytes mémoire.

Figure 1.11: Lymphocytes B et T

14
2. Où ?

En dehors de toute menace, la police fédérale n’accède pas à tous les tissus, elle patrouille dans le
sang et dans la lymphe de façon à ce que chaque cellule passe dans tous les organes lymphoı̈des
secondaires sur son trajet. Ces cellules qui circulent sont des cellules en attente de recrutement,
on dit qu’elles sont naı̈ves. Cette circulation entre les tissus lymphoı̈des est appelé le ”homing”.
Ces cellules sont spécialisées dans une menace : par exemple le virus de la grippe de 2015 (et non
celle de 2016 ou 2017) mais leur spécialité n’est pas définie à l’avance. Sur leur trajet, elles passent
régulièrement dans les bases stratégiques : les organes lymphoı̈des secondaires. C’est dans ces organes
que le recrutement a lieu. Les deux grands types d’organes lymphoı̈des secondaires sont les ganglions
et la rate. Les ganglions sont des bases stratégiques réparties dans tout l’organisme qui filtrent ce qui
se passe dans les tissus alentours . La rate est unique, c’est la seule base associée à ce qui se passe
dans le sang. Seuls seront recrutés les lymphocytes spécialisés dans la menace en cours (1,2).

a) Les ganglions lymphatiques

Les cellules de l’organisme baignent dans un liquide : la lymphe intersticielle. Cette lymphe inter-
sticielle est collectée au niveau des tissus par les vaisseaux lymphatiques. Elles circule alors dans le
système lymphatique qui relie les ganglions lymhatiques entre eux. En fin des course, tous les vais-
seaux lymphatiques arrivent dans le sang veineux juste avant le coeur. Ces échanges de liquides per-
mettent des échanges de nutriments, messagers chimiques ou de déchets du métabolisme (1,2).

Figure 1.12: Le système lymphatique et les ganglions lymphatiques (1)

Les ganglions lymphatiques sont situés aux jonctions entre des vaisseaux lymphatiques. Ils sont
irrigués par des vaisseaux lymphatiques dit afférents qui apportent la lymphe et un vaisseau lympha-
tique efférent, par lequel la lymphe quitte le ganglion (1,2).
Ces ganglions sont tous organisés de la même façon. Sur la partie corticale (à l’extérieur) se trouvent
les follicules lymphoı̈des essentiellement formés de cellules B. En l’absence de centre germinatif (centre
de multiplication clonale et différenciation en plasmocyte), c’est un follicule dit primaire alors que
sinon c’est un follicule dit secondaire. Dans la zone paracorticale adjacente, Les lymphocytes T sont
regroupés : zone T. Puis enfin dans la zone médullaire se trouvent des macrophages par exemple
(1,2).

15
Les lymphocytes naı̈fs, qui n’ont jamais vu l’antigène (petit B et T), transitent depuis le sang. Ils
entrent dans les ganglions lymphatiques via les veinules qui irriguent le ganglion. Ils se retrouvent
alors dans la lymphe qui baigne le ganglion. Ils ressortent du ganglion par le vaisseau lymphatique
efférent qui les ramènera ver le sang : c’est le homing. En cas, d’infection, s’ils reconnaissent un
antigène, ils sont stoppés dans les organes lymphoı̈des secondaires où ils prolifèrent et se différencient
(sélection clonale). Une fois différenciés, ils quitteront ci-besoin le ganglion par le vaisseau lympha-
tique efférent pour rejoindre le sang puis le site de l’infection (T cytotoxiques, T auxiliaires) ou le
site de stockage (plasmocytes dans la moëlle) (1,2).

b) La rate

La rate, située dans la cavité abdominale, est impliquée dans la filtration du sang : elle collecte les
antigènes qui circulent dans le sang et joue dans ce cas le même rôle que les ganglions lymphatiques.
Elle est aussi impliquée dans la collecte et l’élimination des hématies sénescentes. Le corps de la
rate est composée de la pulpe rouge impliquée dans l’élimination des cellules sanguines rouges. Les
lymphocytes entourent les artérioles qui entrent dans l’organe et forment la pulpe blanche. Cette
pulpe blanche est composée : du Peri-arteriolar Lymphoı̈de Sheath (PALS) qui contient surtout des
lymphocytes T et d’une couronne associée de lymphocytes B avec un centre germinatif (1,2).

