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MARIA CRISTINA VOLMER


Médico Endocrinólogo (Recert) - Médico Farmacólogo (Recert.) - Médico Clínico
(Recert) - Director Asistente Clínica Quirúrgica del Hospital José T. Borda

BASES DE
PSICONEUROINMUNO-
ENDOCRINOLOGIA

EDITORIAL ~ SALERNO

BUENOS AIRES
I.S.B.N.987-9083-15-6
Todos los derechos reservados
Hecho el depósito que marca la ley 11.723
2000 © by Graciela Salerno
Puán 635 - Tel. 4432-5220 INDICE
Buenos Aires - República Argentina

Capítulo l. Funciones emocionales . 11


Capítulo 2. Bases de la neurotransmisión ' . 17
Capítulo 3. Neurotransmisores y vías nerviosas . 27
Capítulo 4. Neuropéptidos y citoquinas en el Sistema
Nervioso central . 55
Capítulo 5. Componentes del Sistema Inmunológico . 65
Capítulo 6. Sistemas neuroendocrinos . 89
Capítulo 7. Ejes hormonales . 99
Capítulo 8. Glándula Pineal . 113
Capítulo 9. Acción de algunas interleuquinas sobre di-
versas hormonas . 115
Capítulo 10. Respuesta a factores estresógenos . 127
Capítulo 11. Principales efectores de la respuesta al
stress . 133
Capítulo 12. Interrelaciones entre el Sistema Nervioso
y el Sistema Inmune . 141
Capítulo 13. Eje Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal y acción
de los corticoides . 147
El derecho de propiedad de esta obra comprende para su autor la facu~tad de disponer de ella, Capítulo 14. Interacciones neuroinmunes en el tracto
publicarla, traducirla, adaptarla o autorizar su t~adu~ción y reproduclrl~ en cualq~ier forma, gastrointestinal . 157
total o parcial, por medios electrónicos o mecánicos, mc1uyend? fotocopia, g.rabaclón magne-
tofónica y cualquier sistema de almacenamiento de informacIón; por .conslg~iente ninguna Capítulo 15. Relación de la Psiconeuroinmunoendocrino-
persona física o jurídica está facultada para ejercitar los derechos precitados SIn permiso del logía con diversas patologías psiquiátricas 163
autor y del editor, por escrito. .
Los infractores serán reprimidos con las penas de los arts. 172 y concordante s del Código
Penal (arts. 2°,9°, 10,71, 72 ley 11.723).

~..
PREFACIO

En los albores de la Humanidad, el hombre observaba el


mundo que lo rodeaba de cuyas variaciones dependía.
En la Epoca de Oro de la Grecia clásica, con Sócrates, Pla-
tón y Aristóteles, comienza a fijar su atención sobre su propia
existencia, a estudiarse a sí mismo. Hipócrates, Padre de la Me-
dicina, establece las bases de la observación de los síntomas de
las enfermedades y del tratamiento racional de las mismas tal
como lo conocemos nosotros.
Tienen que pasar muchos siglos, hasta el Renacimiento, para
que nuevamente florezcan los estudios sobre el hombre los "Studia
Humanitis". Los grandes anatomistas del Renacimiento, como Ve-
salio y Eustaquio, realizan disecciones del cuerpo humano a fin
de comprender cómo está compuesto y cómo funciona.
Los avances continúan lenta pero ininterrumpidamente du-
rante los siglos siguientes. En el siglo XIX se producen grandes
avances en la Neurología, con el estudio microscópico del cerebro
y de las vías nerviosas y de la Psiquiatría con la descripción de
las grandes patologías psiquiátricas.
En el siglo XX se avanza en el conocimiento de las glándu-
las endocrinas y de sus productos de secreción, las hormonas.
Manfred Bleuler en el año 1954 publica un libro, llamado
Endocrinología Psiquiátrica, donde habla de los síntomas psiquiá-
tricos que se ven en muchas enfermedades endocrinas.
6

En las dos últimas décadas se realizan los mayores descu-


brimientos en el campo de la lnmunologia y se avanza grande-
mente en la comprensión de cómo funcionan las distintas áreas
cerebrales y cómo actúan los neurotransmisors sobre los sistemas
endocrino e inmune y a su vez éstos sobre el cerebro. En el mundo
actual el hombre vuelve a buscarse a sí mismo. Comprende que a
pesar de conocer el funcionamiento del organismo hasta lo más PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGIA
íntimo de la biología molecular, este conocimiento no refleja al ser
humano en su totalidad, ya que el mismo es siempre más que la
sumatoria de sus partes. Es la rama de la Medicina que tiene por objeto el
estudio de la interrelación entre los cuatro sistemas de
Una nueva disciplina, la Psiconeuroinmunoendocrinología, control que tiene el organismo humano:
trata de coordinar conocimientos a fin de entender la interdepen-
dencia entre los sistemas, que aseguran un óptimo funcionamien-
1. Psicológico
to del cuerpo humano y cómo se integra éste con el mundo circun-
dante, al cual pertenece.
2. Neurológico
M.C.Volmer
3. Inmunológico

4. Endocrinológico
CAPÍTuLO 1

FUNCIONES EMOCIONALES

SISTEMA PSICOFISIOLÓG1CO

El mismo está integrado por los siguientes circuitos;

1. CmcUlTO LílfBlCO: es el que procesa las vivencias perso-


nales, está compuesto fundamentalmente por las siguientes es-
tructuras:
a. HIPOCAMPO: es el responsable de la memoria genética o
instintiva.
b. AMiGDALA: es la responsable de la autopreservacién.
c. 8EPTUM: es el responsable de la preservación de la es-
pecie.
d. COMISURA BLANCA ANTERIOR Y otros sistemas de proyec-
ción.

2. CIRCUITO PARALÍMB1CO: es el que procesa las vivencias


personales, jerarquizándolas. Lo integran:
a. CORTEZA TEMPOBASOLATEROPOLAll y ENTORRINAL: conec-
ta lo sensorial con lo protopático y emocional y es el
responsable de la defensa ante el peligro.
b. CORTEZA ORBITARIA: es la sede del yo social
c. CORTEZA PREFRONTAL: cumple una función cognitiva y
de intelectualizar las vivencias.
d. CEREBELO: es el responsable de la adaptación del con-
trol del movimiento y la postura, y también de la ca-
pacidad eognitiva, de la conducta emocional y visceral
f1,
12 13

e. CORTEZAS ASOCIATIVAS RESTANTES: vinculan los centros La medicina de cuerpo y mente es una disciplina
sensoriales primarios. integrativa que examina estas importantes relaciones y no es,
como se cree comúnmente, una medicina alternativa.
3. CIRCUITO PINEAL: Traduce las señales lumínicas perci- Las técnicas más comunes en la medicina integrativa son
bidas por la retina en señales químicas a fin de sincronizar los las técnicas de relajación, y las de "biofeedback".
ritmos endógenos. Está compuesto por el circuito retino-supra-
Corteza Cerebral
quiasmático- pineal. Cuerpo
calloso Fornix
La glándula pineal produce fundamentalmente melatoni-
na, pero también arginina, vasopresina y factor inhibidor de la
secreción de gonadotrofinas, los que actúan como
sincronizadores de distintos ciclos biológiccs.
Las funciones emocionales y cognitivas han sido implica-
das en la patogénesis o perpetuación de enfermedades cardio- Pineal
vasculares, pulmonares y gastrointestinales.
Por otra parte se sabe que las infecciones, las alergias, las
enfermedades autoinmunes, el cáncer y el sida en pacientes
depresivos responden poco al tratamiento médico teniendo su
enfermedad un curso más rápidamente progresivo.
Ante un mismo evento vital los sujetos reaccionan de mu-
chas maneras diferentes lo que depende de sus experiencias
Núcleos
previas. talámicos
El estilo con el cual se enfrentan los problemas, la así
llamada estrategia de afrontamiento, es crucial.
Cada ser humano resuelve los problemas en la forma en
que aprendió a hacerlo, tanto sí esa forma es apropiada a la Cerebelo
situación o no. Hipocampo
Por otra parte, las características de la personalidad pue-
den, en contra de todas las razones, obligar a un sujeto a reaccio-
Fig. 1: Sistema límbico e hipotálamo
nar de la misma manera, cualquiera sea la situación.
Cualquier reacción, aún el comportamiento de negación, es TÉCNICAS DE RELAJACIÓN
mejor que la depresión.
La forma de enfrentar los problemas es mejor cuando exis- La relajación se traduce en una respuesta fisiológica precisa:
te el soporte familiar, y una red social confiable. Disminución en el consumo de oxígeno, disminución de las
Con respecto a las enfermedades clínicas, el estado psíqui- frecuencias cardíaca y respiratoria, disminución de la presión
co concomitante y la intervención psicológica afectan el proceso arterial y aumento en la actividad alfa de las ondas cerebrales
fisiológico y psicopatológico. registradas en el electroencefalograma.
14
Cuando se practica regularmente se asocia con disminu-
ción de la respuesta órgano terminal a la norepinefrina a nivel
celular y este efecto puede contribuir a la disminución general
en Ía activación del sistema nervioso simpático.
Muchos sistemas filosóficos y diferentes religiones han en-
contrado esta respuesta fisiológica (meditación trascendental,
zen, yoga, etc.).
Todas ellas tienen en común dos hechos simples e impor-
tantes que pueden ser enseñados fácilmente a personas por fue-
ra de cualquier tradición religiosa o enseñanza filosófica. Ellos
son:
1. La concentración en una palabra, sonido, oración, fra-
se o pensamiento.
2. La repetición pasiva de la misma cuando se
JIJ[
entrometen otros pensamientos.
SISTEMA NEUROLOGICO
TÉCNICAS DE "BIOFEEDBACK"

Mediante ellas los humanos pueden aprender a controlar


voluntariamente la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la
vasodilatación y la motilidad gastrointestinal.
Las técnicas de "biofeedback" no parecen ser más efectivas
que las de relajación.
Ambas ayudan y se integran con los tratamientos tradicio-
nales.
r
',t
CAPÍTULO

BASES DE LA NEUROTRASMISION
2

SISTEMA NERVIOSO

El mismo está integrado por el sistema nervioso central y


el sistema nervioso periférico.
Ejerce su acción a través de neurotrasmisores y neuromo-
duladores.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Lo conforman:
CORTEZA CEREBRAL: es la capa más externa del cerebro, la
que controla las sensaciones concientes, el lenguaje, el pensa-
miento y la memoria.
SISTEMA LÍMBICO: es el responsable de los aspectos emocio-
nales de la conducta humana.
HIPOTÁLAMO: es la parte más interna del sistema límbico
que regula no solo el comportamiento y el humor sino también
funciones vitales como el apetito, la sed y la temperatura.
En el hipotálamo se fabrican los factores liberadores de las
hormonas.
Está conectado con la corteza cerebral, con el tronco cere-
bral y con el sistema endocrino. Con este último a través de la
hipófisis que es la glándula conductora de la orquesta endocrina.
-
18 19

SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO Pero estos impulsos eléctricos no saltan directamente a


otras neuronas sino que se convierten en una señal química en
NERVIOS SIMPÁTICOS: segregan noradrenalina, la cual esti- la sinapsis; esto es conocido como neurotrasmisión química, la
mula las funciones vitales propias de una situación de alarma: cual ocurre en una dirección solamente: desde el terminal del
taquicardia, aumento de la presión arterial, hiperglucemia. Su axón presináptico a una serie de sitios de una segunda neurona
estimulación crónica lleva al stress. postsináptica.
NERVIOS PARASIMPÁTICOS: segregan acetilcolina cuyo efecto
se traduce en bradicardia y aumento del sueño.
Ambos sistemas (simpático/ parasimpático) regulan las ac-
tividades viscerales.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

El cerebro, anatómicamente concebido, es un diagrama


complejo de hilos conductores que transportan impulsos eléctri-
cos hacia una conexión, es decir, hacia una sinapsis.
Sinapsis
La sinapsis es un lugar especializado que conecta dos
neuronas, tanto para recibir como para enviar información. /
Arbol dendritico
La neurona, célula específica del sistema nervioso consta \--- de neurona postsináptica
de:
a. CUERPO CELULAR: es el centro de mando de la neurona.
Contiene el núcleo y procesa tanto la información que
envía como la que recibe.
b. DENDRITAS: forman en cada neurona un árbol de den-
dritas ramificadas que revisa sus conexiones sinápti-
cas a lo largo de toda su vida. l'

Reciben la información presináptica de otras neuro-


nas, postsinápticamente.
c. AxÓN y SUS FIBRAS TERMINALES: envía información ha-
ciendo contactos presinápticos con otras neuronas.

La mayoría de las neuronas reciben millares de conexiones Fig. 2: Una neurona presináptica envía su terminal de axón para for-
sinápticas, la frecuencia de las descargas de sus potenciales de mar una sinapsis con la neurona postsináptica,proceso para el cual se usa la
energía proporcionada por las mitocondrias de la neurona presináptica.
acción dependerá de la interacción de una multitud de influen-
cias, ya sea excitatorias o inhibitorias.
20 21
Tabla 1
Para que se produzca la neurotrasmisión química, previa-
mente se deben sintetizar en la neurona: las enzimas que inter- NEUROTRASMISORESCEREBRALES
vienen en la fabricación de los neurotrasmisores, los neurotras-
misores mismos y los receptores sobre los que actúan. Aminas Aminoácidos
Todos estos procesos comienzan en el núcleo de las neuro-
Serotonina (5HT) Acido gamma-amino-butírico (GABA)
nas que es el centro de mando donde se ejecutan las órdenes a fin Dopamina (DA) Glicina
de llevar a cabo la síntesis de enzimas. El núcleo contiene el Norepinefrina (NE) Acido glutámico
ADN que es el molde para el ARN mensajero que, en el cuerpo Epinefrina (E) Acido aspártico
Acetilcolina (ACh)
celular, sintetiza enzimas.
Las enzimas son moléculas de proteínas, que una vez sinte- Péptidos pituitarios Hormonas intestinales
tizadas son transportadas a lo largo del axón hasta su terminal Corticotropina (ACTH) Colecistoquinina (CKK)
axónico donde intervienen la fabricación o destrucción de molé- Hormona de crecimiento (GH) Gastrina
Lipotropina Motilina
culas de neurotrasmisores a fin de que se lleve a cabo la neuro- Hormona estimulante de los Polipéptido pancreático
trasmisión. Melanocitos alfa (a-MSH) Secretina
Los principales neurotrasmisores tienen como sustrato de Oxitocina Sustancia P
Vasopresina Péptido intestinal vasoactivo
partida a un aminoácido que circula por la sangre, el cual atra-
viesa la barrera hematoencefálica por un proceso de transporte Hormonas circulantes Péptídos opíáceos
activo y posteriormente es captado por las neuronas, mediante Angiotensina Dinorfina
un sistema específico. Calcitonina b-endorfina
Posteriormente sufre en el interior de la neurona varios Glucagón Meti -encefalina
lnsulina Leu-encefalina
procesos enzimáticos a fin de transformarse en un neurotrasmi- Kiotorfina
sor.
Hormonas hipotalámícas de li- Péptidos varios
Este neurotrasmisor o mensajero químico es almacenado beración
en pequeñas vesículas localizadas en las terminaciones presi-
Factor de liberación de la Bombesina
nápticas, listo para ser liberado en la hendidura sináptica, lo corticotropina (CRF) Bradiquinina
que sucede cuando llega a su nivel un impulso nervioso o poten- Hormona de liberación de la Carnosina
cial de acción, en cuyo caso atraviesan la membrana presinápti- hormona luteinizante (LHRH) Neuropéptido Y
Somatostatina Neurotensina
ea y se abren en la hendidura sinaptica vertiendo su contenido. Hormona de liberación de la Prolactina
Este fenómeno se llama exocitosis. ", tirotropina (TRH) Sustancia K
Una vez que los neurotrasmisores se encuentran en la hen-
didura sináptica, se unen a los receptores insertados en la mem-
brana neuronal.
Los receptores son también moléculas-de proteínas sinteti- Los receptores están presentes a cada lado de la hendidura
zadas en el cuerpo celular de la neurona bajo el molde del ADN y ~ sináptica

i ~;
del ARN mensajero, que luego es transportado hasta la terminal Un neurotrasmisor enviado por una neurona a otra, puede
del axón donde se inserta en las membranas neuronales a fin de además verterse por difusión en lugares alejados de su propia
capturar y reaccionar a los neurotrasmisores liberados por las sinapsis, pudiendo ocurrir la neurotrasmisión si dentro del radio
neuronas vecinas. de difusión encuentra un receptor compatible.

i
. .'
--- 4

22 23
Tenemos entonces tres elementos en la neurotrasmisión: ENZIMAS
a. Neurotrasmisores
b. Enzimas Las enzimas más importantes en el proceso de neurotras-
c. Receptores misión son las que fabrican o destruyen a los neurotrasmisores.
La actividad enzimática promueve la conversión de una
NEUROTRASMISORES molécula en otra, es decir la conversión de un sustrato en un
producto.
Los neurotrasmisores clásicos eran aminoácidos o aminas Las enzimas se unen a sus sustratos a fin de convertirlos
de peso molecular relativamente bajo. Muchos de los que se han en productos.
descubierto recientemente son cadenas de aminoácidos llama- En presencia de un inhibidor enzimático la enzima puede
dos polipéptidos cuyas uniones se realizan entre los grupos ami- unirse a él en forma reversible o irreversible, con lo cual se
no y ácido de sus extremos, cuyo peso molecular es inferior a inhibe la unión al sustrato y la formación del producto, en forma
6000. Las cadenas con peso molecular mayor a 6000 son proteí- transitoria o definitiva.
nas. Se llaman neuropéptidos a los polípéptidos que se originan
en las neurona s del hipotálamo y de áreas vecinas. RECEPTORES
Los neurotrasmisores pueden ser de señales rápidas o de
señales lentas. Los de señales rápidas tienen un potencial post- Son largas cadenas de aminoácidos, es decir que son un
sináptico limitado en el tiempo, ya que dura pocos mili segundos tipo de proteínas.
y limitado en el espacio, ya que su acción primaria se ejerce Se los puede imaginar formados por tres porciones:
sobre un número de receptores postsinápticos altamente agru- 1. Segmento extracelular.
pados, pudiendo ser efectivo por sí solo. 2. Segmento transmembranario: está dispuesto como una
Puede tener una acción excitatoria como la ejerce el espiral alrededor de un núcleo central. Para muchos
glutamato, o una acción inhíbitoria como la ejercida por el
receptores, dentro de este núcleo central se encuentra
GABA.
el sitio de unión para el neurotrasmisor.
Los neurotrasmisores de señales lentas, llamados también
3. Segmento intracelular.
neuromoduladores ejercen su acción durante muchos
milisegunclos y se difunden a fin de actuar sobre un mayor
número de células. Existen dos superfamilias principales de receptores:
Pueden actuar no solo por si mismos, sino determinar el 1. Para procesos moduladores lentos: todos sus miembros
tono de la neurona postsináptica sobre la que actúan, tanto sea tienen siete regiones transmembranarias, todos usan
este exeitatorio como inhibitorio, por modificar la respuesta de la proteína G y un segundo mensajero.
la misma a neurotrasmisores rápidos que lleguen a actuar sobre 2. Para procesos de neurotrasmisión excitatoria o inhibi-
la misma cuando la acción lenta aún está presente. De este tipo toria rápida: cada miembro de esta familia tiene cinco
son, entre otros, la noradrenalina y la serotonina, regiones transmembranarias configuradas alrededor
Muchas neuronas tienen más de un neurotrasmisor, son de un canal iónico.
los así llamados cotransmisores.
El ADN de las neuronas es el responsable de la producción

