Sindrome de DiGeorge

Diagnóstico molecular
En 22q11.2 se localizan LCR (locus control region) identificadas con las letras A a
H, que son idénticas en más de un 96% y que, como se ha señalado, son
propensas a participar en sucesos de recombinación alélica no homóloga que,
entre otros mecanismos, dan origen a la microdeleción (figura 2). La deleción más
común y presente hasta en el 90% de los casos tiene una extensión de 3 Mb entre
las LCR A y D; la segunda deleción más frecuente es de 1.5 Mb y se halla entre
las LCR A y B. Con del22q11.2 se origina una pérdida o haploinsuficiencia de los
casi 46 genes que codifican para proteínas, 7 microRNAs (miRNAs), 10 RNA no
codificantes y 27 pseudogenes localizados en esta región.
Entre los genes más estudiados con locus en 22q11.2 figura TBX1, un gen que
codifica a un factor de transcripción de tipo T-box que se localiza a la región con
deleción A-B; se ha relacionado con la presentación de los defectos cardiacos
congénitos, que es la causa más importante de mortalidad en estos pacientes.
La identificación del defecto genético puede hacerse mediante citogenética
inicialmente con un cariotipo con bandeo G de alta resolución. Sin embargo, su
positividad en la detección de microdeleciones suele ser menor al 25%14. Por lo
tanto, es más conveniente realizar FISH empleando sondas específicas, pues este
es considerado como el método estándar para la confirmación del diagnóstico por
su sensibilidad que es >80% para la detección de las microdeleciones asociadas
al SD22q11. En los casos en los cuales no se detectan deleciones en este
cromosoma (alrededor del 5-10%), deben realizarse estudios adicionales como la
PCR multiplex o la hibridación genómica comparativa.
Es importante realizar estos estudios también en los padres pues, aunque en el
90% de los pacientes con SD22q11 la presentación es esporádica, hasta en el
10% se demuestra herencia uniparental con transmisión autosómica dominante, lo
cual implica que la enfermedad puede aparecer nuevamente en la descendencia y
no ser apreciada en ciertos casos por compensación genética12,13.
Se ha calculado qué proporción de pacientes con ciertas anomalías específicas
tienen deleción en 22q, haciéndose recomendaciones sobre si se debe o no
buscar la deleción ante la presencia de dichas anomalías.
Si el CGH no es costeable, o no está disponible, la primera opción es solicitar un
FISH para 22q11.2 con un cariotipo (ver fig. 4)2,31,59, una segunda opción es
solicitar el cariotipo y el Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA),
pues parece que esta última prueba es equivalente al FISH, y puede realizarse en
ADN extraído de gotas de sangre de papel filtro2,31,59. Ante la variabilidad
genética de un fenotipo sugestivo de SD22q11.2, la hibridación genómica
comparativa con microarreglos (CGH por el inglés: comparative genomic
hybridization array) es la prueba más apropiada, pues además, de detectar
deleciones en 22q11.2, es capaz de detectar otras deleciones/duplicaciones, tanto
grandes como submicroscópicas, y además, aunque por el momento no se ha
demostrado ninguna correlación clínica de acuerdo al tamaño de la deleción, el
CGH provee información detallada sobre los puntos de corte57,58.
Este trastorno se caracteriza clínicamente por la tríada clásica de cardiopatía
congénita y endocrinopatía con hipocalcemia e inmunodeficiencia primaria debido
a aplasia o hipoplasia de la paratiroides y el timo, respectivamente.
La evaluación inicial del paciente por un cardiólogo pediatra es fundamental para
la identificación del tipo de cardiopatía. Aparte de los hallazgos clínicos que
incluyen presencia de -cianosis, dificultades en la alimentación, fatiga, falla en el
medro, entre otros, son fundamentales las ayudas diagnósticas como los rayos X
de tórax, el electrocardiograma y la ecocardiografía.