Figure 1.13: La rate (reliée au système sanguin) (1)

3. Les modalités de recrutement

La particularité des acteurs du système adaptatif est qu’ils sont uniques : chaque acteur a un potentiel
pour reconnaı̂tre un nombre très limité de menaces et est donc spécialisé dans la détection de cette
menace. Ceci est du à une très grande variété dans les capacités de reconnaissance des lymphocytes.
Chaque lymphocyte a un profil de reconnaissance unique mais en plus le pool de reconnaissance
possible varie d’un individu à l’autre. Ceci est permis par une fabrication aléatoire des sites de
fixation de l’antigène sur les récepteurs BCR et TCR des lymphocytes B et T. L’avantage est qu’il
est beaucoup plus difficile pour la menace de s’adapter à ce système.

16
Le défaut de ce système est que seuls quelques spécialistes sont capables de le reconnaı̂tre de façon très
forte un pathogène mais ceci n’est pas suffisant pour constituer une armée efficace. Dans les bases, les
ganglions ou la rate, va donc être constituée une armée de clones de chacun de ces spécialistes. Chaque
lymphocyte capable de reconnaı̂tre la menace va se multiplier. De plus, il va intégrer l’ensemble des
informations envoyées par la police de proximité pour optimiser ses armes. C’est ce qu’on appelle
la sélection clonale : mutiplication des lymphocytes spécialistes de la cible puis différenciation de
ceux-ci en fonction de la menace.

Figure 1.14: La sélection clonale des lymhocytes T et des lymphocytes B (21)

4. Les modalités de reconnaissance

Les lymphocytes T reconnaissent des morceaux de pathogènes présentés par les cellules présentatrices
de l’antigène via leur TCR. Pendant les premières phases de la réponse immunitaire, les macrophages
et les cellules dendritiques phagocytent le pathogène. Ces cellules vont alors modifier leur compor-
tement : elles vont exposer à leur surface des petits peptides issus du pathogène sur des molécules
présentoirs : le complexe majeur d’histocompatibilité. Ces macrophages et cellules dendritiques de-
viennent alors des cellules présentatrices de l’antigène et migrent dans les organes lymphoı̈des se-
condaires pour présenter ce qu’elles ont phagocyté aux lymphocytes T. Les lymphocytes T qui
reconnaissent les antigènes présentés se multiplient et se différencient.
Les lymphocytes B reconnaissent les antigènes qui circulent dans le sang ou la lymphe grâce à leur
récepteur BCR. Une fois reconnu l’antigène, ils migrent dans les organes lymphoı̈des secondaire pour
se multiplier et se différencier avec l’aide des lymphocytes T auxilaires.

17
C. La différenciation : Mise en place des armes

Les lymphocytes qui ont reconnu un antigène se multiplient puis se différencient.

Les lymphocytes T auxiliaires sont destinés à coordonner la réponse mais aussi à coordonner
l’activation des autres lymphocytes. Leur premier rôle sera donc d’aider à la différenciation des B et
des T8 dans les organes lymphoı̈des secondaires. Ensuite, certains iront sur le site de l’infection pour
optimiser la réponse (activation des macrophages, synthèse de messagers). D’autres deviendront des
lymphocytes T4 mémoire.
Les lymphocytes T cytotoxiques participent à la réponse cellulaire de l’immunité adaptative.
Leur activation et leur différenciation nécessitent l’aide d’un lymphocyte T auxiliaire dans les organes
lymphoı̈des secondaires. Ces lymphocytes T cytotoxiques migrent sur le site de l’infection pour tuer
les cellules infectées par les virus ou les cellules tumorales. Certains d’entre eux deviendront des
lymphocytes T8 mémoire.
Les lymphocytes B sont activés dans les organes lymphoı̈des secondaires suite à la reconnaissance
de l’antigène mais aussi avec l’aide d’un lymphocyte T4 auxiliaire. Ces lymphocytes B deviennent
des plasmocytes capables de produire des anticorps. Ils migrent dans la moëlle osseuse depuis la-
quelle ils sécrètent des anticorps dans le sang. Ces anticorps rejoindront par le sang le site de l’in-
fection. Certains lymphocytes B deviendront des cellules B mémoire. Les anticorps peuvent avoir
plusieurs fonctions : neutraliser une toxine ou une bactérie, aider à la phagocytose ou encore activer
le complément.

D. Bilan : le système immunitaire adaptatif

Lorsque l’inflammation et l’infection deviennent systémiques, de nouveaux acteurs vont intervenir.