24 25

de los receptores y esta producción puede ser modulada por proteínas transmembranarias conocidas como sistemas de trans-
adaptaciones fisiológicas, por enfermedades y por fármacos. porte o proteínas transportadoras. Algunas de estas proteínas
Cuando los receptores envejecen se internalizan unidos a requieren energía, la cual proviene de su unión a una enzima
los neurotransmisores y avanzan hacia los lisosomas intracelu- conocida como sodio-potasio adenosin trifosfatasa (A'I'Pasa).
lares donde son destruidos. Este funcionamiento en equipo de ambas se conoce como bomba
de transporte activa.
NEUROTRANSMISIÓN QUÍMICA Tenemos entonces que un impulso eléctrico, en la primera
neurona se convierte en una señal química en la sinapsis, proce-
Podemos describir a la misma como producida por un con- so conocido como acoplamiento excitación-secreción.
junto de moléculas interactuando entre sí. Las mismas serían Una vez que el impulso eléctrico accede al terminal del axón
1. EL NEUROTRANSMISOR: que sería el coordinador del con- pre-sináptico en la primera neurona, causa la liberación del neu-
junto molecular. rotrasmisor químico el cual había sido sintetizado previamente y
2. EL CANAL IÓNICO: algunas proteínas transmembrana- se encontraba almacenado en las vesículas sinápticas.
rias forman canales a través de la membrana neuro- Una vez liberado, el neurotransmisor se difunde a través
nal, a fin de posibilitar que los iones eléctricamente de la sinapsis buscando sus receptores a los cuales se une selec-
cargados atraviesen la membrana. Los canales más tivamente en lugares específicos de los mismos.
conocidos son los de sodio, potasio, calcio y cloro. El neurotransmisor (primer mensajero), al unirse con el
Los canales para un determinado ion son específicos receptor fuera de la célula, en la conexión sináptica crea un
para el mismo. segundo mensajero que es un producto químico intracelular.
El canal iónico puede estar cerrado con lo cual es im- Es decir que la unión del neurotransmisor con su receptor
permeable, o abierto, transformándose así en permea- modifica al receptor que es una proteína, la que de ésta manera
ble. se puede unir a otra proteína transmembranarias conocida como
3. Los PROPIOS IONES: sodio, potasio, calcio y cloro. proteína G.
4. LAS ENZIMAS: intervienen creando o destruyendo molé- La interacción del receptor con la proteína G, activa una
culas. enzima mediante la cual se fabrica otra molécula la cual es el
5. Los SISTEMAS DE TRANSPORTE: las membranas sirven segundo mensajero.
para conservar constante el medio interno de la célula Los más conocidos de los segundos mensajeros son el
actuando como una barrera para evitar la fuga de mo- adenosín-monofosfato (AMP) y el fosfatidil-inositol.
léculas del interior y la invasión de moléculas del exte- La señal intracelular del segundo mensajero en la neurona
rtor. postsináptica puede producir nuevas funciones en la misma mo-
dificando sus actividades enzimáticas, activando enzimas intra-
Pero se requiere que la permeabilidad sea selectiva a fin de celulares.
permitir tanto la recaptación como la expulsión de moléculas Estas enzimas activadas a su vez pueden dar instrucciones
específicas para responder a las necesidades del funcionamiento a los canales iónicos para abrirse, alterando así el flujo de iones,
celular. con lo que se modifica la excitabilidad, lo que hace que se propa-
Con el fin de conseguir este desplazamiento selectivo hay guen o interrumpan los impulsos eléctricos neuronales.
-

26

Se pueden asimismo fabricar nuevos productos en el inte-


rior de la célula.
Las enzima s intracelulares pueden también dar órdenes
al ADN a fin de lentificar o acelerar la síntesis de neurotrasmi-
sores.
El neurotrasmisor luego de desencadenar los eventos se
aparta del receptor y puede ser destruido por enzimas o volver a CAPíTULO 3
ser transportado al interior de la neurona presináptica median-
te una bomba de recaptación, que es una bomba de transporte NEUROTRASMISORES y VIAS NERVIOSAS
activo a fm de ser nuevamente empaquetado en vesículas sináp-
ticas, para ser reutilizado.
La bomba de re captación puede ser inhibida por cualquier ADRENALINA Y NORADRENALINA
sustancia que ocupe el lugar del neurotrasmisor en el sistema de
transporte, un ejemplo de esto lo constituyen los antidepresivos Químicamente ambas son catecolaminas. Pueden actuar
que ocupan el lugar de la serotonina. como hormonas o como neurotrasmisores.
Cuando se sintetizan y segregan en la médula suprarrenal
actúan como hormonas, siendo liberadas sobre todo durante las
situaciones de estrés.
A nivel del Sistema Nervioso la noradrenalina (NA) actúa
como un neurotrasmisor tanto a nivel central como periférico.
La adrenalina que actúa sobre los receptores de la noradre-
nalina solo sería un neuromodulador a nivel del Sistema Nervio-
so Central.

NORADRENALINA

BIOSÍNTESIS

Al igual que en la síntesis de la dopamina, la tirosina es


capturada de la circulación, hidroxilada a L-Dopa y
decarboxilada a dopamina.
La dopamina liberada es recaptada a nivel de las termina-
ciones nerviosas junto con la enzima dopaminabeta hidroxilasa
(DBH) y en las vesículas sinápticas se trasforma por acción de
esta enzima en noradrenalina.
La noradrenalina (NA) intra o extracelular ejerce un efecto
inhibitorio sobre su propia síntesis.

J\
'.
- ..•..

28 29
ALMACENAMIENTO
Tirosina HO
Se almacena en las vesículas hasta ser liberadas por un
impulso nervioso.
Tirosina hidroxilasa i '
INACTIVACIÓN

L-Dopa HO

HO
o-~
l--
-
CH2-CH-NH2
I
COOH
Dos enzima s intervienen en este proceso: la MAO localiza-
da en las mitocondrias de la neurona presináptica y la catecolo
metiltransferasa (COMT), localizada en el espacio sináptico,
siendo el producto final de la in activación el ácido
vainililmandélico (VMA).
~'--- Dopa decarboxilasa
La NA también puede ser recaptada mediante una bomba

Dopamina HO < )- CH2-CH2-NH2


transportadora presináptica desde el espacio sináptico.

MAO
HO l-- RECEPTORES NORADRENÉRGICOS
t"----- Dopamina beta hidroxilasa
Son dos tipos: alfa y beta
Receptor alfa 1: son postsinápticos. Su antagonista más
Noradrenalina conocido es el Prazosin que disminuye la presión arterial.
Receptor alfa 2: son pre y postsinápticos. Controlan la sín-

,
3,4-dihidrofenilglicolaldehido
,
Normetadrenalina
tesis y la liberación de NA. El presináptico actúa como un freno
para la liberación ulterior de NA, a fin de que no se produzca
una sobre estimulación.
Receptor beta 1: es postsináptico. Su estimulación produce
Aldehido
reductasa r~ldehido taquicardia. Su antagonista es el atenolol.
~shidrogenasa • Receptor beta 2: es postsináptica. Reconoce a la noradrena-
lina liberada en la sinapsis y activa la cascada molecular en la
DOPEG
neurona postsináptica dando así lugar a que la neurotrasmisión
pOMT DOMA
3-metoxi-4-hidroxifenilg licol-aldehido
se efectúe de la neurona pre a la postsináptica.

MT
MHPG

F
VMA ~----------~
VÍAS NERVIOSAS

ventricular.
NORADRENÉRGICAS

Se han descripto dos vías principales: y mi sistema peri-


Fig. 3: Vías metabólicas de la noradrenalina.
-
30 31

1. Vía noradrenérgica ventral: se origina en neuronas de Cuerpo Estriado


la protuberancia y el bulbo con dos porciones. Corteza
cerebral
ascendente: se dirige al hipotálamo, cuerpos
mamilares, sistema límbico y cerebelo. Cuerpo Tálamo
calloso
- descendente: bulbo-espinal
Esta vía está involucrada en el control neuroendo-
crino y en el comportamiento.
2. Vía noradrenergica dorsal: tiene su origen en el locus =~~~~rt--t--~-X- Hipotálamo
coeruleus de la protuberancia, organizada en dos ra-
mas:
- ascendente: proporciona fibras a corteza, hipotála-
mo, cerebro límbico y bulbo olfatorio.
- descendente: envía proyecciones a la médula.
Esta vía interviene en el ritmo sueño-vigilia, en la Hipotálamo
emoción, el aprendizaje y la regulación de la tempe-
ratura así como en el comportamiento atencional
selectivo.
3. Sistema periventricular: Se origina en el núcleo del Cerebelo
rafe dorsal y se proyecta al área pretectal, habénula,
tálamo e hipotálamo. Núcleo del Tracto
solitario

Fig. 4: Vías nerviosas noradrenérgicas.


32 33

ADRENALINA SEROTONINA

Es sintetizada a partir de la NA. Su síntesis se realiza en La serotonina o 5-hidroxitriptamina es uno de los principa-
células no catecolaminérgicas que captan la NA liberada a partir· les neurotrasmisores del SNC, si bien en cantidad solorepresen-
de las terminaciones noradrenérgicas. Actúa como ta el 2 % de la serotonina del organismo. El 90 % se encuentra en
neuromodulador sobre los receptores alfa y beta adrenérgicos de las células enterocromafínicas del intestino y el 8 % en las
la NA ya que no posee receptores propios. plaquetas que no tienen capacidad de sintetizarla y la captan de
la serotonina circulante.
La serotonina interviene en la regulación de la temperatu-
ra corporal, de la percepción sensorial, del sueño, del control
neuroendocrino y de la actividad extrapiramidal.

BIOSÍNTESIS

Noradrenalina Adrenalina La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido triptofa-


no circulante.
Fig. 3b: Vías metabólicas de la adrenalina.
Se forma primero el 5-hidroxitriptofano por acción de la
enzima triptofano hidroxilasa y posteriormente la 5-hidroxitrip-
tamina por acción de una decarboxilasa que usa al fosfato de
piridoxina (vitamina B6) como cofactor.

ALMACENAMIENTO y LIBERACIÓN

La serotonina se almacena en vesículas sinápticas. Se libe-


ra primero la serotonina neosintetizada y posteriormente la de
", reserva, lo que permite regular su liberación.

INACTIVACIÓN

En el sistema nervioso central la serotonina se degrada por


acción de la MAO A y posteriormente por acción de la aldehído
dehidrogenasa a ácido 5-hidroxiindolacético.
Por otro lado en la glándula pinealla 5-hidroxitriptamina
es metabolizada a melatonina.

)"
35
34
RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS

Son varios, tanto pre como postsinápticos.

1. Receptores 5 HT 1:
Subtipo A: autoreceptor somadendrítico presináptico,
Triptofano (Try) lentifica el flujo de los impulsos nerviosos, disminu-
yendo la liberación de 5-HT.
Subtipo D: autoreceptor terminal, su estimulación pro-
duce un blo queo de la liberación de 5-HT.
2. Receptores 5 HT 2: induce la contracción de los múscu-
los lisos, vasculares y no vasculares. Sus antagonistas
se usan en el tratamiento de la hipertensión arterial y
de la trombosis.
3. Receptores 5 HT 3: son receptores ionotrópicos que
trasmiten la excitación de los músculos lisos ileales.
Sus antagonistas, como el ondasentrón se usa como
antieméticos.
La serotonina facilita la liberación de oxitocina y pro-
5-HIAA lactina en el hipotálamo, también la liberación de
N-acetil 5-HT

¡ ACTHyLH.
La serotonina es el precursor de la síntesis de la mela-
tonina en la glándula pineal y en el núcleo supraquias-
mático, dos estructuras que intervienen en el reloj bio-
lógico.
En el hombre las terapias serotoninérgicas se usan en
Melatonina el tratamiento de los disturbios del sueño, de la depre-
sión, de la ansiedad, del dolor crónico y en los trastor-
nos neuroendocrinos.
Fig. 5: Vías metabólicas de la serotonina y de la melatonina.

VÍAS NERVIOSAS SEROTONINÉRGICAS

La casi totalidad de las neuronas serotoninérgicas se en-


cuentran a nivel del tronco cerebral y del bulbo raquídeo en el
núcleo del rafe, que es un núcleo difuso que consta de nueve
grupos celulares.
Las células de estos núcleos dan origen a dos vías:
36 37

1. ASCl'ndl'nte medial: se proyecta en el hipotálamo y en ACETILCOLINA


el área preóptica. .
2. Ascendente lateral: terminan en el cuerpo estriado y La acetilcolina, también denominada sustancia vagal,
en la corteza cerebral. abunda en el Sistema Nervioso Central, sobre todo en la corteza
cerebral y ganglio s basales. Su concentración es mayor en la
Además hay proyecciones hacia el cerebelo, provenientes de
sustancia gris que en la blanca.
los núcleos B 5 al B 8; y hacia la médula espinal, originadas en los
Es también el neurotrasmisor de las neurona s del Sistema
núcleos B 1 al B 3.
Parasimpático y de las del Sistema Preganglionar Simpático.

BIOSÍNTESiS

La acetilcolina se sintetiza en la neurona a partir de la


colina aminoácido no esencial. El ácido acético para la
esterificación de la colina proviene del Ciclo de Krebs mitocon-
drial en forma de acetil-coenzima A (acetil-COA). El cerebro
obtiene la colina de la esterificación de los fosfolípidos, los que se
....••••
~:!IIIII!::;;~¡t~-¡II"'¿~~~-~----t- Glándula esterifican por acción de la enzima colina ace-tiltransferasa, y de
pineal
la degradación de la acetilcolina.

ALMACENAMIENTO
Amígdala
Existen tres compartimentos distintos en los cuales la
acetilcolina se encuentra dentro de vesículas sinápticas: uno de
liberación, uno de reserva y un tercero no liberable.
El control de la liberación de la acetilcolina se efectúa por
Cerebelo
los autoreceptores de tipo muscarínico, excepto en la unión
neuromuscular donde la salida del neurotrasmisor depende de
Núcleos del
Rafe la actividad eléctrica de las fibras motoras.

INACTIVACIÓN

En el espacio sináptico aproximadamente la mitad del neu-


Fig. 6: Vías nerviosas serotoninérgicas. rotrasmisor liberado es rápidamente metabolizado en colina y
acetato por acción de la enzima acetilcolinesterasa.
-
38 39

Vlas metabólicas
VÍAS NERVIOSAS COLINÉRGICAS

MEDIO INTERCELULAR ~,#


Fosfatidilcolina El sistema colinérgico central puede ser dividido en dos
t
Glicerofosfocolina
partes:
a. de células colinérgicas aisladas: se trata de
Citrato ~
motoneuronas que se encargan de todas las funciones

Glucosa .r"
Acetil CoA

Colina de los músculos esqueléticos, de células del Sistema
Nervioso Central Vegetativo y de interneuronas.
b. de células que se agrupan en núcleos, numerados del I
Colina Acetiltransferasa
al6
1. Núcleo mediano del septum
2. Brazo vertical de la banda de Broca. Ambos núcleos
Acetilcolina constituyen la vía septum-hipocampo que merva
también la corteza.
ESPACIO SINAPTICO
_ Acetil colinesterasa 3. Brazo horizontal de la banda de Brocca.
4. Comprende el núcleo basal de Meynert, el globo pá-
lido, el núcleo del asa lenticular y el núcleo
preóptico. Tienen proyecciones difusas.
Acetato Colina
5. Lo forman los núcleos cuneiforme, peduncular y
l.
Betadina
parabraquial.
6. Núcleo tegmental lateral. Tanto el 5 como el 6 se
Fig. 7: Metbolismo de la acetilcolina ..
l
Serina sitúan en el tronco cerebral. Entre ambos forman la
vía dorsotegmental ascendente.
RECEPTORES COLINÉRGICOS
Estudios clínicos y farmacológicos muestran una fuerte
Los receptores para la acetilcolina se clasifican en dos gru-
correlación entre la pérdida de la acetilcolina y la disminución
pos:
de los rendimientos cognitivos.
1. Receptores muscarínicos: su estimulación produce nu-
La demencia senil de tipo Alzeihmer se caracteriza por una
merosos efectos vegetativos: bradicardia, sudoración,
alteración del sistema colinérgico. Hay alteración en la veloci-
salivación, vaso dilatación periférica, aumento del
dad de síntesis de la acetilcolina y una disminución de los recep-
peristaltismo y miosis. Son receptores acoplados a la
tores muscarínicos en la corteza y en el hipocampo.
proteína G. Su antagonista es la atropina.
2. Receptores nicotínicos: son receptores excitatorios de
la fibra muscular estriada, del sistema nervioso vege-
tativo y del Sistema Nervioso Central. Es un receptor
de canal cuya estimulación lo hace permeable al sodio
y al potasio. Su antagonista es la fisostigmina.
40 41

DOPAMINA
Cuerpo
calloso La dopamina, químicamente una catecolamina, es un neu-
Tálamo rotrasmisor que tiene un importante rol en el control de los
procesos motores.

BIOSÍNTESIS

Comienza con la captura de la L-tirosina por un mecanis-


mo activo que utiliza la energía del ATP. En la célula se trans-
forma en L-dopa por acción de la enzima tiroxina-hidroxilasa.
En el segundo paso la L-dopa se transforma en dopamina
por acción de la enzima dopa-decarboxilasa que necesita pirido-
xina (Vitamina B6) como cofactor.
Amígdala

ALMACENAMIENTO y LIBERACIÓN

Cerebelo
La dopamina se concentra en vesículas y en pequeñas can-
tidades esta libre en el citoplasma neuronal.
En el cerebro también se encuentra en forma extracelular,
sulfatada, la que al resistir la degradación por las enzimas
catabólicas puede ser difundida a gran distancia.
Fig. 8: Vías nerviosas colinérgicas. Se libera por despolarización de la membrana celular en
presencia de iones calcio.

INACTIVACIÓN

1. Extracelular: la dopamina es metabolizada por una


enzima glial: la catecoloximetiltransferasa (COMT). El
metabolito obtenido es el ácido homovanílico (HVA).
2. Intracelular: tanto el excedente de la síntesis, como el
recaptado mediante una bomba diferente de la que
recapta la noradrenalina, se cataboliza por acción de la
monoaminooxidasa B (MAO B) produciéndose como
metabolito final ácido dihidroxifenilacético (DO-PAC).
D

42 43

RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS

Tirosina
Existen dos tipos principales de receptores dopaminérgi-
coso
Receptores D 1: son postsinápticos. Su estimulación induce

e Tirosina hidroxilasa
la formación de AMP cíclico gracias a su acople con la proteína
Gs. Participan en la neurotrasmisión.
Receptores D2: son pre y postsinápticos. No se relacionan
con la síntesis de AMP cíclico. A nivel de la células de la adenohi-
L-Dopa pófisis su activación produce inhibición de la liberación de prola-
ctina. Sería mediador de los efectos de la bromoergocriptina que
inhibe la liberación de prolactina.

e Dopa decarboxil
Es estimulado por los agonistas dopaminérgicos para tra-
tar la Enfermedad de Parkinson y bloqueado por la sulpirida y la

Dopamina HO

H O
o- CH2--CH2-NH2
metoclopramida.
Los receptores presinápticos intervienen en la retroalimen-
tación negativa.
Los neurolépticos clásicos actúan como antagonistas dopa-
M¡r--0~\ oÁ-J_ _ _ CO~l + minérgicos en ambos tipos de receptores. Estos medicamentos se
usan en el tratamiento de la esquizofrenia.

