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CICLO DE KREBS

En condiciones aeróbicas, el acetil-CoA que se encuentra en la mitocondria es oxidado


completamente hasta CO2 mediante una ruta conocida como el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos (TCA), o ciclo de Krebs.

Esta ruta es la parte final de la degradación de todas las moléculas que funcionan como
combustible: los aminoácidos, los ácidos grasos y los carbohidratos.

El ciclo de Krebs ocupa un lugar central en el metabolismo celular, por lo que es regulado por
otras rutas y recibe entrada de sustratos de varias rutas. Los pasos que lo integran incluyen
reacciones degradativas y anabólicas, por ello que sitúe en esa posición central. Se dice, por lo
tanto, que el ciclo de Krebs es una ruta anfibólica finamente regulada por otras rutas.
Proteínas, triglicéridos y polisacáridos pueden proveer de acetil-CoA a la ruta.

FUNCIONES DEL CICLO DE KREBS

• Produce la mayor parte del dióxido de carbono en los tejidos animales.

• Es la mayor fuente de coenzimas que impulsan la producción de ATP en la cadena


respiratoria.

• Dirige el exceso de energía hacia la biosíntesis de ácidos grasos, por lo cual permite el
almacenamiento energético.

• Proporciona precursores para la biosíntesis de proteínas y ácidos nucleicos.

• Sus componentes regulan directamente (productoprecursor) o indirectamente


(alostéricamente) otras rutas metabólicas.

Estequiometría

En dos pasos oxidativos, entre citrato y succinil-CoA, se pierden dos carbonos en forma de
CO2, de modo que estequiométricamente se ha oxidado completamente el acetil-CoA. El
balance general del ciclo indica que el acetilo activo se oxida por completo a 2 CO2 y que se
producen cuatro pares equivalentes reductores, tres como NADH + H+ y uno como FADH2 , los
cuales se utilizan después para generar energía. Además, el acoplamiento con la cadena
respiratoria genera la mayor producción de ATP en el organismo, y la más importante.

La regulación del ciclo de Krebs en las células animales ocurre fundamentalmente en dos
sitios: primero a nivel de la piruvato deshidrogenasa y luego a nivel de la isocitrato
deshidrogenasa, dentro del ciclo.

El ciclo de Krebs se compone de ocho reacciones Reacción

 Formación de citrato
Es una reacción de condensación catalizada por la enzima citrato sintasa. El uso de
agua es lo que libera la reacción del uso de energía. El grupo metílico del acetilo
reacciona con el carbonilo del oxalacetato.
La condensación es del tipo aldólica y es seguida de una hidrólisis. En el sitio activo de
la citrato cinasa se forma un intermediario: el citril-CoA. Este intermediario es
transitorio, y una hidrólisis hace que sean liberados inmediatamente citrato y CoA-SH.
La hidrólisis ocurre a nivel del enlace tioéster, y esta reacción es lo que genera una alta
liberación de energía que vuelve exergónica la actividad de la citrato sintasa.
Cuando el CoA-SH es liberado, este sirve como receptor del grupo acetilo que está
dejando entrar la piruvato deshidrogenasa.

 Formación del isocitrato

En la enzima aconitasa (o aconitasa hidratasa) se cataliza una reacción de


isomerización vía la síntesis de un intermediario, el cis-aconitato, que nunca abandona
el sitio activo de la enzima. Esta transformación es reversible, y consiste en una
hidratación y deshidratación sucesivas. Esto genera el intercambio de un H con el OH.
La isomerización del citrato en isocitrato es indispensable para permitir las reacciones
de oxidación sucesivas. La aconitasa contiene átomos de Fe no unidos a un grupo
hemo. Estos cuatro átomos se asocian a grupos sulfuro formando complejos 4Fe-4S.
Tres grupos sulfuro son de origen inorgánico, mientras que el cuarto proviene de un
Cys. El complejo 4Fe-4S cataliza la reacción de deshidratación y rehidratación,
mantiene secuestrado al cis-aconitato y evita el uso de energía por parte de la
aconitato citrasa.
Este tipo de proteínas se conocen como ferrosulfuradas. El doble enlace del cis-
aconitato permite la adición de H2O en cualquier carbono. La reacción enzimática
puede por ello producir tanto citrato como isocitrato. La reacción, sin embargo, tiende
a la generación de citrato antes que a la formación de isocitrato (en una mezcla a pH
7.4 y 25°C solamente el 10% contiene isocitrato).
En la mitocondria, el isocitrato liberado del sitio activo de la enzima es
inmediatamente aprovechado por la siguiente enzima en la siguiente reacción. Cuando
se produce citrato, la aconitasa vuelve a reaccionar con este, hasta que la reacción
favorezca al isocitrato.