Le système immunitaire adaptatif, ou acquis, est constitué essentiellement des lymphocytes. Ces
lymphocytes résident, en dehors de toute infection, dans des organes spécialisés : les organes lym-
phoı̈des secondaires (ganglions, rate, amygdales) et utilisent le sang et la lymphe pour circuler entre
ces organes. En cas d’infection ou d’inflammation systémique, certains lymphocytes vont être ca-
pables de reconnaitre le pathogène via des parties de celui-ci appelées antigène. Chaque lymphocyte
dispose d’un récepteur qui lui est propre et qui est unique par rapport aux autres lymphocytes. La
reconnaissance de l’antigène par un lymphocyte déclenche la prolifération de ce lymphocyte. Ce lym-
phocyte spécifique de l’infection en cours va donner de nombreux lymphocytes identiques capables
de reconnaı̂tre ce pathogène. C’est ce qu’on appelle la sélection clonale. Un lymphocyte B nécessite
souvent un lymphocyte T pour son activation totale. Une fois qu’ils auront proliféré, les lymphocytes
deviendront soit : (a) des lymphocytes effecteurs : qui vont agir immédiatement contre le pathogène
soit en le détruisant directement soit en facilitant l’action des effecteurs innés soit en augmentant
les signaux inflammatoires (b) des lymphocytes mémoires : qui vont être stockés dans les organes
lymphoı̈des secondaires et qui s’activeront très vite en cas d’infection ultérieure. Ce sont eux qui sont
responsables du phénomène de vaccination. Tout ce processus est long et va prendre minimum six
jour pour obtenir les premiers effecteurs et trois semaines pour avoir des cellules mémoires.
Le système immunitaire adaptatif est donc un système composé de cellules présentes
dans le sang, la lymphe et dans les organes spécialisés, qui met du temps à se déclencher,
dont l’action va compléter et renforcer celle de l’inné, et qui est capable de mémoire.

18
 (a) Modes d’action des anticorps

(b) Modes d’action des Lymphocytes T cyto-(c) Modes d’action des Lymphocytes T auxi-
toxiques liaires

Figure 1.15: Modes d’action des lymphocytes effecteurs et de leurs produits (21)

19
III. Origine des cellules et des molécules de l’immunité
Nous avons vu dans les deux premières parties la succession des acteurs impliqués dans la réponse
immunitaire. Ces acteurs sont de trois types : les organes ou tissus lymphoı̈des, les cellules immuni-
taires et les molécules de l’immunité. Nous avons déjà décrit une partie d’entre eux mais nous allons
revenir sur leur production et la nature biochimique de certains signaux.

A. D’où viennent toutes les cellules immunitaires ?

Ce sont dans les organes lymphoı̈des primaires ou tissus lymphoı̈des primaires que se fait la production
et la synthèse des cellules immunitaires (1).

Figure 1.16: Les organes lymphoı̈des (1)

1. L’hématopoièse

La moelle rouge osseuse (fémur, humérus, côtes) est le tissu lymphoı̈de primaire. C’est là que les
cellules immunitaires, les globules blancs sont synthétisés. C’est aussi le lieu de production des glo-
bules rouges et des plaquettes. Toutes les cellules sanguines sont issues d’un progéniteur commun :
la cellule souche hémopoı̈étique encore appelée hémocytoblaste. Ce progéniteur se trouve dans la
moelle rouge des os (fémur, humérus, côtes). Il donne deux progéniteurs : le progéniteur myloı̈de
et le progéniteur lymphoı̈de. Le progéniteur myeloı̈de donne les globules rouges, les plaquettes mais
aussi les polynucléaires, les monocytes et les mastocytes. Le progéniteur lymphoı̈de est à l’origine

20
des lymphocytes B et T ainsi que des cellules Natural Killer (NK) (1,21).

Figure 1.17: L’hématopoı̈èse (21)

2. Le thymus

Le thymus, situé au dessus du cœur est l’organe lymphoı̈de primaire. Il est impliqué dans la matu-
ration des lymphocytes T. Dans le thymus sont éliminés les lymphocytes T autoréactifs (qui recon-
naissent le soi) (1).

21
B. De nombreux médiateurs chimiques permettent de moduler la réponse inflammatoire

La communication entre les cellules immunitaires se fait par des médiateurs chimiques sécrétés par
les cellules lorsqu’elles détectent une menace. Ces médiateurs peuvent être inflammatoires ou anti-
inflammatoires (1).

Figure 1.18: Les médiateurs chimiques sécrétés par les cellules immunitaires. Les médiateurs re-
largués en premier sont les médiateurs stockés dans les granules (exocytose). Ensuite, sont produits
rapidement grâce à l’exocytose d’enzyme les médiateurs lipidiques. L’activation du complément
mène à la synthèse rapide de médiateurs : anaphylatoxines. Finalement, les cellules immunitaires
synthétisent des cytokines et leurs récepteurs.