3,4-dihidrofenilacetaldehido 3-metoxitriptamina VÍAs NERVIOSAS DOPAMINÉRGICAS

Aldeh~~
dehidrogenaS=---i
--l f=-.MAO Se conocen varias vías:
1. Sistema tuberoinfundibular: está relacionado con la
3-metoxi-4-dihidrofenilaceta/dehido
regulación hipotálamo-hipófisis anterior. Sus neuro-
DOPAC '-k.:ldehidO reductasa nas ejercen una acción inhibitoria sobre los procesos de
liberación de las hormonas hipofisarias.
COMT /3-rnetoXi-4-hidrOXifeniletanol
2. Sistema nigroestriatal: comprende las células dopami-

te-'----*
Aldehido dehidrogenasa
nérgicas de los núcleos: caudado, accumbens, subtalá-
mico, putamen y globo pálido. Está relacionado con la
función motora extrapiramidal. Su degeneración origi-
HVA na la Enfermedad de Parkinson. Los desórdenes extra-
piramidales inducidos por los neurolépticos son debi-
Fig. 9: Vías metabólicas de la dopamina. dos al bloqueo de los receptores dopaminérgicos del
estriado.
-
44 4S

3. Sistema mesolimbico: interviene en los procesos men- ACIDO GAMMA-AMINO-BUriRICO (GABA)


tales, actuando sobre el cerebro límbico. Existiría una
hipertividad dopaminérgica en la esquizofrenia. Es el neurotrasmisor más abundante en el Sistema Nervio-
4. Sistema mesocortical: envía sus axones a la corteza so Central. Químicamente es un ácido orgánico presente en el
prefrontal. Puede desempeñar un papel en la media- citoplasma de muchas neuronas, donde actúa no solo como neu-
ción de los síntomas psicóticos positivos o negativos. rotrasmisor, sino que luego de la captación por las mitocondrias
participa en el metabolismo oxidativo.
El GABA como neurotrasmisor actúa sobre neuronas con
función inhibitoria, situadas sobre todo en corteza cerebral y
cerebelo.
Juega un rol importante en el control de las funciones
Cuerpo motrices.
calloso

BIOSÍNTESIS

El GABA se forma en las neuronas por decarboxilación del


ácido glutámico, aminoácido no esencial muy abundante en el
SNC, reacción catalizada por la enzima glutámico-decarboxilasa
~-----,=-------G. Pineal (GAD) cuya coenzima es el fosfato de piridoxina (vitamina B6).
La GAD se encuentra también en las células beta del pán-
creas endocrino donde sus niveles son altos. En las afecciones
neurológicas que acompañan a la diabetes, la GAD sería atada
por autoanticuerpos.
Hipotálarno

Cerebelo INACTIVACIÓN

Sustancia La misma se realiza en el interior de la neurona por la


negra recaptación y posterior transaminación por la enzima gaba-tran-
saminasa regenerándose el glutamato.

Fig. 10: Vías nerviosas dopaminérgicas.


-
47
46
Esto explica la accion tranquilizante y relajadora de la
COOH COOH
musculatura esquelética, ejercida por las benzodiacepinas.
I
CH2
I
CHz
Cada receptor GABA parece estar compuesto de diversas
subunidades moleculares que funcionan unidas. Existen mu-
chas formas diferentes de cada unidad, de manera que una mul-
I
CHz
GAD
-----------------7
'\ I
CHz
titud de combinaciones de cada versión diferente de estas
subunidades, puede articularse en distintas neuronas de diver-
sas partes del cerebro.
I
CH2
I
CH2
Receptor GABA tipo B: Está acoplado a una proteína G.
Induce varias inhibiciones de origen pre y postsináptico por
»<; I acción sobre canales potásico y cálcico. Su papel fisiológico aún
no está bien dilucidado.
NH2 COOH NH,

A. GlUTAMICO GABA VÍAS NERVIOSAS DE LA TRASMISIÓN GABAÉRGICA

Son todas inhibitorias, pudiéndose esquematizar tres pro-


Fig. 11: Biosíntesis del GABA.
yecciones gabaérgicas:
1. Cuerpos estriados - Sustancia Negra Reticulada -
RECEPTORES GABAÉRGICOS
Tectum
2. Cuerpos estriados - Sustancia Negra Reticulada -
Existen dos tipos fundamentales de receptores gabaérgi- Tálamo
3. Cuerpos estriados - Globo Pálido - Tálamo
cos:
Receptor GABA tipo A: Son los que hacen de guardianes en
la compuerta del canal de cloro y están modulados alostérica-
mente (*) por un conjunto de receptores cercanos, entre ellos el
bien conocido receptor benzodiacepínico.
Las benzodiacepinas modulan alostéricamente la neuro-
transmisión GABA potenciando la capacidad del mismo de au-
mentar la conductancia al cloro a través de su canal, con lo cual
se amplía enormemente la capacidad de la neurona de regular
su neurotrasmisión inhibitoria rápida.

(*) Modulación alostérica: permite la regulación de la neurotrasmi-


sión tanto por medio de la potenciación como del bloqueo de la acción de
un neurotrasmisor por otro. El segundo neurotrasmisor se une a un sitio
distinto del receptor (sitio secundario) que aquel al que se une el primario
y sólo actúa cuando el neurotrasmisor primario está unido al receptor.
48 49

HISTAMINA

La histamina es conocida por sus propiedades re activas a


nivel periférico, donde produce reacciones alérgicas. Se encuen-
tra, e forma de gránulos, en los mastocitos de los tejidos y en los L-Histidina
granulocitos basófilos que circulan en la sangre. I ¡
Se encuentran también en las neuronas donde actúa como ICC H~
CH2-COOH

neurotrasmisor. Estructuralmente se caracteriza por un ciclo


imidazol y una cadena lateral transamino-etil. + DA;Y Acido imidazol
acético

I 1-CH2-CH2-NH2 ~M
BIOSÍNTESIS
H~
Histamina r====T
1-1
CH -CH
2
-NH
2 2
Se produce en una sola etapa por decarboxilación de la
histidina, que es un aminoácido natural, catalizada por la enzima H3C-N~
L-histidina-decar-boxilasa, que usa como cofactor a la vitamina
B6.
En las neuronas se almacena en vesículas pequeñas. f-.
N-tele Metilhistarnlna

~CH2-C02H
INACTIVACIÓN
H3C-N~
ácido N-tele Mety\midazol-acético
En el Sistema Nervioso Central se inactiva por acción de
una enzima que se encuentra en las neuronas y en las células
gliales que por transmetilación produce el metabolito Fig. 12: Vías metabólicas de la histamina.
telehistamina, que luego es decarboxilada por una MAO B en
metil-imidazol-acetato. En pequeña medida también se produce
la recaptura.
VÍAs HISTAMINÉRGICAS

Los cuerpos celulares de las neuronas histaminérgicas se


localizan en el hipotálamo posterior. Las proyecciones
descendente s van a la médula. Al pasar inervan al cuerpo
geniculado, al núcleo periventricular, al cuerpo mamilar, a la
amígdala, al hipocampo ya los núcleos olfatorios.
En la corteza cerebral se encuentra una distribución homo-
génea y uniforme de fibras histaminérgicas.
50 51
RECEPTORES HISTAMINÉRGICOS GLUTAMATO y ASPARTATO

Existen tres tipos de receptores: Los aniones L-glutamato y L-aspartato son los responsa-
Receptor Hl: su estimulación produce la despolarización de bles de los principales fenómenos excitatorios en los centros
la membrana. Su distribución en el cerebro es heterogénea. En nerviosos. Ambas moléculas son semejantes en estructura y pro-
el hombre, las estructuras cerebrales auditivas tienen una ele- piedades y activan a los mismos receptores.
vada densidad. de receptores H1. Son aminoácidos naturales no esenciales, es decir que son
Los agonistas Hl producen vasodilatación, aumento de 'la sintetizados en el organismo. No franquean la barrera hemato-
permeabilidad capilar, y contracción de los músculos lisos encefálica por lo cual se elaboran en los centros nerviosos, estan-
extravasculares. do sus vías de biosíntesis en estrecha relación con el ciclo de
Los antagonistas Hl pertenecen a diversas clases quími- Krebs.
cas: difenhidramina, clorfeniramina, prometazina. Producen se- El glutamato del Sistema Nervioso Central existe en tres
dación. compartimientos a distintas concentraciones: extracelular,
Receptor H2: su activación induce la hiperpolarización de la citosolico y vesicular. Los intercambios se producen a traves de
membrana. En el cerebro se encuentra en el núcleo caudal y en la sistemas de transportadores de membrana muy activos, que
corteza. dependen del potencial y del gradiente de potasio.
Los agonistas producen taquicardia y aumento de la secre-
VÍAS GLUTAMATÉRGICAS
ción gástrica. Los antagonistas como cimetidina y ranitidina
pueden inducir un estado confusional probablemente por un
efecto anticolinérgico. Son particularmente activos contra la Las regiones del neocortex se proyectan sobre diferentes
hipersecreción gástrica. partes del estriado y del tálamo por vías glutamatérgicas.
Receptor H3: son autoreceptores cuya estimulación dismi- Al hipocampo llega la vía perforante que tiene efectos sobre
nuye la liberación de histamina en el Sistema Nervioso Central, las células Piramidales. Al cerebelo llegan aferencias
excitatorias por las fibras musgosas. También hay proyecciones
y en los tejidos periféricos.
a las vías gustativas, olfatorias y somatestésicas.

RECEPTORES PARA LOS AMINOÁCIDOS EXCITATORIOS

Se conocen distintos tipos:


1. Receptor metabolotrópico: su respuesta está caracteri-
zada por oscilaciones en la corriente del cloro.
2. Receptores ionotrópicos. Comprenden:
a. Complejo receptor NMDA (activado por el N-metil-
D-aspartato)
Se activa por la entrada del calcio. La glicina poten-
cia la acción del glutamato por el aumento de la
frecuencia de apertura de los canales iónicos. Los
-
52 53
iones magnesio a dosis elevadas bloquean la res- GLICINA
puesta.
b. Complejo receptor no NMDA Es el más pequeño de los aminoácidos naturales. Es un
aminoácido no esencial. Como neurotrasmisor actúa sobre todo
Los efectos fisiológicos que se obtienen por activación de los a nivel de las neuronas espinales donde funciona como inhibidor.
receptores para los aminoácidos excitatorios son varios. Algunos La glicina difunde libremente a través de la barrera hema-
son necesarios para los procesos de desarrollo y aprendizaje, toencefálica.
otros son tóxicos y llevan a diversas patologías. A nivel de los centros nerviosos se sintetiza de novo siendo
Las lesiones del Sistema Nervioso producidos por los ami- su precursor la L-serina que por acción de la enzima serina-
noácidos excitatorios se debe a que se produce una descarga hidroximetiltransfe-rasa (SHMT), con la vitamina B6 como
repetitiva de las neuronas y un aumento consiguiente del flujo cofactor, se transforma en glicina.
del calcio que entra a las células y escapa a todo control, lo que El efecto inhibidor de la glicina se debe a que produce
altera la membrana celular. Las neuronas y las células gliales ya hiperpolarización de la membrana de ciertos tipos de neuronas
no pueden captar al ion glutamato. La abundancia de los ami- aumentando la permeabilidad a los iones cloro.
noácidos excitatorios en la hendidura sináptica constituye un
medio tóxico neuronal que juega un rol importante en afecciones Tetrahidrofolato Metiklen- Tetrahidrofolato
como la epilepsia, la isquemia cerebral, la anoxia y las
encefalopatías.

Serina Glicina
SHMF

Fig. 13: Biosíntesis de la glicina.


CAPÍTULO 4

NEUROPEPTIDOS y CITOQUINAS
EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

NEUROPÉPTIDOS

Son moléculas que resultan del encadenamiento de entre 3


y 50 aminoácidos por uniones peptídicas que responden en par-
te, a los criterios de la transmisión química.
Los neuropéptidos se localizan en Sistema Nervioso Cen-
tral, Sistema Nervioso Periférico, tejido endocrino y
tractodigesti vo.
Funcionan como sustancias estimulantes o inhibidoras y
se modulan entre sí, Los péptidos de las neurona s se sintetizan
en las mismas a partir de proteínas precursoras inactivas. Se
almacenan en vesículas sinápticas a una concentración débil,
colocalizados (*) con otros neurotransmisores. Se liberarían por
exocitosis y no parece haber recaptación.
En el cerebro actúan sobre receptores de tipo clásico. Una
vez liberados son inactivados por acción de endo y exopéptidasas
celulares, con pérdida de la actividad biológica.
En la médula los neuropéptidos son trasladados en forma
de gránulos por las fibras sensoriales amielínicas S y mielínicas
A delta hacia los nervios terminales donde se inactivan.

(*) Colocalización: es la capacidad que tienen las neuronas de po-


seer distintos sistemas de señales, que de alguna manera coexisten a fin
de producir las acciones de plasticidad y adaptación a las que esta perma-
nentemente sometido e Sistema Nervioso Central.
a

56 57

Se clasifican en distintas familias: sor, como por ejemplo de la sustancia P en médula, liberado en
las terminaciones nerviosas.
1. TAQUIKININAS
a. Sustancia P: es un importante neurotransmisor de 3. PÉPTIDOS SECRETORIOS: en un principio fueron aislados
las neuronas sensitivas primarias. Produce del intestino delgado. Se encuentran en las neuronas que iner-
vasodilatación y aumento de la permeabilidad vas- van todo tracto digestivo y también en cerebro.
cular. También ejerce efecto diurético. Actúa en la a. Péptido intestinal vasoactivo (VIP): regula el flujo san-
transmisión del dolor. La capsaicina, potente anal- guíneo a nivel cerebral, produciendo vasodilatación. Reduce la
gésico de uso local, destruye las terminaciones ner- proliferación de linfocitos y la síntesis de inmunoglobinas. Po-
viosas que liberan sus sustancia P. dría ser unpotente antiinflamatorio.
Estimula la proliferación de linfocitos, neutrófi- b. Somatostatina: es un potente inhibidor neuroendocri-
los, monocitos y macrófagos. Libera citoquinas del no. A nivel clínico se usan sus análogos sintéticos de los cuales el
mono cito y aumenta la síntesis de inmuglobulinas. más conocido es el octreótido.
b. Péptido vinculado al gen de calcitonina: el mismo c. Neuropéptido y: es un péptido compuesto de 36
potencia los efectos de la sustancia P. aminoácidosque pertenece a la familia de los polipéptidos
pancreáticos.
2. NEUROPÉPTIDOS OPIÁCEOS En el Sistema Nervioso Central se han detectado altos
Se llama endorfinas al conjunto de los péptidos opiá- niveles de NY. El mismo se sintetiza en las neuronas del núcleo
ceos. Los mismos pertenecen a tres familias de pépti- arcuato del hipotálamo y se acumula en el núcleo paraventricu-
dos: lar del mismo. En dicho núcleo es donde se produce la mayor
a. De la propio-melanocortina: de ella se escinden en- síntesis de CRH y se han encontrado sinapsis entre ambos tipos
tre otras la beta endorfina y el ACTH. de neuronas indicando un carácter estimulador del neuropéptido
b. De las proencefalinas: comprende a la MET y a la y sobre la liberación de CRH, posiblemente por vía directa. A su
LEU -encefalinas. vez el CRH inhibe la liberación de NY por un mecanismo de
c. De las prodinorfinas: se considera a la dinorfinaAla retroalimentación negativa.
más importante.
ACCIONES DEL NY
Las endorfinas poseen tres tipos de receptores: mu, delta y
kappa. El NY puede actuar como neurotransmisor o como
Su activación endógena por las endorfinas o exógena por neuromodulador a través de seis receptores específicos, de los
sus agonistas como la morfina, se traducen en una disminución cuales el número 5 se ha relacionado con la respuesta a situacio-
de la sensación dolorosa. Esto ocurre por activación de los cana- nes emocionales.
les de potasio en caso de los receptores mu y delta, o por inhibi- Sus mayores acciones son:
ción de los canales de calcio en caso de los receptores kappa, lo Estimulación de la ingesta de comida. La leptina hor-
que se traduce en una disminución de la duración del potencial mona de la saciedad sintetizada en el tejido adiposo,
de acción y en una disminución de la cantidad de neurotransmi- actúa a través de la disminución del NY.
- q

58 59

Efecto antiansiedad. CITOQUINAS


Control de los ritmos circadianos.
Potenciar la contracción vascular actuando sobre la Las citoquinas son sustancias elaboradas por células del
NA. sistema inmune, las que actúan como mensajeras, posibilitando
que se intercambien informaciones entre el sistema inmune y el
REGULACIÓN DEL NY POR GLUCOCORTICOIDES.
Sistema Nervioso Central.
Las citoquinas que se encuentran en el Sistema Nervioso
Los glucocorticoides estimulan al receptor tipo II para cor- Central pueden provenir del sistema inmune periférico y haber
ticoides hipotalámico a fin de inhibir la liberación del factor' sido transportadas por vía sanguínea, atravesando la barrera
liberador de corticotrofina (CRH), con lo cual se pierde el efecto hematoencefálica mediante un mecanismo de transporte activo;
inhibidor de este sobre las neuronas NY hipotalámicas. o ser producidas en el cerebro mismo por células de la microglia
En consecuencia aumentan los niveles hipotalámicos de o por astrocitos, activados por virus o por partículas virales, las
NY. La mife-pristona (RU 486) antagonista del receptor tipo II que actúan como antígrenos.
bloquea el efecto del NY sobre la ingesta alimenticia. Los astrocitos son la mayor población celular del Sistema
Por su parte, la insulina disminuye la concentración de NY Nervioso Central. Son diez veces más numerosas que las neuro-
nas, en cuya cercanía se encuentran, de lo que se deduce que su
en el núcleo arcuato.
comunicación funcional es estrecha. Embriológicamente derivan
El efecto opuesto de glucocorticoides e insulina sobre el
del neuroectodermo.
sistema NY hipotalámico es importante a fin de regular la inges-
La microglia representa ellO % de las células de la glia.
ta alimenticia.
Las mismas provienen de los macrófagos de la médula ósea que
migran al cerebro. La función celular de los astrocitos y de las
células de la microglia es similar, de producir citoquinas al ser
activadas por estimulación antigénica.
Las interleuquinas 1, 2, 6 y TNF a son las citoquinas
activadoras de las que se conocen diversas funciones en el Siste-
ma Nervioso Central. Dado que estas citoquinas pueden a su vez
activar a otras células nerviosas a fin de producir citoquinas, se
forma una red de las mismas, tanto en la sangre como en el
cerebro.
Las citoquinas en el cerebro forman parte de diversos me-
canismos regulatorios, entre ellos:
1. La iniciación de un proceso inmune en el Sistema Ner-
vioso Central en el transcurso de enfermedades infla-
matorias.
2. La regulación de la barrera hematoencefálica.
3. La regulación de las hormonas del eje hipotálamo-
hi pofiso-adrenal.
a -