Podemos encontrar cardiopatías en 74-80% de los pacientes con
SD22q11.22,39,31,37,40–43. Entre las identificadas, algunas suelen
diagnosticarse en la infancia: tetralogía de Fallot, tronco arterioso, arco aórtico
interrumpido; otras suelen diagnosticarse después de los 2 años: comunicación
interventricular (CIV), atresia pulmonar con CIV, otros defectos conotruncales; y
otras se han reportado solo ocasionalmente: anillo vascular, trasposición de
grandes arterias con CIV, coartación de la aorta, comunicación interauricular,
estenosis pulmonar, corazón izquierdo hipoplásico, ductus arterioso
persistente31,44. Por ello se recomienda la realización de un electrocardiograma y
un ecocardiograma a todo paciente diagnosticado con la deleción si no se ha
hecho antes y valoración con cardiología pediátrica para la corrección de la
anomalía si alguna malformación es evidente2.
Hipoplasia o aplasia del timo Se evidencia usualmente en las radiografías de tórax
durante el estudio de la cardiopatía, y constituye una de las características
principales, dando lugar a disfunción de LT.
También podemos encontrar alteraciones inmunológicas en el 77% de los
pacientes secundarias a hipoplasia/aplasia del timo 31,45. Este hallazgo tiene su
mayor relevancia entre los 3 y los 6 meses de edad, cuando los pacientes
empiezan a presentar infecciones por microorganismos típicamente asociados a
deficiencia de linfocitos T (LsT) como: hongos, Pneumocystis (carinii) jiroveci, e
infecciones virales diseminadas46,47. Teniendo como criterio la respuesta
proliferativa de LsT a mitógenos, se ha sugerido una clasificación del fenotipo
inmunológico (ver fig. 3)48,49. Así, si la respuesta es baja o normal, los afectados
pueden clasificarse como pacientes con SD22q11.2 parcial y sus parámetros
inmunológicos pueden mejorar con el tiempo; si la respuesta es nula, los
afectados pueden clasificarse como pacientes con SD22q11.2 completo con
niveles muy bajos de LsT en sangre periférica 48,49.
Mecanismo para reordenamientos cromosómicos meióticos 22q11.2
La deleción 22q11.2 generalmente ocurre por eventos de recombinación
homóloga no alélica (NAHR) meiótica entre repeticiones de copia baja en el
cromosoma 22q11.2 denominado LCR22 (Edelmann, Pandita y Morrow, 1999;
Edelmann, Pandita, Spiteri, et al., 1999 ; Shaikh et al., 2000). Las repeticiones de
copia baja también se denominan duplicaciones segmentarias (Bailey et al., 2002).
Hay ocho LCR22 que abarcan la región 22q11.2 denominada LCR22A a través de
-H. Hay cuatro LCR22 que se asignan a la región de 3 Mb asociada con el
trastorno y se denominan LCR22A, -B, -C y –D. En más del 90% de los pacientes,
la región entre LCR22A-D se elimina hemizigiosamente. Esto se conoce como el
tipo de eliminación LCR22A-D. La eliminación de 1.5 Mb entre LCR22A-B es el
segundo tipo de eliminación más común, mientras que la eliminación de LCRA-C
de 2.0 Mb es la menos frecuente [(Carlson et al., 1997); Figura 1]. LCR22A y
LCR22D son los más grandes en tamaño y tienen la mayor homología entre sí, por
lo que son buenos objetivos para los eventos de NAHR. Los LCR22 están
compuestos por módulos que albergan pseudogenes que se formaron durante la
evolución de los primates por los procesos de duplicación de genes y eventos de
conversión de genes (Babcock et al., 2003; Babcock et al., 2007; Pavlicek, House,
Gentles, Jurka, & Morrow, 2005 ) Cada LCR22 es un complejo mosaico de
módulos que ha sido difícil de mapear con precisión en humanos. Esta
complejidad ha hecho que sea extremadamente difícil identificar la posición de los
puntos de ruptura cromosómicos en pacientes eliminados (X. Guo et al., 2016; X.
Guo, Freyer, Morrow y Zheng, 2011).