1. certains médiateurs sont présents dans les granules des cellules immunitaires

Les médiateurs préformés sont présents dans les granules des leucocytes. Ils peuvent contenir des
messagers comme l’histamine ou la bradychinine (pro-inflammatoire), des enzymes de dégradation
(protéases hydrolases) et des anti-bactériens (lactoferrine, Bactérial Permeability Increasing protein :
BPI, défensines) (1).

22
2. Certains médiateurs sont fabriqués au moment de la réponse

a) Les médiateurs lipidiques : icosanoı̈des

Les médiateurs lipidiques sont formés par modification des lipides membranaires via des enzymes
relarguées lors de l’activation du leucocyte (Macrophage, Monocytes, Neutrophiles et Mastocytes)
comme la phospholipase A2. Ces médiateurs sont : le PAF : Platelet Activating Factor, les leuco-
triènes, les prostaglandines ou le tromboxanes. Les récepteurs des médiateurs lipidiques sont intra-
cellulaires (1).

b) Les Cytokines

Les cytokines sont de petites protéines (environ 20kDa) sécrétées par de nombreuses cellules, le plus
souvent en réponse à un stimulus extérieur. Ce sont des messagers chimiques qui peuvent agir de trois
façons. Elles agissent sur la cellule qui les a sécrétées : mode autocrine. Le plus souvent cela a pour effet
d’augmenter encore la synthèse de cette même cytokine. On parle de boucle de régulation positive.
Elles agissent sur une autre cellule dans l’environnement immédiat : mode paracrine (la chimiokine
circule uniquement dans la lymphe intersticielle). Elles agissent sur une cellule à distance : endocrine
(la cytokine est transportée par le sang), rare (souvent boucle de régulation négative) (1).

Figure 1.19: Types de médiateurs chimiques

La fonction de ces messagers chimiques est de modifier le comportement cellulaire et ce de différentes

façons. Certaines sont effectrices de l’immunité : activation des cellules immunitaires ou chimio-
tactisme (attraction des cellules immunitaires). Certaines sont anti-inflammatoires ou immunosup-
pressives : TGF β (fin de l’inflammation). Certaines agissent sur l’hématopoı̈èse : EPO. D’autres
cytokines agissent surtout sur l’immunité spécifique : IL-15 (1).
Ces cytokines se fixent sur des récepteurs ancrés dans la membrane plasmique de leurs cibles. Il existe
cinq familles de récepteurs aux cytokines : (a) les récepteurs de la famille des Immunoglobulines (b)
les récepteurs aux cytokines de classe I (surtout hémétopoièse) (c) les récepteurs aux cytokines de
classe II (interféron) (d) Les récepteurs au TNF (Tunmor Necrosis factor) (e) les récepteurs aux
chimiokines. Les quatre premières familles sont des récepteurs associés à des kinases qui activent une
voie de signalisation qui a un effet direct sur la régulation des gènes. Les récepteurs aux chimiokines :
ce sont des récepteurs à sept domaines transmembranaires dont la partie cytoplasmique est associée
à une petite protéine G (1).

Conclusion :

23
 (a) voie de signalisation du récepteur à l’IL-2 (b) voie de signalisation d’un récpteur aux chimiokines

Figure 1.20: Récepteurs aux cytokines (1).

Les organismes pluricellulaires sont des environnements propices à la colonisation par des espèces
unicellulaires. Certaines espèces sont bénéfiques pour l’organisme hôte et envahissent les muqueuses
ainsi que la peau. C’est le cas du microbiote intestinal notamment. Cette population protège notre
organisme de l’installation d’espèces pathogènes (capables de déclencher des maladies). Néanmoins,
les organismes pluricellulaires doivent se protéger de l’invasion des tissus par des pathogènes. C’est
le rôle du système immunitaire. Ce système immunitaire agit en plusieurs étapes assurées par des
cellules mais aussi par des molécules plasmatiques. Tout d’abord, chaque tissu possède un pool de
cellules immunitaires, dites sentinelles, qui surveille en permanence les tissus. Ces cellules sont des
mastocytes qui détectent les lésions et transmettent l’information ; des macrophages et des cellules
dendritiques qui détectent et phagocytent les pathogènes et des cellules Natural Killer qui tuent
les cellules infectées. Cette première étape silencieuse peut mener à une inflammation locale
si l’infection ne peut pas être contrôlée par les sentinelles. Dans ce cas, les sentinelles produisent
des messagers qui modifient les vaisseaux sanguins de façon à les rendre perméables. Tout d’abord,
cela va permettre l’entrée de protéines plasmatiques : le système de coagulation pour réparer les
lésions et le système du complément pour détruire les pathogènes. Ensuite, des cellules sanguines
attirées par les signaux vont migrer dans le tissu : les polynucléaires neutrophiles (phagocytes) puis
les monocytes qui se différencient en macrophages. En cas d’infection virale, des cellules Natural
Killer supplémentaires pourront être recrutées. Finalement, la dernière étape est la propagation de
l’inflammation au niveau systémique. Les messagers chimiques ainsi que les cellules présentatrices
de l’antigène et des antigènes vont circuler dans le sang, dans la lymphe et dans les organes lymphoı̈des
secondaires. Les lymphocytes qui reconnaissent la cible sont alors multipliés et différenciés de façon
à venir aider l’immunité inné sur le site de l’infection. Cela prend environ six jours pour avoir une
immunité adaptative efficace mais trois semaines pour produire des lymphocytes mémoire.
Cette réaction immunitaire contre les pathogènes n’est que la partie immergée des capacités du
système immunitaire. Les recherches récentes montrent que son rôle originel est de maintenir l’homéostasie
tissulaire. Cette fonction semble être à l’origine des maladies inflammatoires chroniques mais aussi
des processus de cancérisation.