61
60
INTERLEUQUINA 2 (IL-2)
4. Diferentes efectos estimulatorios o inhibitorio s sobre
la neurotrasmisión dopaminérgica, serotoninérgica,
noradrenérgica y colinérgica. En el cerebro se produce en células de la microglia. La
mayor concentración de receptores para la IL-2 se encuentra en
INTERLEUQUINA 1(IL-l) el hipocampo.
La IL-2 tiene un fuerte efecto sobre la transmisión dopami-
La que se encuentra en la sangre proviene de los macrófa- nérgica.
gos.
INTERLEUQUINA 6 (lL-6)
Su concentración sanguínea aumenta durante los procesos'
inflamatorios. Llega al cerebro por transporte activo o pasiva-
mente a través de los órganos periventriculares, o bien es forma- La IL-6 es producida en el cerebro por estrocitos activados
do en el mismo por los astrocitos o por las células de la microglia. por .TNF a, IL-l y noradrenalina; y por células de la microglia
Se localiza en neuronas del hipocampo. activadas por los factores estimuladores de colonias:
Se cree que hay una estrecha comunicación entre los recep- granulocítico, y granulocito/macrófago.
tores para IL-l del Sistema Nervioso Central y los receptores Los astrocitos tienen una mayor cantidad de receptores
periféricos. para la noradrenalina que las neuronas, por lo que el efecto de la
I I

noradrenalina sobre ellos es amplio, estimulando la producción


ACCIONES DE LA IL-l
de IL-6.
Este efecto puede ser antagonizado mediante el bloqueo de
Induce fiebre, trastornos del sueño, pérdida de peso y dis- los receptores adrenérgicos.
minución del apetito. La IL-6 es un mediador de la exacerbación de las enferme-
A través de las neuronas hipotalámicas, que son su mayor dades autoinmunes cerebrales.
sitio de acción, regula el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal por En el hipotálamo libera GHRH y factor liberador de
estimular la producción y liberación del CRH, el cual a su vez tirotrofma (TRH). Como la IL-6 está relacionada funcionalmente
estimula la liberación de ACTH y consecuentemente de corticos- con otras citoquinas se puede considerar que la cascada de cito-
terona. quinas puede activarse por neurotransmisores.
También estimula la liberación del factor liberador de la
hormona de crecimiento (GHRH). TNFa
En los estados de stress, la liberación de IL-l en el hipotá-
lamo está regulada hacia arriba, por lo cual el aumento de gluco- El TNF a se forma principalmente en los astrocitos y algo
corticoides durante el stress posiblemente sea un efecto debido a en las células de la microglia. Es una citoquina citotóxica, que
la IL-l, lo que puede tener como consecuencia una inmunosu- actúa sinérgicamente con otras citoquinas.
presión. Se libera en respuesta a diversos estímulos a saber: virus
La IL-ltambién estimula la secreción de cortisol a nivel de neurotropos, toxinas bacterianas y en respuesta a sí misma por
la corteza adrenal, un efecto mediado por la liberación local de un mecanismo de retroalimentación positiva.
prostaglandinas que puede ser bloqueado por indometacina.
1

ID
SISTEMA INMUNE
s

CAPÍTULO 5

COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNOLOGICO

El sistema inmune es el que le confiere al individuo un


mecanismo de defensa contra agentes extraños. La principal
característica del sistema inmune la constituye la habilidad de
reconocer "lo propio" de la "lo no propio", es decir de lo ajeno.
Todas las células de un individuo poseen marcadores que
las identifican como propias y así no son atacadas por las células
del Sistema Inmune. Las moléculas de una célula que la marcan
como propia son codificadas por un grupo de gene s que está
situado en una sección del brazo corto del cromosoma 6 que se
denomina "Complejo Mayor de Histocompatibilidad". El sistema
inmune reconoce y procesa a los materiales "no propios" que
entran en el organismo. Estas sustancias "no propias" que le son
ajenas al organismo pueden ser bacterias, parásitos, virus, hon-
gos, células de otra especie animal, fármacos y algunos alimen-
tos. Constituyen los antígenos. El sistema inmune está consti-
tuido por células especializadas de diferentes tejidos que actúan
en forma coordinada y dinámica a través de una comunicación
compleja y de una regulación precisa. Es esencial para la super-
vivencia.
La primera línea de defensa contra sustancias antígenicas
consiste en mantenerlas fuera del organismo y para ello existe
una serie de mecanismos inespecíficos que son las defensas ex-
ternas.
Estas constituyen la primera barrera de defensa y están
constituidas por barreras naturales para el antígeno las que son:
D
a

66 67

piel intacta, mucosas intactas, secreciones antibacterianas en Monocito: es la célula más grande que circula por l a
piel (sudor), en mucosas (como el ácido gástrico estom~cal?, el sangre, cuando migra a los tejidos da lugar al macrófa-
go.
movimiento ciliar del epitelio respiratorio, el mucus, la hSOZIma
Macrófago: es el principal fagocito de las serosas. Cons-
y otras. tituye la segunda línea de defensa.
Si el antígeno ha atravesado esta primera línea de defe~sa,
2. Serie linfoidea: procede de una célula precursora
el Sistema Inmune se enfrenta a él, para lo cual posee dos tipos linfóidea de la médula.
de mecanismos: Linfocito T: linfocito procesado en el timo antes de
1. Respuesta natural o inespecífica. penetrar al torrente sanguíneo.
2. Respuesta adquirida o específica: es el resultado de Linfocito B
una respuesta inmune adaptativa. Linfocito NK (natural killer)

Tanto los mecanismos de la inmunidad natural como los de CÉLULAS FAGOCÍTICAS


la inmunidad adaptativa están constituidos por células y por
elementos humorales o séricos. Son células que remueven cualquier partícula que penetre
al torrente sanguíneo o se encuentre en los tejidos.
CÉLULAS INVOLUCRADAS EN LA INMUNIDAD: ( Ya hemos visto las que derivan de la médula como ser el
leucocito polinuclear neutrófilo y el macrófago, pero además hay
EL SISTEMA HEMATOPOYÉTICO
células en los tejidos, pertenecientes al sistema reticuloendote-
La gran mayoría de las células que participan de la inmu- lial cuya función entre otras, también es la de remover partícu-
las. Derivan del tejido mesenquimático y son:
nidad en los mamíferos derivan de precursores que se forman ,a
partir de una célula primitiva totipotencial (stem-cell) de la me- Células reticulares: constituyen el principal soporte
dula ósea. Dichas células circulan en la sangre, entrando y sa- estructural de los órganos linfáticos primarios y secun-
darios.
liendo de los tejidos cuando las circunstancias lo requieren.
Células endoteliales: constituyen la capa interna de los
Pueden ser divididas, de acuerdo a su procedencia en: vasos.
1. Serie mieloide (proceden de la médula ósea a partir de
Células del mesangio renal: pueden fagocitar material
un precursor común) ..., del glomérulo renal.
- Leucocito polinuclear neutráfilo: es la principal celula Osteoclástos: son los responsables de la reabsorción
fagocítica de la sangre. Tiene capacidad de ll~gar rápi- ósea.
damente al sitio de una inflamación y corta VIda. Cons-
tituye la primera línea de defensa contra los antíge- Existen además células accesorias del sistema mmune
nos. como lo son los mastocitos y las plaquetas.
Leucocito eosinófilo: posee enzimas capaces de destruir
parásitos. DESCRIPCIÓN y FUNCIÓN DE LAS DISTINTAS CÉLULAS
Leucocito basófilo: es rico en histamina y tiene recepto-
res con gran afinidad para la IgE, por lo que participa Monocito: es la célula más grande que circula por la san-
en inflamaciones agudas. gre, en los tejidos da lugar al macrófago.
í ;.
q

69
68
Macrófago: es el principal fagocito de las serosas: pleura y , Tanto las células B como las T tienen su origen en la médu-
la osea .
peritoneo y también del tejido conectivo. Es el responsable de la
. , Los lin~ocitos T migran al timo donde completan su madu-
remoción tanto de los microorganismo s como de los detritus
racion y ~e dIf~rencian en células inmunocompetentes, mientras
celulares y tisulares postinflamatorios. Constituye la segunda ~ue los linfocitos B maduran, en los mamíferos, en la médula
línea de defensa contra un agente patógeno. osea y en el bazo.
Los macrófagos componen también la pared de los vasos , Exi,sten además otros linfocitos, también originados en la
sinusoidales del hígado y del bazo donde limpian la sangre que medula o~ea los ~K o "natural killer" que posee la capacidad de
circula hacia las venas de partículas o células dañadas. En los ~~tar celulas infectadas por virus y células tumorales
alvéolo s pulmonares despliegan gran actividad contra partícu- hsandolas. '
las y microbios. Repres~ntan del 2 al 5 % de los linfocitos periféricos. Se los
Las células fagocíticas del cerebro que se supone que tam- ~onoce ta~bIén como linfocitos granulares. Son citotóxicas sin
bién derivan de los monocitos sanguíneos son las células de la intervención del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(CMH).
microglia.
Los macrófagos tisulares son la fuente principal de las
LINFOCITOS T
interleuquinas 1 y 6 y del TNFa que inician los cambios endote-
liales, inducen la fase aguda de la inflamación y por fin la repa- , Las células T poseen proteínas ensu superficie celular que
ración de los tejidos. a~tuan como moléculas de reconocimiento para el agente infec-
Los macrófagos son las células "presentadoras" por exce- CIOSO y se conocen como receptores para el antígeno de la célula

lencia. T (TCR).
Exist~n di~ersos subtipos o subpoblaciones de linfocitos T:
LINFOCITO
a. Linfocito T citotóxico (CD 8) . Constituyen un impor-
tante elemento en la inmunidad antiviral. Reconocen
Es una célula sanguínea pequeña que circula por los teji- a~tíg~nos presentado~ en la superficie de células pro-
dos y la linfa patrullando la presencia de materiales no propios. pías mfectadas por VIrus o células neoplásicas y las
El linfocito posee características únicas: receptores que res- destruyen.
b. ~info~ito T colaborador (helperJ (CD 4). Activan a los
ponden a un solo antígeno (especificidad), proliferación clonal y
hnf~cItos B por lo.que son esenciales para las respues-
vida media larga (memoria), y recirculación sangre-tejido-san-
tas mmunes mediadas por anticuerpos y de hipersen-
gre, lo que asegura que una memoria local tenga distribución sibilidad retardada.
universal. De ac~erdo con el patrón de citoquinas elaboradas por
Existen dos subpoblaciones linfocitarias mayores: las mismas, las ~D 4 se su?dividirían en dos grupos:
1. Linfocitos T (timodependientes): son los responsables Th-l: producen mterleuquma 2 y IFN g
de la respuesta inmunitaria celular. Th-2: producen interleuquina 4 y 5
2. Linfocitos B (médula ósea dependientes): producen c. Linfocito T supresor: constituye más bien un concepto
inmunoglobibinas que son responsables de la respues- funcional.
ta inmunitaria humoral. Tienen un efecto opuesto a las colaboradoras.
- •

70
71
LINFOCITOS B
media~as por diversas su~tancias químicas: histamina, quinina,
Son los responsables de la vertiente humoral de la respues- leucotnenes, prostaglandmas, etc., originadas de la activación
ta inmune. del complemento, del sistema de coagulación, de las células loca-
Son las células productoras de anticuerpos y se activan a les. d~ñ~das y del reclutamiento de células fagocíticas al sitio de
la injuria.
través del reconocimiento de antígenos libres por medio de sus
inmunoglobulinas de superficie que actúan como receptores. También. se si~tetizan y liberan citoquinas y se generan
Los linfocitos B adquieren funcionalidad en la médula ósea, respuestas a distancia como ser la fiebre y la aparición en sangre
desarrollando la habilidad de reconocer al antígeno a través del de las proteínas de fase aguda.
desarrollo de sus receptores específicos de superficie que son Los mecanismos que participan en la inmunidad natural
inmunoglobulinas de superficie de las misma clase y especifici- son los ~i~m?s .que actúan en la inflamación tisular provocada
dad que la que esa célula produce. . por una mjuria mespecífica. Comprenden los siguientes elemen-
Cuando los linfocito s B que constituyen el 5 al 15 % del tos:
total de los linfocito s circulantes migran a los órganos linfoides Leucocito polimorfonuclear neutrófilo: es una célula san-
secundarios: bazo y ganglio s linfáticos, la estimulación antigéni- guínea y t.isular ~e vida corta y gran actividad fagocítica. Consti-
ea produce su activación y diferenciación a células plasmáticas o tuye la prlI~era lmea de defensa contra una agresión antigénica.
plasmocitos, las que están genéticamente codificadas para pro- k!,acrofaco: ~s una gran célula conectiva que se ocupa de la
ducir los 5 isotipos de anticuerpos (inmunoglobulinas). r:moclOn de detritus celulares y tisulares postinflamatorios me-
Los linfocitos T helper interactúan para la.activación de los diante el proceso de fagocitosis que es la capacidad de englobar y
linfocitos B. También existe un número de moléculas capaces de a veces, de digerir partículas.
activar a los linfocitos B sin la colaboración de los linfocitos T. Puede también matar determinadas células inclusive tu-
Son las moléculas antígenos T-independientes como el morales, sin fagocitarlas, es decir por citotoxicidad.
lipopolisacárido bacteriano. También es responsable de los procesos de presentación y
procesamiento antígeno.
HORMONAS TÍMICAS
Constituye la segunda línea de defensa contra los antíge-
nos.
Son pequeños péptidos de bajo peso molecular, producidas
Lisozimas: es una enzima segregada por los macrófagos,
por las células del epitelio tímico con capacidad de inducir la
qUE~at~ca la ~ared de algunas bacterias (lisis) provocando la
diferenciación de los linfocitos T. Tienen además una acción salida irreversible de su contenido.
inmunomoduladora sobre la maduración y la función de los lin-
focitos T, By NK. , Na.tural killer (NK~: es una variedad de linfocito s que mata
celulas mfectadas por VIrus y células tumorales lisándolas sin
RESPUESTA INNATA O INESPECÍFICA
requerir sensibilización previa. No posee receptor de superficie
para el antígeno ni la especificidad propia de los linfocitos.
Cuando un antígeno atraviesa las barreras naturales, co- Interfe~ón: es un,a familia de proteínas producidas rápida-
mienzan a producirse diversas alteraciones hísticas, las que son mente por diversas celulas en respuesta a una infección viral.
Bloquean la replicación del virus en otras células.
72 73
Mastocito: es una célula grande, del tejido conectivo, que componentes séricos cuya activación secuencial y agrupamiento
libera mediadores inflamatorios cuando es activada por anti- en unidades funcionales produce tres efectos destacados:
cuerpos o por mecanismos no inmunológicos, como ser por frío o 1. Liberación de péptidos activos en la inflamación.
calor. 2. Depósito del C3b (que es una opsonina que interviene
Los mastocitos se originan en las células mesenquimales en la fagogocítosis) sobre las membranas celulares.
indiferenciadas de la médula ósea, contienen gran cantidad de 3. Daño a la membrana celular lo que provoca lisis.
gránulos intracitoplasmáticos y se distribuyen por el tejido La activación del complemento se realiza por dos vías:
conectivo como "porteros inmunológicos" localizándose en las a. Clásica: por la unión del IgG, IgM y complejos inmu-
mucosas y en la unión dermoepidérmica. nes a la superficie celular. Requiere de la interacción
Los mastocitos cumplen funciones inmunoregulatorias en- anítgeno-anticuerpo específica.
tre el organismo y el ambiente. Intervienen en la respuesta b. Alternativa: es más primitiva, iniciada por los
inflamatoria, la permeabilidad venular, la citotoxicidad, el tráfi- lipopolisacáridos bacterianos antígeno T independien-
co leucocitario y los procesos de reparación y fibrosis. tes o por carbohidratos, lo cual sugiere que el sistema
El mastocito interviene en la liberación de neuropéptidos reconoce a la superficie bacteriana aún cuando no haya
proteína en su estructura.
por acción directa de su mediador principal, la histamina, esti-
mulando las terminaciones nerviosas sensitivas. Participa así RESISTENCIA ADQUIRIDA
en la vía peptidérgica de la inflamación neurógena.
Los mastocitos se degranulan en respuesta a estímulos
Es el resultado de una respuesta inmune adaptativa. Se
inmunológicos (IgE) y no inmunológicos como ser: agentes físi-
produce por el desarrollo de los mecanismos defensivos contra
cos (calor, presión), venenos, neuropéptidos y hormonas. Los un patógeno específico. El resultado puede ser la eliminación del
mediadores que se liberan provienen de la activación de la agente patógeno y la recuperación total de la enfermedad, pero
fosfolipasa A de la membrana celular, que inicia la cascada del en el huésped queda una memoria específica, la cual posibilita
ácido araquidónico dando lugar a los productos de las dos vías una respuesta más efectiva y mas rápida ante un nuevo encuen-
metabólicas del mismo, la de la lipooxigenasa y la de la tro con el mismo agente patógeno.
cicIooxigenasa que son: leucotrienos y prostaglandinas.
Los leucotrienos y las prostaglandinas son ácidos grasos Antígeno (agente patógeno): es toda aquella sustancia que
insaturados, derivados del metabolismo del ácido araquidónico, induce la producción de anticuerpos. Pueden ser proteínas,
componente habitual de las membranas celulares que poseen un polisacáridos, bacterias, o células no propias, que provocan una
sinnúmero de efectos biológicos de gran importancia en la induc- respuesta específica.
ción de un foco inflamatorio. La respuesta específica a la noxa se basa en el reconoci-
Complemento: es un sistema efector dinámico amplificador miento de marcadores químicos distintos de los propios.
de la respuesta inmune humoral. Consiste en una cascada enzi- A veces los antígenos pueden ser componentes del propio
mático-proteica presente en el suero sanguíneo que al activarse organismo que no se reconocen como tal, por representar en su
genera efectos proinflamatorios y complementa la actividad de superficie determinantes antigénicos extraños.
los anticuerpos en destruir bacterias, lisándolas. Un antígeno, de acuerdo a su estructura molecular tendrá
El sistema del complemento está constituido por más de 15 la capacidad de activar varios dones de células B o T. Los dones

\\
~
- q

74 75

que manifiestan mayor afinidad proliferaran más rápido y con La funcionalidad, es decir la habilidad de reconocer al antí-
mayor eficiencia. geno la adquieren los linfocitos T en el timo y los linfocitos B en
Algunas de estas células participaran activamente en el la médula ósea.
reconocimiento y destrucción del antígeno, mientras que otras Los linfocitos tienen tres grupos de receptores celulares de
de estas células activadas permanecerán como células de la me- membrana.
moria, las que ante un segundo encuentro con el antígeno darán 1. Receptor del linfocito B: es una molécula de anticuerpo
una respuesta más rápida y eficiente. que interactúa por unión directa. Se trata de una molécula de
Este mecanismo constituye el principio en que se basa la inmunoglobulina segregada por los plasmocitos que permanece
vacunación. asociada a la membrana celular del linfocito B.
2. Receptor del linfocito T· posee una estructura de cade-
Especificidad: la respuesta inmune esta circunscripta a nas polipeptídicas unidas por puentes disulfuro. Permanece fijo
determinantes antigénicos presentes en un único antígeno. Se a la superficie celular. Interactúa en forma indirecta con el antí-
basa en la capacidad de un anticuerpo de combinarse con un geno ya que necesita que el mismo sea reconocido y presentado
determinante antigénico más que con otro. previamente.
Es una estructura compleja formada por el receptor mismo
Anticuerpo: son los inmonoglobulinas producidos por los más las moléculas CD3, CD4 o CD8 según los casos.
plasmacitos, derivados de los linfocito s B, que poseen un amplio Dada su estrecha relación con el receptor T a estas molé-
rango de diversidad y especificidad para los antígenos del culas se las designa "coreceptoras".
habitat. Una vez excretados a la sangre o a la linfa pueden El CD3 es un complejo esencial para la funcionalidad de
unirse al agente antigénico libre, que puede ser una toxina o las células T.
bacterias, virus, parásitos u hongos, neutralizándolos para su El CD4 se halla en los linfocito s helper.
fagocitosis por los macrófagos. Además activan al complemento El CD8 se encuentra en los linfocitos citotóxicos.
a través de la vía clásica.
3. Molécula de histocompatibilidad: son proteínas que
EVOLUCIÓN DE LAS MOLÉCULAS marcan' a las células como propias o foráneas. Su determinación
DE RECONOCIMIENTO genética se encuentra en el cromosoma 6 y son codificadas en
una región del ADN que se denomina Complejo Mayor de Histo-
La diferencia entre inmunidad innata y adaptativa reside compatibilidad (CMH).
en la capacidad de discriminación de los sistemas de reconoci- Básicamente se codifican en dos clases de moléculas de
miento. CMH.
En la inmunidad innata las células fagocíticas, los natural Clase 1: se expresan en la superficie de todas las células
killer y la vía alternativa del complemento distinguen al mate- nucleadas de los vertebrados superiores asociadas a la proteína
rial extraño como amigo o enemigo y lo tratan en consecuencia. B2 microglobulina.
En la inmunidad adquirida los linfocitos reconocen al antí- Clase II: se expresan solo en la superficie de determinados
geno a través del desarrollo de sus receptores específicos de tipos celulares como son las células presentadoras de antígenos
superficie. y también los linfocitos B que pueden cumplir esta función.
••• -
76 77