 Oxidación y descarboxilación del isocitrato

El isocitrato reacciona inmediatamente con la isocitrato deshidrogenasa. Esta es la


primera de las cuatro reacciones de oxidación. Para esta reacción es necesaria la
presencia de NAD+ como cofactor. En todas las células hay dos tipos de isocitrato
deshidrogenasa, una variedad que requiere NAD+ como cofactor, y otra que requiere
NADP+ . El intermediario de esta reacción es el oxalsuccinato, que en el sitio activo
pierde rápidamente un CO2 . Esto genera inmediatamente α-cetoglutarato. En el sitio
activo de la enzima se encuentra un átomo de Mn+2 que dirige la descarboxilación y
estabiliza al enol formado. La reacción del oxalsuccinato es básicamente una
resonancia magnética. La enzima dependiente de NAD se encuentra exclusivamente
en la mitocondria. Tanto en el citosol como en la mitocondria, se encuentra la otra
variedad. Parece ser que la función primordial de esta enzima es la producción de
NADPH, importante para las reacciones anabólicas.
 Descarboxilación del α-cetoglutarato

El isocitrato reacciona inmediatamente con la isocitrato deshidrogenasa. Esta es la


primera de las cuatro reacciones de oxidación. Para esta reacción es necesaria la
presencia de NAD+ como transportador de electrones y el CoA-SH como transportador
del succinilo.
El α-cetoglutarato reacciona con una α-cetoglutarato deshidrogenasa, que escinde el
segundo CO2 . Aquí termina la oxidación del piruvato.

 Generación de un enlace de alta energía en el succinil-CoA

El succinil-CoA tiene un enlace de alta energía libre de hidrólisis estándar negativa.


Esta reacción utiliza este enlace de alta energía para promover la formación de un
enlace fosfoanhídrido de GTP o ATP con una ΔG0´= -2.9kJ/mol. El proceso final es la
liberación de succinato. La reacción la cataliza una succinil-CoA sintetasa o succínico
tioquinasa.

 Oxidación del succinato a fumarato

Las siguientes reacciones transforman el succinato para regenerar el oxalacetato. La


primera de estas reacciones corre a cargo de una oxidación catalizada por la succinato
deshidrogenasa. El aceptor de hidrógeno es el FAD, ya que el cambio de energía libre
es insuficiente para permitir que el NAD interactúe. El producto final es fumarato.

 Hidratación del fumarato

La conversión de fumarato a Lmalato esta catalizada por la fumarato hidratasa (o


fumarasa), y es una hidratación reversible. La principal característica de esta enzima es
su alta estereoespecificidad. Cataliza la hidratación del doble enlace en trans del
fumarato, pero no en cis del maleato. En dirección inversa, la fumarasa no puede
utilizar D-malato.
 Oxidación del L-malato a oxalacetato

En la última reacción del ciclo una L-malato deshidrogenasa cataliza una oxidación del
L-malato a oxalacetato. El equilibrio de esta reacción está altamente desplazado hacia
la izquierda en condiciones termodinámicas estables; en células intactas, el
oxalacetato es rápidamente desechado por la citrato sintasa (reacción altamente
exergónica) Esto mantiene la concentración de oxalacetato muy baja en la célula,
favoreciendo la producción de este compuesto.

Carácter anfibólico del ciclo de Krebs


En los eucariontes esta ruta tiene carácter anfibólico, ya que puede ser usado tanto
como parte de un catabolismo constante para la glucosa, pero también
anabólicamente al producir intermediarios. Ahora, conforme los intermediarios del
ciclo de Krebs son empleados para otras rutas existen mecanismos que permiten
reponer estos intermediarios para que el ciclo de Krebs continúe. Estos mecanismos se
conocen como reacciones anapleróticas. La toma de intermediarios está en equilibrio
dinámica con estas reacciones anapleróticas. De este modo, los sustratos que
requieren las enzimas del ciclo de Krebs se mantienen en cantidades constantes.

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