24
Figure 1.21: Bilan : les étapes de la réponse immunitaire primaire

25
Reférences
(1)Charles A. Janeway, Paul Travers, Mark Walport et Mark J. Shlomchik Immunobiology : The
Immune System in Health and Disease 5ème edition anglaise, Broché
(2) Defranco Robertson et Locksley Immunité de Boeck
(3) Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff Biologie Moléculaire de la cellule
3ème édition française Broché
(4) Medzitov R. (2008) Origin and physiological roles of inflammation. Nature insight 454 (7203)428 :435.
(5)Hongmin Sun (2006) The Interaction Between Pathogens and the Host Coagulation System Phy-
siology 21(4) 281-288
(6). Colman RW.(2006) Are hemostasis and thrombosis two sides of the same coin ? J Exp Med. ;203 :493-
495.
(7)Ng et al., J. Biol. Chem. (1996), 271 : 663-674
(8) Gaboriaud et al., Immunobiology (2007), 212 :279-288
(9)Park et al., Nature (2009), 458 :1191-1196
(10) : Groves et al., Cell. Mol. Life sc. (2008), 65 :1957-1976
(12) Adrian F. Ochsenbein. (2002) Principles of tumor immunosurveillance and implications for
immunotherapy. Cancer Gene Therapy 9 :1043-1055
(13) . Loris Zamai,2 Cristina Ponti, Prisco Mirandola, Giuliana Gobbi, Stefano Papa, Laura Ga-
leotti, Lucio Cocco, and Marco Vitale2. (2007) NK Cells and Cancer The Journal of Immunology
178(7) :4011-6.
(14) Chan, CW., Housseau, F. (2008) The kiss of death by dendritic cells to cancer cells. Cell Death
And Differenciation 15 :58-69.
(15)Rau D, Lang M, Harth A, Naumann M, Weber F, Tumani H, Bayas A. (2015)Listeria Meningitis
Complicating Alemtuzumab Treatment in Multiple Sclerosis-Report of Two Cases. Int J Mol Sci. 2015
Jun 29 ;16(7) :14669-14676.
(16) Matteo Bonazzi1,2,3, Marc Lecuit4,5,6, and Pascale Cossart1(2009) Listeria monocytogenes
Internalin and E-cadherin : From Bench to BedsideCold Spring Harb Perspect Biol 1 :a
(17) Guy E. Thwaites Vanya Gant (March 2011) Are bloodstream leukocytes Trojan Horses for the
metastasis of Staphylococcus aureus ?
Nature Reviews Microbiology 9, 215-222
(18) Katia Mayol , François Cavalié , Nathalie Davoust-Nataf ENS lyon
(19)Nicolas Schleinitz (2011) Cellules Natural Killer : une cible thérapeutique potentielle au cours
des maladies auto-immunes ? Médecine thérapeutique 17 : 1
(20)Christina K Baumgartner and Laurent P Malherbe (2011) Antigen-driven T-cell repertoire se-
lection during adaptive immune responses Immunology and Cell Biology 89, 54–59
(21) Prescott, Harley, and Klein’s Mycrobiology 7th edition

26
(22)Cheng-Yuk Lee1,2, Marc Herant3 and Volkmar Heinrich1,* (2010) Target-specific mechanics of
phagocytosis : protrusive neutrophil response to zymosan differs from the uptake avec antibody-tagged
pathogens Journal of Cell Science 124, 1106-1114 uptake of antibody-tagged pathogens

27