Las proteínas del CMH son sintetizadas en el retículo de una célula propia se unen a las moléculas del CMH
endoplásmico celular. Resultan fundamentales en la activación de clase 1 en el citoplasma de las células, siendo poste-
de los linfocitos T dado que éstos no reconocen a los antígenos riormente transportadas a la superficie celular, en la
que por lo general son macrófacos que tienen la capacidad de cual el linfocito. T citotóxico (CD8) reconoce el comple-
fagocitar al antígeno y procesarlo. jo, matando a la célula infectada por el virus.
Las interacciones entre las moléculas del CMH y el recep- b. Presentación antigénica de clase II: el material antíge-
tor T con sus coreceptores son vitales para desarrollar una res- no debe estar fagocitado o endocitado dentro de macrofagoso
puesta inmune adaptativa. El complejo receptor más coreceptor, dentro de linfocitos B cuya inmunoglobina de superficie los haya
forma una unidad que habilita al linfocito T a reconocer un atrapado. Se une al CMH de clase II que procede del endosoma o
antígeno específico y una molécula particular del CMH con lo vesícula endocítica y es así transportado a la superficie celular a
cual es activado y está en condiciones de desarrollar su función fin de que lo reconozca el linfocito T helper (CD4).
específica. Los linfocito s T helper se clasifican según su función y
según las citoquinas que secretan en:
PRESENrACIÓN ANI'IGÉNICA
. Th-l: produce interleuquina 2, TNF a e interferón g. Inter-
VIene
Es un fenómeno mediante el cual los macrófagos presentan En las funciones de inmunidad celular, en la hipersensibi-
lidad retardada y en la citotoxicidad de las células tumorales.
al linfocito T un péptido antigénico en el contexto de moléculas
Th-2: libera interleuquinas 4, 6 y 10. Interviene en la
de hitocompatibilidad de clase I y II a fin de iniciar una respues-
inmunidad humoral cooperando con los linfocitos B para la pro-
ta inmune adaptativa.
ducción de anticuerpos.
Las células representadoras de antígenos (CPA) de las cua-
La interregulación entre ellos se establece mediante inter-
les la más importante es el macrófago son células accesorias de
ferón g que inhibe a los Th-2 e interleuquina 10 que inhibe a los
la respuesta inmune. Captan al antígeno, lo procesan y lo hacen
Th-1. Así estos linfocito s modulan la respuesta inmunológica.
reconocible al sistema inmune, ubicándolos como pequeños pép-
Una vez que el antígeno procesado y unido al CMH de clase
tidos en las moléculas del CMH a fin de que los linfocitos T los
II se ha unido al receptor del linfocito T, las moléculas del CMH
reconozcan a través de su receptor de superficie.
son recicladas.
Las moléculas del CMH permiten la comunicación inmuno-
lógica entre los linfocito s T, B y las células accesorias. La función
DIVERSIDAD y SÍNrESIS DE LOS ANTICUERPOS
de las moléculas del CMH consiste en transportar muestras de
proteínas intracelulares a la superficie para que el linfocito T las
A las globulinas con actividad de anticuerpos se las llama
inspeccione y valore si es necesario responder o no. inmunoglobulinas. Antiguamente se las llamaba gamma
La adaptación linfocitaria, necesaria para que se produzca globulinas. Son segregadas en grandes cantidades por los
la respuesta inmunitaria adaptativa depende entonces de cómo plasmocitos, células que derivan de los linfocitos B. Constituyen
sea la presentación antígenica, la cual puede ser de dos tipos: la vertiente humoral o serológica de la inmunidad.
a. Presentación antigénica de clase 1: en las mismas los Estructuralmente son glicoproteínas formadas por cuatro
péptidos derivados del virus que infecta una célula o cadenas polipeptídicas, dos pesadas y dos livianas unidas por
productos derivados de las transformación neoplásica puentes disulfuro. Las pesadas poseen una región constante que
«

79
78
peso molecular que las células, que las producen, utilizan para
posibilita la clasificación de las inmunoglobulinas en clases y influir sobre otras células.
subclases con sus diferentes propiedades biológicas.
Actúan como señales intercelulares que regulan la res-
Las cadenas polipeptídicas son sintetizadas en el ribosoma, puesta inflamatoria local y sistémica.
ensambladas y exportadas a la superficie celular para actuar
Pueden ejercer su efecto sobre:
como:
1. la misma célula que la produce (acción autocrina)
a. Receptor B.
2. sobre células vecinas (acción paracrina)
b. Pasar a la sangre y fluidos intersticiales y actuar como
3. sobre células distantes (acción endocrina o hemocrina)
anticuerpos.
Hay cinco subclases de anticuerpos: IgM; IgA; IgG; IgE;
Ejercen su acción combinándose con receptores en la su-
IgD.
1. IgM: es eficiente como aglutinina contra los rnicroorga- perficie de las células blanco, muchos de los cuales fueron identi-
ficados y clonados.
nismos.
Al igual que las hormonas actúan a bajas concentraciones.
2. IgA: se encuentra en las secreciones: lágrima~, calos-
Al unirse con sus receptores originan una señal que dará
tro, sudor, pulmón, intestino, etc.; donde gracias a su
como resultado una respuesta específica que se traduce en la
componente secretor, que es un polipépt~do e~~borad.o
regulación de la actividad, proliferación y diferenciación de las
por la célula epitelial se protege de la .dlgestlOn. enzi-
células blanco.
mática. Bloquea la entrada de los microorgamsmos
Pueden clasificarse, según sus funciones en diversas fami-
patógenos al organismo a través de las mucosas, confi-
lias:
riendo la inmunidad de las mucosas (sobre todo en el
intestino ).
1. INTERFERONES
3. IgG: tiene la capacidad de activar al primer componen-
te calciodependiente de la vía clásica del complemento Es una familia de proteínas producidas rápidamente por
y unirse a receptores celulares de los fagocitos.
diversas células en respuesta a una infección viral. Bloquean la
replicación del virus en otras células. Desempeñan un papel
4. IgE: se une a receptores de alta afinidad existentes.~n
mastocitos y basófilos y determina su degranulacl~n trascendente en la inmuno regulación y en la intercomunicación
con consecuencias benéficas y adversas (alergia entre células inmunocomponentes:
atópica). Favorece la liberación de media~ores e~ las interferón alfa: su principal actividad es antiviral. Es
respuestas alérgicas y en la in mun id ad el principal inductor de proteínas antivirales. Deriva
antiparasitaria. de leucocitos y macrófagos.
5. IgD: funciona como receptor en la membra?;a de .los Interferón beta: su principal actividad es antitumoral.
linfocitos B y asimismo regularía la maduración y dife- Deriva de los fibroblastos.
renciación de los mismos. Interferón gamma: su principal actividad es la inmu-
noregulación. Activa a los macrófagos. Es elaborado
LA RED DE LAS CITOQUINAS
por los linfocitos.

Las citoquinas son pequeñas moléculas, no específicas pa~a 2. INTERLEUQUINAS


el antígeno estructuralmente péptidos o glucoproteínas de bajo Comprende un grupo de citoquinas que actúan al menos

, .,:),'
-- =
80 81

sobre dos células blanco. Se han aislado alrededor de 13 3. FACTORES DE NECROSIS TUMORAL (TNFJ:
interleuquinas. A los efectos de la psiconeuroinmunoendocrino- Existen dos subtipos:
logía las más importantes son: TNF alfa: es producido por macrófagos y monocitos.
interleuquina 1: existen dos formas: la alfa y la beta. Reduce los tumores al modificar su soporte vascular. Su dismi-
Se la llamaba antes factor activador de los linfocito s o pirógeno nución les produce necrosis hemorrágica. Su exceso es responsa-
endógeno. ble del shock vascular.
Es producida entre otras células por macrófagos, neutrófi-
los y linfocitos B, células endoteliales, células del músculo liso,
neuronas y células gliales.
Modulan los mecanismos de las respuesta inflamatoria lo-
l. TNF beta: llamada también linfotoxina. Es producida
por los linfocitos T CD4.

cal y sistémica junto con la interleuquina 6 y el TNFa. 4. FACTORES DE CRECIMIENTO:


Induce en el hígado la síntesis de las proteínas de fase Son los factores estimuladores de colonias; estimulan la
aguda. proliferación de macrófagos y linfocitos.
De dichas proteínas una de las más conocidas es la proteí-
na C re activa que es la globulina pentamérica que aparece en el 5. OTROS:
suero pocas horas después de una infección o injuria tisular. Se Eritropoyetina: dicha sustancia se comporta como una
une a la fosforilcolina de la superficie de muchas bacterias, fija citoquina de origen renal que estimula la eritropoyesis. Es pro-
el complemento y promueve la fagocitosis de las mismas. ducida localmente en el riñón como respuesta a la anoxia tisular.
En el Sistema Nervioso Central la interleuquina 1 induce Es una glucoproteína que acelera la diferenciación de los precur-
fiebre y anorexia. Estimula además la liberación de CRH y sores de eritrocito s necesarios para transportar oxígeno.
ACTH, estimulando así la síntesis de glucocorticoides, los que a
su vez inhiben la síntesis de la interleuquina l. :'.
ACCIÓN LOCAL DE LAS CITOQUINAS
Por otra parte inhibe la liberación de GnRH, testosterona,
insulina y hormona tiroidea.
interleuquina 2: se la conocía antes como factor de Las citoquinas sistemáticamente se producen cuando un
crecimiento de células T. Es sintetizada por los linfocitos T du-
~.
organismo está expuesto a estados patológicos como infección,
rante el proceso de la presentación antigénica. inflamación o traumatismo incluyendo cirugía.
Sería el inmunoestimulante fisiológico, ya que aumenta la En contraste, la IL-6 se libera localmente cuando un grupo
,.
producción de interferón gamma, TNF b, interleuquinas 4 y 6. de células ha sido sobreestimulado o está hiperactivo o cuando
Activa a los macrófagos. Es sintetizado por los linfocito s T CD4 I ' tiene lugar en las mismas una transformación neoplásica.
(helper). Los factores que estimulan la liberación de IL-6 son: o
interleuquina 4: es el factor de crecimiento de los linfo- parte de la cascada de citoquinas (IL-1 y TNF a), o aumento de
citos B, trascendente en la respuesta humoral. los niveles intracelulares de AMP-cíclico, siendo este último una
interleuquina 6: se origina tanto en los macrófagos medida de la actividad celular.
como en los linfocitos T y B. Diferencian al linfocito B a fin de
La IL-6 puede actuar como parte de un mecanismo de re-
que segregue anticuerpos y se comporta además como un impor-
troalimentación por ejemplo inhibiendo la estimulación por TSH
tante mediador de la reacción de fase aguda.
del nivel de AMP-cíclico en las células tiroideas cuando las mis-
También estimula la producción de ACTH y corticoides.
a

82
83
mas han sido sobreestimuladas, y también inhibiendo el creci-
fitohemoaglutinina (en las células T humanas) o concavalina A
miento celular. (en células T de rata).
Debido a ello la producción de IL-6 podría ser un mecanis-
mo de homeostasis local actuando como un sistema de alarma 2. IN VIVO:
celular cuando se ha perdido el control. a. cuantificación de las citoquinas que se producen, me-
diante anticuerpos que las reconocen específicamente combina-
das con moléculas enzimáticas que en presencia de un sustrato
DEFINICIONES RESPECTO A ALGUNOS ESTADOS PARTICULARES dan una reacción colorimétrica cuya intensidad de color se co-
DE LA INMUNIDAD rresponde con la cantidad de citoquina presente comparada con
un estandard, que es la citoquina purificada en una concentra-
Vacunación: estimula la respuesta inmune adaptativa y ción conocida. Es un método ELISA).
genera memoria y resistencia adquirida sin padecer la respecti-
va enfermedad. CLASIFICACIÓN DE LINFOCITOS TyB
Trasplantes: la respuesta inmune adaptativa ataca a célu-
las u órganos de otro individuo y conduce a su rechazo. Los linfocitos T y B se distinguen mediante moléculas de
Autoinmunidad: la respuesta adaptativa no reconoce a superficie que son proteínas de membrana denominados antíge-
parte de su propio organismo y lo ataca como si fuera extraño. nos de diferenciación leucocitaria. Cada subpoblación celular
Hipersensiblilidad: la re entrada de un estímulo específico tiene proteínas de membrana específicas. Dichas proteínas se
hace reaccionar a la memoria inmunológica en forma exagerada, , s, identifican con anticuerpos monoclonales. Los anticuerpo s
produciendo daño tisular. monoclonales que reconocen a un mismo antígeno de diferencia-
lnmunosupresión: en cualquiera de los tres casos anterio- ción constituyen los cluster de diferenciación (CD) que permiten
res se necesita suprimir la respuesta inmune adaptativa por reconocer sub poblaciones dentro de los linfocitos.
medio de fármacos (ciclosporina A).
lnmunodeficiencia: falta alguno de los elementos del siste-
ma inmune, ya sea por herencia o enfermedad adquirida (SIDA).

MÉTODOS PARA ESTUDIAR EL SISTEMA INMUNE

1.IN VITRO:
a. obtención y purificación de células mononucleares pe-
riféricas (en humanos) o de células del bazo (en ratas y ratones).
b. cultivo de células.
c. estimular selectivamente a las células cultivadas para
la producción de citoquinas o la división celular, parámetros
ambos de que se produce una activación linfocitaria; mediante:
84 85
I

;
EFECTOS DEL EJERCICIO SOBRE i ENVEJECIMIENTO Y SISTEMA INMUNE
LA FUNCIÓN INMUNE
A medida que se avanza en edad disminuye la capacidad
Cuando se realiza un ejercicio vigoroso aumenta la canti- funcional del Sistema Inmune.
dad de glóbulos blancos circulantes, incluyendo a los linfocitos. Se ha observado una disminución en el número de linfoci-
Durante el ejercicio entran a la circulación glóbulos blan- tos T y una declinación de la producción de anticuerpos frente a
cos procedentes de los depósitos de reserva en pulmón, hígado y antígenos, ya sean los mismos T dependientes o T independien-
sobre todo en bazo. te~, es~ando disminuida la respuesta de anticuerpos, tanto la
Esto se produce, a no dudar por el efecto mecánico de un primarra como la secundaria frente a las inmunizaciones.
aumento de la eyección cardíaco a lo que se suma el efecto de un Hay además un descenso en la síntesis y secreción de los
aumento en la concentración de adrenalina. interferones alfa y gamma por lo que se incrementa la suscepti-
Al terminar el ejercicio la cantidad de linfocito s tiende a bilidad a infecciones virales.
caer por debajo del nivel basal, lo que se correlaciona con un Las funciones hepática y renal se reducen a medida que se
aumento, durante el esfuerzo de los niveles de cortisol el cual avanza en edad, con lo que la excreción y metabolización de
por su acción más prolongada en el tiempo, que la acción de la productos cancerígenos se realiza más despacio. También hay
adrenalina que finaliza rápido, permite que los linfocitos vuel- carencias dietéticas de Zinc y Selenio cuyo déficit se asocia a
van a los reservorios. deterioro de la función inmune.
El ejercicio vigoroso, pues puede aumentar la resistencia a Parece entonces lógico pensar que, la mayor incidencia de
las infecciones al aumentar la capacidad de respuesta de los tumores y la menor resistencia frente a las infecciones que apa-
polimorfonucleares. rece con la mayor edad, son en gran medida consecuencia de esa
Cuando el ejercicio pasa de vigoroso a extenuante por un menor capacidad funcional del sistema inmune.
período prolongado se puede dañar suficiente cantidad de tejido Existen acumulo s de tejido linfóideo en la submucosa de los
como para evocar en humanos, la respuesta de fase.aguda. tractos gastrointestinales, respiratorio y genitourinario, princi-
pales puertas de entrada, junto con la piel erosionada de micro-
EFECTOS DE EJERCICIO SOBRE LA FUNCIÓN INMUNE organismos al organismo.
DE PACIENTES CON SIDA Se lo conoce por distintas siglas a saber:
1. Malt: tejido linfóideo asociado a las mucosas.
En los pacientes con HIV + hay una inmunodepresión pro- 2. Salt: tejido linfóideo asociado a la piel.
gresiva, de bido a un defecto cuantitativo y funcional en la pobla- 3. Galt: tejido linfóideo asociado al intestino.
ción de linfocitos T helper (CD4+). 4. Balt: tejido linfóideo asociado a la mucosa bronquial.
Esta caída en las células CD4 resulta en la pérdida progre-
siva de la integridad del sistema inmune y en el desarrollo consi- Este sistema de defensa es más resistente al envejecimien-
guiente de una amplia variedad de signos y síntomas clínicos. to, porque sino se podría sucumbir fácilmente por septicemia
El ejercicio puede aumentar el número de linfocitos T CD4 bacteriana o infecciones víricas.
y también la relación CD4:CD8.
Asimismo mejora a los pacientes psicológicamente.
·_. __•.••.• _••• ~ •• __ -r ..,._

. -,
1

....
CAPÍTULO 6

SISTEMAS NEUROENDOCRINOS

IF
..," ..
Se sabe que las conductas humanas están estrechamente
relacionadas con los sistemas neuroendocrinos.
La secreción de las hormonas por las glándulas periféricas
son controladas por las hormonas tróficas segregadas por la
glándula central, hipófisis.
Las hormonas tróficas de la hipófisis a su vez son estimula-
das o inhibidas por la secreción de hormonas liberadoras o inhi-
bitorias formadas en el hipotálamo.
Estos factores hipotalámicos de inhibición o liberación son
regulados por inmunotrasmisores como ser: acetilcolina, nora-
drenalina, serotonina, etc. También el sistema inmune influen-
cia el hipotálamo, donde hay receptores específicos para las
interleuquinas 1 y 6 y el TNF a.
Cuando se producen lesiones experimentales del cerebro,
sobre todo de ciertas regiones hipotalámicas se produce una
-,
supresión cuantitativa y cualitativa de células del sistema in-
mune.
Se reduce el número de linfocitos en bazo y timo y declina
la respuesta proliferativa de los linfocito s T y B.

HIPOTÁLAMO

Se designa con el nombre de hipotálamo a la región cere-


bral que rodea el sector inferior del tercer ventrículo. Forma
91
90

parte del cerebro medio o diencéfalo. Su peso es de alrededor de


2,5 gramos.
Sus límites son los siguientes:
a. Límite superior o dorsal: lo constituye el surco hipota-
lámico.
.. .,"

b. Límite inferior o ventral: lo constituye la cara inferior


del cerebro desde el borde inferior del quiasma óptico .. ,
hasta los cuerpos mamilares. Por esta cara el hipotála-
mo está delimitado por una delgada pared en forma de
embudo que se reconoce como infundíbulo o tuber
cinereum que se prolonga hacia abajo en el tallo hipofi-
sario y la neurohipófisis.
c. Límite anterior: es hipotético y pasa por la lámina
terminal.
d. Límite posterior: también es hipotético y va de la comi-
sura posterior hasta los cuerpos mamilares.
e. Límites laterales: pasan algo por fuera de los pilares
anteriores del fornix.

Con respecto a su constitución celular en el hipotálamo se


encuentran:
1. Neuronas pequeñas parvicelulares: se localizan princi-
palmente en la eminencia media. Producen las hormonas o fac-
tores hipotalámicos que regulan, ya sea estimulando o inhibien- Fig. 14: Areas y núcleos hipotalámicos.
do la síntesis y liberación de las hormonas adenohipofisarias.
1. Olfatorias.
2. Neuronas gigantes o magnocelulares: se localizan en 2. Area hipotalámica anterior.
los núcleos supraóptico y paraventricular. Sintetizan y liberan 3. Núcleo paraventricular.
vasopresina y oxitocina que desciende a lo largo de los axones a 4. Núcleo supraóptico.
5. Area hipotalámica dorsal.
la neurohipófisis y secretados a la circulación sistémica. 6. Núcleo dorsomediano.
3. Neuronas peptidérgicas no endocrinas. 7. Núcleo ventromediano.
8. Núcleo arcuato.
9. Núcleo supraquiasmático.
Desde el punto de vista funcional las neuronas hipotalámi- 10. Area hipotalámica superior.
cas son la vía final común al que convergen las aferencias de la 11. Cuerpos mamilares.
12. Area hipotalámica lateral.
unidad hipotálamo-hipofisaria y el punto inicial del cual parten
las eferencias del sistema.
..•
po

93
92

VÍAS AFERENTES AL HIPOTÁLAMO


media. Se considera a la serotonina un factor inhibitorio de la
liberación de los factores hipotalámicos menos del de la hormona
Son las siguientes: de crecimiento (GH- RH) .
1. Olfatorias. 4. Acetilcolina: existe un sistema tuberinfundibular coli-
2. Hipocampohipotalámicas. .. .
nérgico localizado en los núcleos hipotalámicos basales, eminen-
3. Amigdalahipotalámica. cia media y núcleo arcuato. Podría incrementar la liberación de
4. Teleencéfalico medial. LH-RH.
5. Corticohipotalámica. 5. GABA: las neuronas gabaérgicas presentes en gran
6. Opticohipotalámica. número en el SNC actúan como inhibitorias.

VÍAS EFERENTES DEL HIPOTÁLAMO


La conexión más importante en la regulación endocrina de
la secreción hipotálamo-hipofisaria se encuentra en las estruc-
turas límbicas, sobre todo en el hipocampo y en el núcleo amig- Son dos:
dalino que contribuyen a modular la actividad del hipotálamo 1. Tracto hipotálamo-neurohipo{isario: se origina en las
tanto en su participación en las funciones neuroendocrinas neurona s magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraven-
cuanto en sus regulaciones viscerales. tricular y termina a nivel del lóbulo posterior de la hipófisis.
En estas neuronas se sintetiza hormona antidiurética
NEUROMODULADORES DE LA FUNCIÓN mpoTÁLAMo-HIPOFISARIA
(HAD o vasopresina) y oxitocina. Ambas son polipéptidos por lo
. :~ que este sistema se denomina peptidérgico.
Hay circuitos neuronales que intervienen en la regulación
'{o

2. Tracto tubero-infundibular: conecta el hipo tálamo con


de la secreción anterohipofisaria. Los principales neurotrasmi- la eminencia media. Se origina en neurona s parvicelulares a
sores intervinientes son: nivel de los núcleos arcuato y periventriculares. Es el encargado
1. Dopamina: por un sistema tubero infundibular, origi- de sintetizar las distintas hormonas hipotalámicas que contro-
nado en el núcleo arcuato manda las terminaciones axónicas de lan la secreción de la adenohipófisis. Se lo denomina sistema
sus neuronas cortas a la capa externa de la eminencia media y a aminérgico.
la pared de los vasos del sistema porta hipotálamo-hipófisis.
2. Noradrenalina: el sistema noradrenalino manda una En el hipotálamo hablamos de núcleo cuando nos referimos
vía aferente que parte del bulbo raquídeo y la protuberancia y a agrupa-mientos celulares bien caracterizados; y de región para
por el haz ventral noradrenérgico llega al área preóptica hipota- denominar los sectores en los cuales no hay una definición
lámica y al teleencéfa lo ventral. La mayor concentración de citoarquitectónica clara.
noradrenalina se ubica en la eminencia media, y en los núcleos
HIPÓFISIS
arcuato, ventromedial y para ventricular del hipotálamo.
3. Serotonina: los axones del sistema serotoninérgico as-
cienden desde el rafe del mesencéfalo para distribuirse por los Es una glándula endocrina que controla numerosas funcio-
núcleos supraquiasmático, arcuato, área preóptica y eminencia nes del organismo a través de sus hormonas que actúan directa-
94
95
mente sobre diversos procesos metabólicos, e indirectamente, al Cuerpos
actuar sobre otras glándulas de secreción interna. mamilares
Su peso es de alrededor de 0,5 gramos, y se encuentra Quiasma óptico HIPÓTALAMO
alojada en la silla turca, cavidad que se encuentra en el hueso
esfenoides del cráneo. Se halla separada de la cavidad craneal
por una extensión de la duramadre (diafragma de la hipófisis) [/)

por la cual llega el tallo y los vasos que los acompañan. Z


'"
[
G: tTl
O Pars tuberalis c:
Está compuesta por dos partes netamente diferenciadas: e, Tallo :;o
:I: Pars intemedia infun- O
:5
1. Adenohipófisis o porción glandular: que deriva de una O
dibular
Z
t.l.I Pars distalis "O
O
evaginación ectodérmica llamada bolsa de Ratke. Consta de tres el ..,.,
..:: ¡¡;
partes: ¡¡;

a. pars distalis: es la porción glandular.


b. pars intermedia: en el hombre es casi inexistente. Proceso
lnfundibular
c. pars tuberalis: rodea el tallo infundibular.
Fig. 15: Partes en que se divide la hipófisis.

2. Neurohipófisis: consta también de tres partes:


a. Lóbulo neuralllamado también proceso infundibular. AoENOHIPÓFISIS
Es la extensión ventral del hipotálamo.
b. tallo infundibular.
Las sustancias producidas por diversas neurona s del hipo-
c. eminencia media: es atravesada por fibras de los nú-
tálamo se vierten al sistema porta hipofisiario el cual está cons-
cleos supraóptico y paraventricu1ar y si bien anatómi-
tituido por un plexo capilar primario ubicado en la eminencia
camente está relacionado con la neurohipófisis, estruc-
media del hipotálamo y un plexo capilar secundario ubicado en
turalmente está relacionada fundamentalmente con la
la adenohipófisis. Ambos plexos se conectan por vasos venosos
hipófisis anterior.
que descienden por el tallo hipofisario.
El sentido de la circulación por dicho sistema es de hipotá-
NEUROHIPÓFISIS
lamo a hipófisis y solo interviene en el transporte de productos
de secreción, dependiendo la nutrición de la hipófisis de otros
Es una estructura nerviosa, sus hormonas son sintetizadas vasos arteriales.
en neurona s de los núcleos supraóptico y paraventricular y son
Las células de la hipófisis sintetizan sus productos de se-
transportadas a la neurohipófisis por flujo axonal. Segrega sus
creción, los cuales actúan sobre las glándulas periféricas hacién-
hormonas al lecho vascular a nivel de las terminaciones
dolas a su vez segregar hormonas.
neurohemales.
Las hormonas segregadas por las glándulas periféricas re-
gulan la secreción hipofisiaria por mecanismos de retroalimen-
tación que pueden ser negativos (inhibitorios) o positivos
(estimulatorios ).
96 97
Dichos mecanismos de retroalimentación actúan también
a nivel del hipotálamo (mecanismo largo).
Los niveles de las hormonas hipofisarias circulantes influ-
yen a su vez sobre su propia secreción mediante un mecanismo
de retroalimentación que actúa sobre el hipotálamo (mecanismo
corto).
Se establecen así diversos ejes hipotálamo-hipófisis-glán-
dula periférica de los cuales hablaremos a continuación en parti-
cular. Arteria superior de la hipófisis

Sistema portal de la
pituitaria

Lóbulo posterior de
/ la glándula pituitana

Fig. 16: Visión panorámica de los ejes hipotálamo-hipófiso-glandulares.


~

CAPÍTULO 7

EJES HORMONALES

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-TIROIDEO (HHT)

A nivel del hipotálamo se sintetiza y segrega la hormona


liberadora de tirotrofina (TRH) que es un tripéptido cíclico que
induce en la hipófisis la liberación de tirotrofina (TSH).
La síntesis de TRH en el hipotálamo es facilitada por afe-
rencias noradrenérgicas e inhibida por aferencias
indolaminérgicas.
La TSH actúa sobre la glándula tiroides estimulando en la
misma la producción de las hormonas tiroideas T3 y T4.
Dichas hormonas por un circuito de retroalimentación ne-
gativo inhiben tanto a la TSH como a la TRH.
A su vez también la TSH inhibe negativamente a la TRH.
La función del eje HHT consiste en mantener constante la
concentración sanguínea y tisular de las hormonas tiroideas a
fin de mantener normales todas las funciones orgánicas.
100 101

NA

DA
,-
><r:;l
+

, ,L:J ,
HIPOTALAMO
La ACTH es una molécula de 39 aminoácidos cuya función
biológica es estimular la producción de esteroides con OH en el
carbono 17 en la corteza suprarrenal.
, ' El ACTH pasa a la circulación a fin de activar a la corteza
,, ''

"
r " " ' (-)
+
de la glándula suprarrenal para que segregue corticoides, sobre
,, '' todo cortisol, y en menor grado andrógenos y estrógenos.
,,
, ''
I
El cortisol cumple un papel vital en el metabolismo de los
I I
I I
hidratos de carbono y en el de las proteínas así como en el
··· .,
I I
I •

control del sistema inmune. El cortisol es inmunosupresor.


·· ,, "-
El cortisol realiza una retroalimentación negativa sobre la
··,, ,
'
"
' ACTH, el CRH y el AVP.
, ' HIPOFISIS Por su parte la ACTH por un mecanismo de retroalimenta-
,~'
, ción negativa corta puede inhibir al CRH y éste a su vez por un
,,
:' (-) mecanismo ultracorto inhibe su propia liberación.
,
,,
I

.
\u
: +
HlPOTALAMO

TI ROIDES

\-------", ~: "~

HlPOFISIS
Fig. 17: Eje hípotálamo-hipófiso-tiroideo.
,.".;'"

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-ADRENAL (HHA)


,
-: ESTIMULA
,, -- INH IBE
,,
r
El eje HHA desempeña un rol fundamental en la habilidad
del organismo para luchar contra situaciones de stress, desenca- ,,
I
I
denadas por diversos factores. Su secreción diaria, fisiológica, se I
I CORTEZASUPRARRENAL
produce de acuerdo a un ritmo circadiano, siendo sus valores I
\
\
,,
mayores en horas de la mañana. ,
,
Los factores estresógenos, actuando a nivel del Sistema Ner- ,
vioso Central, estimulan las vías nerviosas del tracto amigdalino y --- ---
de la formación reticular, las que actúan sobre las neuronas hipo-
CORTlSOL
talámicas haciendo que segreguen CRH (hormona liberadora de
corticotrofina) y AVP(arginina vasopresina) las que estimulan a la
hipófisis a secretar ACTH (adrenocorticotrofina). Fig. 18: Eje hipotálamo-hipófiso-adrenaJ.
102 103

EJE DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO (GH) Esto se vio administrando diversos fármacos.


1. Vía noradrenérgica: agonista de los receptores
La hormona de crecimiento es una hormona polipeptídica, alfaadrenérgicos como es la clonidina, estimula la secreción de
compuesta por 191 aminoácidos sintetizada y almacenada en las GH, y el bloqueo de los receptores al fa adrenérgicos con la
células somatótrofas de la hipófisis anterior. fentolamina inhibe la secreción de GR.
Tiene numerosas acciones metabólicas, cuyo resultado fi- 2. Vía dopaminérgica: la administración de agonistas do-
nal es estimular el crecimiento corporal normal y el aumento de paminérgicos como apomorfina estimula la secreción de GR, los
peso. antagonistas dopaminérgicos como el halopidol inhiben la secre-
La GR se libera de la hipófisis en forma pulsátil, episódi- ción de GH.
ea, durante las 24 horas del día, especialmente en horas noctur- 3. Vías serotoninérgicas: la administración de triptófano
nas, luego de la aparición de ondas cerebrales lentas durante el eleva los niveles plasmáticos de GR, la ciproheptadina bloquea
sueño. el incremento de la secreción de GR.
Su secreción está controlada por dos péptidos hipotalámi-
cos de efectos antagónicos: Diversos péptidos que se encuentran en el cerebro, como la
1. GHRH: (factor liberador de la hormona de crecimien- sustancia P, la vasopresina y las encefalinas y endorfinas, tam-
to): se trata en realidad de tres péptidos homólogos de 37,40 y 44 bién estimulan la secreción de GR.
aminoácidos que son equipotentes. Son producidos principal-
La hormona de crecimiento circula en forma libre y tam-
mente por neuronas del núcleo arcuato del hipotálamo.
bién unida a varia proteínas de transporte, formando complejos
2. Somatostatina: es un péptido cíclico de 14 aminoácidos
macromoleculares con lo que se aumenta su vida media.
que inhibe la secreción de GR, TSR y actúa además en el tracto
La hormona de crecimiento actúa a través del IGF-1
gastrointestinal inhibiendo hormonas gastrointestinales. La
(insulin like growth factor) que es producida principalmente en
mayor parte de la misma se"sintetiza en el núcleo periventricu-
el hígado.
lar del hipotálamo.
MECANISMO DE RETROALIMENTACIÓN DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
A nivel de los somatótrofos el GRRH estimula los niveles
intracelulares de AMP cíclico y la somatostatina los deprime. El
AMP cíclico a su vez estimula la secreción de hormona de creci- Se regula mediante tres procesos:
miento. a. Retroalimentación ultracorta: tanto el GRRR como la
Varios neurotransmisores y neuropéptidos, a su vez exci- somatostatina inhiben su propia liberación.
tan o inhiben a las neuronas hipotalámicas responsables de la b. Retroalimentación corta: la hormona de crecimiento
síntesis de GH y de somatostatina. liberada inhibe la liberación de GRRR y promueve la liberación
La secreción pulsátil de GH resulta de la interacción de las de somatostatina.
vías neuroendocrinas. c. Retroalimentación larga: el aumento de la concentra-
Se considera que, en condiciones fisiológicas, redes neuro- ción de IGF-1 también inhibe la liberación de GHRH y estimula
nales noradrenérgicas, dopaminérgicas y serotoninérgicas faci- la de somatostina.
litan la secreción de GH.
104 105

EJE DE LA PROLACTINA

La prolactina se produce en células especializadas de la


hipófisis llamadas lactótropos.
Su secreción se encuentra bajo un control inhibitorio tónico
de un factor hipotalámico la dopamina, producido en las neuro-
nas dopaminérgicas del núcleo arcuato del hipotálamo.
La dopamina actúa sobre los receptores D2 localizados en
el lactótropo de la hipófisis anterior. Inhibe el sistema
adenilciclasa, disminuyendo así el AMP cíclico y por consiguien-
te se disminuye la liberación de prolactina. Administrando di-
versos fármacos se vio que los agonistas D2 como la
bromocriptina y el pergolide suprimen la liberación de prolacti-
na; los antagonistas D2 como el halopidol y la metoclopramida
aumentan la liberación de prolactina.
La estimulación de la secreción de prolactina se produce
por acción del TRH, de los estrógenos y por estímulos neurales
sobre el pezón, como ejerce la succión del mismo.
La prolactina liberada a su vez ejerce un efecto de retroali-
ESTIMULACION mentación negativa sobre su propia liberación estimulando las
____. INHIBICION
neuronas dopaminérgicas con lo que se restaura la inhibición.

CRECIMIENTO TISULAR

Fig. 19: Eje hipotálamo-hipofisario de la hormona de crecimiento (GH). ESTIMULA


...-- INHIBE

ESTROGENOS ( )

FACTORES NEURALES (+) PROLACTINA

Fig. 20: Eje hipotálamo-hipófiso-prolactínico.


107
106

EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-TESTICULAR
HIPOTÁLAMO
En diversas estructuras hipotalámicas a saber: núcleo ar-
cuato, área supraquiasmática, área preóptica y porción lateral
de la eminencia media existen acumulo s de neuronas que sinte-
tizan el factor liberador de gonadotrofinas (LH-RH). En estos
centros hipotalámicos se realiza la integración de señales envia- HIPÓFISIS
das por otros centros nerviosos y otras glándulas a fin de regular
la síntesis y liberación de LH-RH. La LH-RH es un decapéptido.
Su liberación se realiza en forma pulsátil. La acetilcolina, a
través de las vías colinérgicas que van del hipotálamo facilintan
la secreción y liberación de LH-RH.
La LH-RH actúa sobre las células gonadotróficas de la ESTIMULA
==-INHIBE
hipófisis promoviendo la liberación de las hormonas folículo esti-
mulante (FSH) y luteinizante (LH). LH(+)
\ (-)
\

ACCIÓN DELA FSH SOBRE EL TESTÍCULO \


\ TESTlCULO
,

I
La FSH estimula la espermatogénesis en el túbulo I \
,,
&~ ,,

r DEr
seminífero produciendo la división y maduración de las
ID
espermatogonias hasta que llegan a espermatídes. CÉLULAS ~c::;:JCÉL AS
DE
Actuando sobre las células de Sertoli del testículo estimula SÉRTOLI a
la. producción de inhibina, sustancia de estructura proteica que,
por un mecanismo de retroalimentación negativo inhibe a la
I
FSH. TESTOSTERONA

ACCIÓN DE LA LH SOBRE EL TESTÍCULO Fig. 21: Eje hipotálamo-hipófiso-testicular.


La LH actúa sobre las células de Leydig del intersticio
testicular, estimulando a las mismas a fin de que produzcan
testosterona, la que se produce en concentración proporcional al
nivel de LH que la estimula.
La testosterona actúa sobre las espermatides a fin de que
se transformen en espermatozoides, y ejerce una retroalimenta-
ción negativa sobre la secreción de LH hipofisaria.
108 109

EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISO-OV ÁR,Ieo

A fin de que se establezca un ciclo menstrual debe existir


una Interrelación constante entre las hormonas hipotalámicas,
hipofisarias y ováricas.
Existen en el hipotálamo del adulto dos centros de regula-
ción gonadotrófica: el tónico, localizado en la eminencia media y
el núcleo arcuato, y el cíclico, localizado en el área preóptica.
La hormona hipotalámica que actúa sobre las células HIPOFISIS

gonadotróficas de la hipófisis es la hormona liberadora de


gonadotrofinas (LH-RH). La misma es un polipéptido compuesto
por 10 aminoácidos, que hace segregar tanto hormona
foliculoestimulante (FSH) como hormona luteinizante (LH).
.,,(-)
,,
,,
Ambas gonadotrofinas son glucoproteínas. ,,
,,
Durante la fase folicular temprana, luego de la menstrua- ,, ESTIMULA
ción los niveles de estrógenos se encuentran bajos. Se produce ,, ----- INHIBE
\
un aumento de FSH y algo de LH. Hay crecimiento folicular. Del LH (+) '-
I
día 7 al lOmo del ciclo aumenta la secreción de estrógenos, FOLlCULO OVARICq
producidos por las células granulosas del folículo. I OVARIO
L)-~~UERPO : PROGESTERONA
A medida que los estrógenos aumentan su concentración AMARILLO,'
I
ejercen un estímulo de retroalimentación positiva sobre el cen- ,
I

/
tro cíclico del hipotálamo, induciendo mayor liberación de LH- /

"
RH y por consiguiente mayor respuesta de gonadotrofinas oca-
sionando un pico ovulatorio de LH con valores 20 a 50 veces
mayor que el nivel basal y en menor grado de FSH. A las 24
horas aproximadamente se produce la ruptura folicular; caen los
estrógeno s y aumentan la progesterona y la 17-progesterona. Fig. 22: Eje hipotálamo-hipófiso-ovárico.
Luego de producida la ovulación se forma el cuerpo amari-
llo, el cual una vez formado produce estrógenos y progesterona,
la cual alcanza su máximo nivel 8 días después del pico
ovulatorio de LH, inhibiendo así la liberación de LH.
Si no se produce un embarazo el cuerpo lúteo regresa,
disminuyen los niveles de estrógenos y de progesterona y se
produce nuevamente la menstruación.
-
110 111

Hormonas hipofisarias
LEPTINA
I PICOOVULATORIO
Es una hormona segregada por las células del tejido adipo-
so, los adipocitos. Estructuralmente es una proteína constituida
por 167 aminoácidos. Tiene la capacidad de aumentar el metabo-
lismo basal y disminuir el apetito.
Interviene así en el control del peso corporal provocando
sensación de saciedad y estimulando la termogénesis a nivel
hipotalámico.
Su principal mecanismo de acción lo constituye la disminu-
ción del neuropéptido Y (NY) a nivel del hipotálamo.
Actúa sobre un receptor que es miembro de la familia de
citoquinas de clase I y en el humano dicho receptor se halla en
FSH hipotálamo, ovario, próstata, hígado, páncreas e intestino delga-
~..:::;;.,...c=::;;_ LH
- Prolactina do.
I La leptina circulante está aumentada en pacientes obesos,
o 14 28 Días mujeres, en pacientes con déficit de hormona de crecimiento
(GH), en los que se administran insulina y en pacientes con
Hormonas ováricas aumento de TNF- e IL-1 lo que se asocia con los casos de ano-
rexia que se ven en las enfermedades crónicas.
La leptina circulante está disminuida en caso de descenso
PICO OVULATORIO de peso, ayuno prolongado, y tratamiento con hormona de creci-
miento.
La leptina interviene en el sistema de neuromodulación del
eje hipotálamo-hipofiso-gonadal. Podría ser el nexo entre la
masa corporal mínima y el eje HHG informando al hipotálamo
de la cantidad de tejido adiposo presente, es decir que el organis-
mo tiene reservas energéti-cas suficientes para el desarrollo de
embarazo y lactancia, con lo cual se puede desencadenar la pu-
bertad.
El NY es inhibidor del eje HHG y la leptina, como hemos
visto disminuye el NY con lo que se desinhibe el eje HHG.

o
Fig. 23: Niveles hormonales hipofisarios y ováricos durante el ciclo sexual.
CAPÍTULOS

1,
GLANDULA PINEAL

El ambiente físico que nos rodea está sometido a constan-


tes variaciones.
Las mismas pueden ser:
1. Irregulares o aperiádicas: como son la temperatura y
la humedad.
2. Regulares o periódicas: son las que se repiten a inter-
valos constantes de tiempo como las mareas y las ho-
ras diarias de luz y oscuridad.

Los organismos vivos también presentan cambios conti-


nuos llamados ritmos biológicos. Estos ritmos pueden no tener
relación con las variaciones ambientales, como son las frecuen-
cias respiratoria y cardíaca; o tener relación con los cambios
periódicos del medio ambiente y variar regularmente con el cur-
so del tiempo.
De dichos ritmos que cambian con las condiciones cam-
biantes periódicas del medio ambiente, los más estudiados han
sido los ritmos circadianos cuya periodicidad es de alrededor
iI (circa) de 24 horas.
Los distintos procesos fisiológicos con oscilación diaria es-
't
tán sincronizados por un reloj endógeno u oscilador primario,
localizado en los núcleos supraquiásmaticos del hipotálamo.
Los factores ambientales actúan como sincronizadores ex-
ternos, ajustando la periodicidad del reloj endógeno a las 24
horas del día, siendo el sincronizador más poderoso el ciclo luz-
oscuridad.
l
1
:'
114

Se cree que el organismo mide la duración de la fase luz-


oscuridad mediante la carencia o acumulación de un producto
metabólico durante el día o la noche y este producto sería la
hormona melatonina producida en la glándula pineal.
La glándula pineal es parte de un grupo de estructuras
neurosecretorias distribuidas a lo largo de los ventrículos cere-
brales formado además por la neurohipófisis, el órgano CAPÍTULO 9
subfornical y la eminencia media hipotalámica llamadas "órga-
nos circunventriculares". ACCION DE ALGUNAS INTERLEUQUINAS
La pineal se origina a partir de las células ependimarias SOBRE DIVERSAS HORMONAS
que cubren el techo del tercer ventrículo y forma parte de la
pared posterior de dicho ventrículo solo separado de la cavidad
ventricular por el revestimiento ependimario. ACCIÓN DE LA INTERLEUQUINA 1 SOBRE ai-t:
La glándula pineal es un órgano endocrino intermediario EL EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISO-GONADAL (HHG)
entre el medio ambiente y el sistema endocrino. Su principal
función consiste en sincronizar el sistema neuroendocrino con el La IL-l interfiere con la actividad del eje HHG, pero se cree
medio ambiente externo a fin de optimizar las respuestas del que no lo hace en forma directa sino a través de otros mecanis-
mos.
organismo a los desafíos del ambiente.
Los mecanismos postulados son:
Es un transductor neuroendocrino que transforma un estí-
1. La IL-l podría inducir la liberación de opioides endó-
mulo nervioso como es la disminución de la captación de luz por
genos, derivavados de la propiomelanocortina (POMC)
la retina en una respuesta química: síntesis y liberación rítmica
a nivel del área preóptica medial del hipotálamo donde
de melatonina.
se encuentra la mayor concentración de neuronas pro-
La síntesis y liberación de melatonina ocurre durante la ductoras de LHRH. Los opioides endógenos mediarían
noche, en la cual hay una activación postsináptica de receptores los efectos inhibitorio s que ejerce la IL-l sobre la libe-
beta adrenérgicos situados en los pinealocitos, que son las célu- ración de LHRH.
las secretorias de la pineal, estimulada por la noradrenalina. La administración del antagonista opioide no selecti-
La luz inhibe la síntesis de melatonina. vo, naltrexona, revierte parcialmente esta influencia
La melatonina está muy elevada en la infancia, declina en inhibitoria.
la pubertad y está muy disminuida en la vejez. 2. A través de las prostaglandinas, que son sustancias
El exceso de melatonina produce depresión de la función derivadas de un lípido de membrana, el ácido
gonadal y retardo de la maduración sexual, probablemente por araquidónico que también parece mediar los efectos
inhibición del GnRH hipotalámico con lo cual hay una inhibición inhibitorios de la IL-l sobre la liberación de LHRH.
de la secreción de LH y a veces también de FSH. Esto se ve en los La indometacina, antitnflamatorio no esteroideo
cuadros de anorexia nerviosa. antiprostaglandínico revierte estos efectos inhibito-
nos.
l
116 117

Otras sustancias propuestas han sido el óxido nitroso y la INTERACCION ENTRE EL SISTEMA INMUNE
vasopresma. Y EL SISTEMA ENDOCRINO

CITOQUINAS y EMBARAZO La relación entre el sistema endocrino es bidireccional.


El sistema inmune está influenciado por la liberación de
En el primer trimestre del embarazo las células hormonas hipofisarias sobre todo a través de la actividad del eje
trofoblásticas de la placenta son la mayor fuente de gonadotrofi- HHA.
na coriónica humana (hCG). Por acción de la ACTH hipofisaria se liberan glucocorticoi-
Se cree que la IL-l producida por ciertas células en la des adrenales que, a dosis fisiológicas, son esenciales para regu-
decidua de la placenta humana ejerce un efecto mediado por la lar la función inmune. Su falta, como se ve en los casos de
IL-6, sobre la liberación de hCG por las células trofoblásticas, insuficiencia adrenal, aumenta la susceptibilidad a las infeccio-
función este altamente relevante para la sobrevida y la función nes.
de la unidad fetoplacentaria. También la hormona de crecimiento es inmunoestimulan-
te. Se vio en roedores, que su deficiencia se asocia con una
Otra citoquina, el factor inhibidor de leucemia (LIF), que
anormal celularidad de la médula ósea y del timo y con una
es producido por las células T-helper 2 es necesaria para el
disminuida producción de anticuerpos, de la actividad de la NK
implante y posterior desarrollo del blastocito fetal. Cuando falta
y de la función de los linfocitos T.
LIF hay abortos a repetición.
Los andrógenos suprimen la respuesta inmune, mientras
La progesterona a su vez promueve el desarrollo de estas
que los estrógenos la estimulan, por potenciar las moléculas de
células T helper 2.
adhesión.
Las enfermedades autoinmunes afectan más a las mujeres
ACCIÓN DE LA INTERLEUQUINA-6 SOBRE
que a los hombres.
EL METABOLISMO ÓSEO
Las endorfinas y encefalinas influencian directamente la
respuesta a los antígenos, específicos y no específicos, tanto in
Tanto la paratohormona (PTH) como la IL-l y el TNF a vivo como in vitro.
inducen la reabsorción ósea. Las tres sustancias a su vez estimu- Los linfocito s tienen receptores para CRH y ACTH y opioi-
lan la liberación de IL-6, por lo que se cree que esta última sería des endógenos.
la que media la acción sobre la re absorción ósea. Las células inmunes activadas liberan citoquinas. Dichas
La producción de IL-6 es inhibida por 17-beta estradiol. sustancias regulan las interacciones celulares del sistema inmu-
El conocimiento de todos estos factores llevó a enunciar la ne transmitiendo información entre diversos tipos de células
hipótesis de que la osteoporosis menopáusica podría deberse, en linfocíticas y monocíticas.
parte a la sobreproducción de IL-6. Además, las citoquinas contribuyen a la retroalimentación
interactuante regulando el eje HHA y sus órganos efectores
gatillando la liberación de CRH y estimulando la producción de
GH.
Actualmente se reconoce que, aparte de los neurotransmi-
sores y de los estresores físicos y emocionales, moléculas solu-
- 9

118 119
bles de la respuesta inmunitaria como son las citoquinas, y me- 1. Tumor necrosis factor (TNF) alfa: es el que aparece
diadores humorales de la inflamación como los lípidos constitu- prrmero.
yen potentes activadores de la respuesta central al stress. 2. Interleuquina 1 OL-l)
En el sistema inmune las células monoclonales que detec- 3. Interleuquina 6 (IL-6): a altas dosis la IL-6 también
tan la presencia de un agente extraño reaccionan sintetizando
citoquinas, las que sirven tanto para la activación linfocitaria,
.. estimula la secreción de AVP, pudiendo tener un rol en
el síndrome de secreción inadecuada de hormona anti-
como para la activación de los ejes hormonales neuroendocrinos, diurética.
sobre todo del hipotálamo-hipofiso-adrenal sobre el cual actúan
a todos los niveles: neuronas hipotalámicas productoras de CRH, Las tres citoquinas estimulan su propia producción en las
corticotrofos hipofisarios y corteza adrenal. células que la producen. El TNF a y la IL-l estimulan la secre-
Las citoquinas, actuando sobre las neuronas secretoras de ción de IL-6, la que a su vez inhibe tanto a TNF a como a la IL-1.
CRH en el hipotálamo promueven la liberación de CRH al siste- La IL-6 actúa sinérgicamente con los glucocorticoides, esti-
ma porta-hipofisario. mulando la producción de re actante s de fase aguda en el hígado.
Este efecto de las citoquinas a nivel hipotalámico esta me- Las tres citoquinas son los mensajeros del sistema inmune
diado por prostaglandinas y compuestos relacionados: al cerebro al cual informan si hay inflamación o infección. Ac-
leucotrienes y factor activador de plaquetas. túan sinérgicamente sobre el eje HHA.
La liberación de CRH consecuente causa un aumento del Como dichas sustancias llegan a las neuronas hipotalámi-
ACTH sérico. cas cerebrales aún no está bien dilucidado. Existen diversas
Esto activa la contraregulación hipofiso-adrenal de la in- teorías al respecto:
flamación a través del efecto antiinflamatorio e inmunosupresi- 1. Activando a las terminales de las neuronas hipotalá-
vo de los glucocorticoides, los que inhiben el efecto de las citoqui- micas en la eminencia media, la cual está por fuera de la barrera
nas sobre el eje HHA. hematoencefálica.
Las citoquinas sistémicas IL-l e IL-6, además de su efecto 2. Las interleuquinas pueden cruzar la barrera he mato-
sobre el hipotálamo y la hipófisis ejercen una acción directa encefálica durante diversos estadios de enfermedades con infec-
sobre las células de la glomerulosa adrenal a fin de liberar corti- ción o inflamación debido a que en estas condiciones la barrera
costerona, estimulación que es prostaglandina dependiente y está alterada.
que se produce durante la infección o inflamación. El ACTH 3. Últimamente se ha sugerido que el mensaje inmune
puede estimular este efecto de la IL-6. toma una ruta neurológica al cerebro, a través del nervio vago.
El aumento del nivel de glucocorticoides tiene un efecto
protector por ejemplo durante el shock séptico., Se ha encontrado que acúmulos de células paraglangliona-
Durante las enfermedades infecciosas también se ve una res son gatilladas por IL-l proveniente de células inmunes cer-
inhibición de la función tiroidea. canas, estimulando así el nervio vago a llevar el mensaje al
Varios son los mediadores circulantes que tienen un papel cerebro.
en la activación del eje HHA durante el stress y la inflamación. El hipotálamo y la hipófisis también pueden sintetizar cito-
Al principio se los designó; "factor liberador de corticotrofi- quinas en respuesta a la infección. No se sabe si las mismas
na circulante", pero en realidad son distintos del CRH inmune interactúan con las periféricas o si los dos sistemas son indepen-
que no pasa normalmente a la circulación. Son una mezcla de dientes.
varias citoquinas:
- .,
120
121

TIMO Y SISTEMA ENDOCRINO

TNF- (l IL-I IL-6 El timo es una glándula de estructura linfoidea, situada en


el mediatino anterior, que se origina en los arcos branquiales
... tercero y cuarto a partir de la sexta semana de gestación .
Es una glándula central en el desarrollo de la función in-
mune, capaz de emitir sustancias que participan en la inmuno-
regulación.
Aunque es poco conocido el mecanismo regulatorio del de-
sarrollo de los linfocitos T se sabe que está bajo la acción de las
hormonas tímicas.
Tiempo Dichas hormonas: timopoyetina, timosina y timomodulina,
inducen al protimocito a madurar, diferenciarse y modular la
función de las células T.
Los linfocito s T migran de la médula ósea, donde se origi-
nan, al timo a fin de entrar en contacto con las células del timo.
Se produce entonces la maduración de los linfocitos T que son
programados para reconocer el complejo mayor de histocompati-
.'
bilidad que constituye el propio cuerpo.
Luego son secretados al flujo sanguíneo y a los canales
linfáticos y migran a la periferia donde se vuelven sensibles a los
antígenos y segregan citoquinas inmunomodulatorias.
Cuando hay una ausencia del timo como en el Síndrome de
Figura 24: Interacciones entre las citoquinas inflamatorias, y el efecto de los Georgi, no hay inmunidad celular.
glucocorticoides y las catecolaminas.
Cuando hay una deplección de las células inmunes, como
El panel superior muestra la secuencia de los eventos en el sitio de la las que se producen a consecuencia de una irradiación, el timo es
inflamación.
Primero se segrega el TNF-a, luego la IL-l y por último la IL-6. capaz de reponer las mismas, mediante la maduración de los
Cada una de las citoquinas inflamatorias estimula su propia producción. linfocitos.
El TNF-a y la IL-l se estimulan entre ellas y, a su vez estimulan a la IL-6. A Existe un balance timoendocrino que es más activo en jóve-
su vez la IL-6 inhibe la secreción de las otras dos.
Los glucocorticoides inhiben la producción de las tres citoquinas y tam- nes y declina con la edad.
bién inhiben sus efectos sobre los órganos blanco, excepto el efecto que ejerce De la hipófisis se ha extraído un péptido de bajo peso mole-
la IL-6 sobre la producción de reactivos de fase aguda en el hígado la cual es
potenciada por los glucocorticoides. cular con propiedades timocitoestimulantes.
Las catecolaminas, el otro producto terminal del sistema de stress, tiene A su vez la timosina de la fracción 5, actuando sobre la
un rol preponderante en el control de la inflamación a través de la estimula- hipófisis, tiene un efecto estimulatorio del eje hipotálamo-
.rÓ,
ción de la IL-6, que inhibe a las otras dos citoquinas, estimula a los glucocor-
ticoides e induce una respuesta de fase aguda. hipofiso-adrenal.


I
. t\
---
123
122

La función del timo parece estar regulada por la función de quemados, pacientes con SIDA. Un efecto no deseado de esta
la glándula tiroides. terapia podría ser el potenciar el crecimiento tumoral.
El hipertiroidismo se asocia con hiperplasia del timo, hay También los linfocito s de la sangre periférica humana tie-
un nivel aumentado de timodulina circulante, el cual desciende nen la capacidad de segregar hormona de crecimiento, tanto en
luego del tratamiento con propiltiouracilo o luego de realizar forma espontánea como estimulada por mitógenos.
una tiroidectomía. Los mecanismos que liberan GH en el sistema inmune,
El hipotiroidismo se asocia con hipoplasia tímica. pueden ser: estimulación antigénica, infección bacteriana o daño
tisular.
TIROIDES E INMUNIDAD Dicha secreción actúa en forma autocrina o paracrina y no
es influenciada por GHRH, ni por somatostina.
Tanto en la Enfermedad de Graves-Basedow como en la
tiroiditis de Hashimoto se vio que las células tiroideas producen PROLACTINA E INMUNIDAD
y liberan interleuquina 6, la cual podría estar estimulada por la
interleuquina 1. La prolactina ejerce un efecto estimulador sobre la función
inmune.
HORMONA DE CRECIMIENTO E INMUNIDAD Se vio que hay receptores para prolactina tanto en los
linfocitos T como en los B. Por lo tanto la prolactina estimula
La hormona de crecimiento es inmunoestimulante. Tiene tanto la respuesta inmune humoral como la celular.
capacidad de modular la función inmune. Los linfocitos también producen una sustancia símil-prola-
Se han encontrado receptores para GH y para IGF-l en los ctina.
linfocitos T y B y en las NK (natural killer). La prolactina es una hormona de stress. El stress agudo
Cuando hay una deficiencia de hormona de crecimiento se aumenta los niveles de prolactina y contra resta muchos de los
encuentra hipoplasia del timo, disminución de la actividad de efectos inmunosupresores de los corticoides.
los NK, disminución de los niveles plasmáticos de timulina, de- Los estados de stress crónico están caracterizados por altos
fecto en la síntesis de los anticuerpos y disminución de la pro- niveles de secreción de glucocorticoides y por niveles disminui-
ducción de interleuquina-1. dos de secreción de prolactina. Esta hipoprolactinemia disminu-
El timo involuciona normalmente con la mayor edad. Di- ye la función inmunitaria, suprime los anticuerpos y la inmuni-
cha involución puede ser revertida administrando GH exógena. dad celular y aumenta la susceptibilidad a las infecciones.
Se aumenta así la síntesis de las hormonas tímicas, la actividad La prolactina potencia los mecanismos inflamatorio s
metabólica de los linfocitos T, se estimula la fagocitosis por los autoinmunes tanto en animales como en humanos, pero la inhi-
macrófagos y la actividad citotóxica de los NK. bición de la prolactina en enfermedades autoinmunes no ha sido
En los últimos años, se ha comenzado a utilizar la terapia efectiva terapéuticamente, quizás debido a que en este caso la
con hormona de crecimiento exógena, obtenida por ingeniería producción de prolactina sea autacoide y dicha producción no
genética, en distintas situaciones clínicas que presentan estados responde a la inhibición dopaminérgica.
catabólico severos: caquexia en pacientes oncológicos, grandes
~ 1

124
MELATONINA E INMUNIDAD
1 ~\.~
l,;
~,Ef"
;;~,'

Cuando se inhibe la melatonina por cualquier medio se


induce una disminución en la producción de anticuerpos y se
empeora la respuesta inmunitaria humoral. Si se administra
melatonina exógena se restaura la re actividad inmunitaria au-
..
o mentando la respuesta de los anticuerpos.
Se piensa que el mecanismo de acción a través del cual se .,.
producen estos efectos es a través del sistema opioide endógeno,

v
dado que los opioides endógenos reproducen el efecto de la mela-
tonina en la inmunidad.

ACCIÓN DE LOS ANDRÓGENOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE

Los andrógenos adrenales con configuración delta 5 en el


anillo A pueden modular la función inmune, por su efecto inmu- INTERRELACIONES
nosupresor.
Actúan sobre receptores para andrógenos presentes en los ENTRE LOS SISTEMAS
linfocitos T, potenciando los efectos de los T helper de tipo I.
Se los ha empleado en los estadios finales del lupus sisté-
mICO.

.,
·.
CAPÍTULO 10

RESPUESTA A FACTORES ESTRESOGENOS

¡. :"
La psiquiatría, la neurología, la inmunología y la endocri-
nología son especialidades del conocimiento médico, cuyos cam-
pos de actividad están claramente definidos.
Tanto el sistema nervioso como en endocrino y el inmune,
tienen propiedades y funciones autoregulatorias.
Cada uno de ellos ha evolucionado a fin de responder a
estímulos específicos, originados tanto en el medio ambiente
externo como en el medio interno. En ese sentido se considera al
sistema inmune un órgano sensorial adicional.
En las últimas décadas se reveló que existe una compleja
relación funcional, multidireccional entro todos los órganos, cé-
lulas y moléculas que constituyen estos sistemas.
Actualmente se sugiere que todos ellos son parte de un
sistema integrado de defensa. Esta integración se refleja en el
desarrollo de una nueve disciplina, la psiconeuroinmunoendo-
crinología, que comprende el estudio de las interacciones entre
los sistemas nervioso, inmune y endocrino y el comportamiento,
es decir el psiquismo.
La primera visión de que estos sistemas eran interactivos
la dio Claude Bernard cuando definió el concepto de Medio In-
terno, y la amplió Walter Cannon cuando introdujo la idea de
Homeostasis.
Posteriormente Hans Seyle acuñó el término "stress" para
referirse a la reacción inespecífica y sistémica que provoca cual-
quier agente agresor, ya sea físico o psíquico que desencadene la
"Reacción General de Alarma".
..,

128 129

RESPUESTA GENERAL DE ADAPTACION La respuesta al stress comprende tres estadios:


a. Estadio 1: dura de 6 a 48 horas. Se produce una dismi-
Los organismos vivientes sobreviven por mantener un com- nución del tamaño del timo, del bazo, de los nódulos linfáticos y
plejo equilibrio dinámico, al que llamamos Homeostasis, el cual del hígado, caída de la temperatura corporal, trasudado pleural
es frecuentemente alterado por diversas fuerzas perturbadoras, y peritoneal y erosiones en el tracto digestivo.
intrínsecas o extrínsecas a las que llamamos estresores. b. Estadio 2: aparece luego de las 48 horas. Las
Por consiguiente se define al "Stress" como un estado de suprarrenales están aumentadas, la glándula tiroidea también
homeostasis amenazada. está aumentada y las gonadas se atrofian.
La respuesta general de adaptación está constituida por c. Estadio 3: se divide en dos fases:
fuerzas contractuantes que restablecen el estado de equilibrio fase 1: si la injuria continúa en pequeña escala se pue-
homeostático. de llegar a un estado de resistencia.
Incluye reacciones físicas y mentales que pueden ser espe- fase II: si la injuria persiste en alto nivel se puede
cíficas y localizadas para el agente agresor, o no específicas y sucumbir en fase de agotamiento.
generalizadas si la magnitud de la amenaza excede cierto grado.
El concepto de stress alude a un fenómeno multidimensio- Funcionalmente podemos decir que la respuesta local y
nal que abarca los siguientes pasos: sistémica del organismo al stress se basa en la sucesiva
1. Los estímulos estresores: pueden ser únicos o pueden predominancia funcional de los sistemas nerviosos, inmune y
sumarse varios (multicausalidad). endocrino.
2. Los sistemas de procesamiento: incluyen las experien- Este concepto funcional no está limitado solo a estos siste-
cias subjetivas al stress de cada individuo. mas, sino al resto de los componentes del organismo: barreras
3. La respuesta al stress: es una respuesta adaptativa epiteliales, funciones de soporte óseo y muscular y tejido de
diseñada para enfrentar al agresor en una de dos depósito (adiposo), los que se modifican en las fases sucesivas de
formas: huída o ataque. la respuesta orgánica de la respuesta al trauma mecánico.
Puede definirse como un estado de alerta generalizado En relación con esta hipótesis la función final y prevalente
o de activación el cual puede ser considerado como un de estos sistemas puede representar las fases consecutivas de la
proceso del sistema nervioso central que lleva la activi- respuesta al stress desarrollada por un solo sistema: el
dad del mismo de un nivel determinado a otro más alto psiconeuroinmunoendocrino.
y lo mantiene ahí. La efectividad de este sistema hace que el organismo per-
sista a nivel de células, tejidos, órganos e individuos tanto en
En el humano la respuesta a un estímulo dado depende de situaciones fisiológicas como patológicas.
la información sobre dicho estímulo que hay archivada en cada
individuo.
Por ende la respuesta depende de experiencias previas y FUNDAMENTOS DEL MODELO DE RED
justifica el concepto de variabilidad individual. FUNCIONAL INTERSISTÉMICA
Una respuesta adaptativa personal puede ser ella misma
una fuerza disturbante que sirve como un agente estresor, capaz Hay evidencias crecientes de que existen conexiones es-
tructurales y funcionales entre los sistemas psíquico, nerviosos,
de producir cambios patológicos.
--- n-
130
131
endocrino e inmunitario, lo cual fundamenta la concepción de Regulación interna y externa
del ritmo circadiano
red funcional intersistémica.
Dichas evidencias comprenden:
~t
1. La psiquis puede modular el sistema inmunitario, su- I Pineal
I r SNC
I
primiendo o mejorando su funcionamiento.
2. Lesionando una estructura cerebral como es el hipotá-
I
Neurotansmisores:
lamo anterior se suprime la respuesta inmunitaria.
3. En' diversos órganos linfoides como ser: bazo, timo,
Acetilcolina / Serotonina
GABA I
ganglios linfático, etc., existe una inervación específica I
1/
Melatonina ~
t
de fibras nerviosas simpáticas habiéndose comprobado Hipotálamo Sistema acrtivador
autónomico
el contacto "simpático" de las terminaciones nerviosas ~' I CRH 4 ~
con los linfocitos.
4. Tanto las células del sistema inmune como las neuro- '~.
r'- Neurona del
,núcleo ~
f~)
~
Neurona
delLC

nas tienen propiedades de aprendizaje y memoria.


Comparten señales moleculares y tienen receptores
~ ~
) ,~/ ) paraventricular
~ --,
que son comunes a ambos.
5. Las células del sistema inmune presentan receptores
para muchos neuropéptidos y neurotransmisores
que modulan su funcionamiento: migración linfocita-
los
~
Sistema
Inmune
1 ILI T
t I
I
I
I
I NE
\11

ria a los sitios donde ocurrió una injuria, modulación ~ IL2


Hipófisis
I ,1/

de la presentación antigénica, proliferación de los lin- (el Neutrófilos


IL6
TNFa
f7 I Sistema

focitos y mediación de la respuesta inmune. ,- Célula


~--l nervioso
simpático

6. Las células del sistema inmune producen sustancias ( ~" 1 Células T


Derivados I~ /~
Secretoria I
inmunotransmisoras, las citoquinas, que tienen efecto e POMC
Neurona motora
pregangliónica
~~~
<!.~:-:
.
Macrofagos ~
sobre la respuesta inmunitaria y sobre el sistema ner- '/l!'v~ 1\ (~l
1/
vioso central, donde inducen por ejemplo, la liberación
del CRH pudiendo modular así las funciones neuroen- I ACTHI

docrinas.

Neurona motora
De acuerdo al Dr. Hugo O Besedovsky, científico argenti- Corteza gangliónica
no, el sistema inmune puede ser considerado un órgano senso- Adrenal
..-~/

(~)
rial circulante por su capacidad de recibir, procesar y enviar
información al sistema nervioso central.
I IFN-a
I )
( -
~,,)
Célula
secretoria
La red inmunoneuroendocrina podría actuar como un nivel
tónico que puede ser modificado por estímulos diversos los que
actúan sobre o son generados por algunos de sus componentes. I Catecolaminas I
'i:'

,i~i,~
La respuesta adaptativa surge pues de las interacciones
/

Cortisol
_.J
1
~,\~; recíprocas en dicha red.
'iy- Figura 25: Interacciones entre los sistemas nervioso, inmune y endocrino.
:,I"t,
·,1
~jt?
t,",
M;,
•••

CAPÍTULO 11

PRINCIPALES EFECTORES
DE LA RESPUESTA AL STRESS

Los principales efectores de la respuesta generalizada al


stress en el Sistema Nervioso Central son:
1. El sistema de la hormona liberadora de corticotrofina
(CRH).
2. El sistema de locus coeruleusnorepinefrina (LC-NE)

Actuando conjuntamente a través de sus componentes cen-


tral y periférico los sistemas CRH y LC-NE producen una res-
puesta general de adaptación que se puede dividir en cambios en
el comportamiento y cambios en la función cardiovascular y
metabólica a fin de ajustar los mecanismos adaptativos frente a
la aparición de cualquier factor estresante.
El sistema de stress está activo aún cuando el cuerpo des-
cansa, respondiendo a muchas señales distintas: circadiana,
neurosensoriales, límbicas y originadas en la células del sistema
hemapoyético las que se activan a fin de producir citoquinas en
respuesta a reacciones inflamatorias.
Los cambios que se producen comprenden:
Activación del sistema nervioso simpático y bloqueo
del sistema nervioso parasimpático.
Aceleración de los reflejos motores.
Aumento de la atención, de las funciones cognitivas, y
de la conducta agresiva. Aumenta también la toleran-
cia al dolor.
Disminución del tiempo de sueño, del apetito y del
interés por la actividad sexual.
134 135

Disminución de la secreción intestinal, del vaciamien- El CR!I se encuentra almacenado en vesículas sinápticas
to gástrico y el tránsito gastrointestinal y hay un au- densas, se libera al espacio intersináptico en función de determi-
mento del tránsito colónico y de la excreción fecal. nados estímulos e interactúa en las neuronas postsinápticas con
El sistema activado también modifica las funciones receptores específicos que son de dos subtipos:
cardiovasculares y el metabolismo intermedio e inhibe a. receptor central, de menor peso molecular
la inflamación mediada por el sistema inmune. b. receptor periférico
Aumenta el tamaño de las glándulas suprarrenales y
disminuye el tamaño del timo y de los ganglios linfáti- . Ambos actúan a partir de la acción de mecanismos que
coso mvolucran receptores metabolotrópicos que actúan a través de
la proteína G y el incremento de los niveles de AMP cíclico.
CRH (FACTOR LIBERADOR DE CORTICOTROFINA) El CRH se encuentra difundido además en otras regiones
del cerebro.
Es un neuropéptido de 41 aminoácidos sintetizado princi- El CRH hipotalámico forma un sistema con el CRH de las
palmente por neuronas secretorias parvicelulares de los núcleos demás localizaciones cerebrales a fin de determinar muchos de
paraventriculares del hipotálamo. Luego es transportado a la los efectos de conducta y corporales relacionados con el stress.
eminencia media donde es almacenado y posteriormente es libe- Dichas regiones son:
rado en el sistema porta hipofisario. Corteza cerebral: está en relación con las funciones
Cada uno de los núcleos paraventriculares consta de tres cognitivas.
divisiones parvicelulares: Áreas límbicas (amígdala, hipocampo y núcleo
a. Un grupo medial que produce solamente CRH y lo accumbens): intermedia las respuestas emocionales a
segrega al sistema porta hipofisario. las situaciones de stress.
b. Un grupo intermedio que segrega arginina-vasopresi- Protuberancia: coordina las respuestas autonómicas
na (AVP) al mismo sistema.
que acompaña a las situaciones de stress.
c. Un grupo lateral que produce CRH e inerva neuronas
Médula espinal: sistema ascendente del cuerno dorsal
noredrenérgicas y otras neuronas del sistema de stress
y descendente del cuerno ventral.
en el tallo cerebral.

Algunas neuronas parvicelulares segregan tanto CRH


como AVP.
La AVP participa sinérgicamente, pero en menor grado,
con la CRH en la síntesis y la liberación de ACTH hipofisaria e
hipotalámica, la cual se origina en las neuronas de propiomela-
nocortina del núcleo arcuato, de las que proceden en ACTH,
endorfinas y dinorfinas.
Cada hora las neuronas parvicelulares segregan sincróni-
camente 2 a 3 pulsos de CRH y AVP al sistema porta hipofisario.
Sus picos son matutinos y aumentan la magnitud de los pulsos
de ACTH y cortisol.
137
136
SISTEMA LOCUS COERULEUS-NORADRENALINA
Estímulos dolorosos Emociones
(fibras sensitivas de (sistema limbico y
vías espinales y nervios cerebro anterior)
El sistema locus coeruleus-noradrenalina representa la
craneanos) /
principal agrupación de cuerpos celulares noradrenérgicos en el
~. Neurona CRH
Núcleo: paraventnculares paravicelular cerebro.
Las vías eferentes que parten de esas neuronas constitu-
.// • \

Ir
/ .. ~4 Desde
Locus coereleus
(sistema yen una red de campos terminales extraordinariamente densa
Hacía noradrenérgico) que las conecta con distintas regiones cerebrales como ser: hipo-
tálamo, sistema límbico, hipocampo y corteza.
Neurona AYP Cuando se estimula ellocus coeruleus en animales, se pro-
magnocelular duce ansiedad, hipervigilancia e inhibición del comportamiento
Neurona AYP exploratorio.
paravicelular
La descarga espontánea dellocus-coeruleus ocurre duran-
Tercer Neuronas CRH
ventriculo parvicelulares te situaciones de amenaza.
Evidencias diversas sugieren que los sistemas: CRH y 10-
Núcleo
POMC cus coeruleus-noradrenalina (LC-NA) se inervan y estimulan
arcuato Eminencia media
entre sí, mediante un circuito de retroalimentación positiva en
el cual cada sistema refuerza la función del otro.
Sistema portal
hipofisario Así el CRH estimula la secreción de noradrenalina a través
Hacia áreas
de control del dolor de receptores específicos, y la noradrenalina estimula la secre-
(ver texto) Pituitaria ción de CRH a través de los receptores alfa 1. adrenérgicos.
posterior
Existe asimismo una retroalimentación negativa
ultracorta en la cual el CRH liberado inhibe al CRH presináptico
Corticotrofina y las fibras colaterales de noradrenalina inhiben a los receptores
alfa 2 adrenérgicos.
Las neuronas del CRH, las que segregan AVP y las neuro-
nas adrenérgicas son:
1. estimuladas por los sistemas colinérgicos y serotoni-
Figura 26: Núcleos paraventriculares del hipotálamo. nérgicos.
Las neuronas paraventriculares de CRH y AVP se proyectan y segregan dentro 2. inhibidas por el ácido gamma aminobutírico (GABA),
del sistema portal hipofisario. ., 1 11 benzodiacepinas, péptidos opioides, ACTH y el CRH
Las neuronas parvicelulares productores de CRH también se proyectan, a .ta o
cerebral a fin de inervar las neuronas dellocus coeruleus (sistema nor~d~en~rg¡co). mismo.
Las neuronas magnocelulares que segreganA~ teI.'llman en ~ahipófisis poste-
rior y segregan a la ci~culació? sistémica, pero también tienen tennmales colaterales
en el sistema porta hipofisario. ., .., IAVP
El hipocampo es una de las principales estructuras que a
El CRH pennite y estimula la secrecion d~ACTH hlpofisar:o, mientras que e través de las vías gabaérgicas modulan en sentido negativo la
tiene un papel sinergístico con el CRH en estImular la seCreCl?nde ACTR .,
La propiomelanocortina delnúc1eo arcuato (POMC) se ve Junto con la mervacion actividad CRH hipotalámica.
mutua entre las neuronas secretoras de CRH y de POMC.
- -
138 139

La amplitud de los pulsos de CRH y AVP se incrementan Sistema de Stress


Estimulado por
en situaciones de stress reclutando además en éstas situaciones neurotransrmsores
col inérgicos y serotoni-
otros secretagogos de CRH como el AVP magnocelular y la nérgicos.
Inhibido por GABA-
angiotensina II. benzodiazepina y
La activación del sistema de stress causa secrecion de péptidos POMC

propiomelano-cortina (POMC) y otros péptidos opioides induci-


dos por CRH que aumenta la analgesia.
A su vez estos péptidos inhiben el sistema de stress, supri- Núcleo
miendo la secreción de CRH y noradrenalina. paraventricular
CRH
AVP
Pituitaria

Locus coeruleus
Cortisol (sistema noradrenérgico)
1 ). Noerpineprhina

; Corticotropina

¡ I
~.
Epinephrina
Norepinephrina Ganglios simpáticos
Norepinephrina
Neuropéptidos Ganglio
Raíz dorsal
Neuropéptidos -

Figura '27: Los componentes más importantes del sistema de stress cen-
tral y periférico.
Los núcleos paraventricular y locus coeruleus (pertenecientes al sistema
noradrenérgico) se muestran conjuntamente con sus componentes periféricos: el
eje hipófiso-adrenal y los sistemas simpáticos: adreno-medular y sistémico.
La CRH y las neuronas noradrenérgicas del Sistema Nervioso Central se
inervan y activan unas a otras mientras que ejercen autoinhibición presináptica,
a través de fibras colaterales.
La arginina-vasopresina del núcleo paraventricular actúa sinergística-
mente con el CRH a fin de estimular la secreción de ACTH.
Ambos componentes del sistema de stress central son estimulados por
neurotrasmisores colinérgicos y serotoninérgicos e inhibidos por GABA, benzo-
diacepinas y péptidos de la propiomelanocortina del núcleo arcuato.
Estos péptidos son directamente activados por el sistema de stress y son
importantes en el aumento de la analgesia que tiene lugar durante el stress.
La corticotrofina (ACTH) estimula a la corteza adrenal para que produzca
cortisol. A su vez el cortisol segregado inhibe la producción de CRH, AVP y
ACTH.
- ••••

140

FUNCIONES DEL CRH

El CRH es el principal modulador de la transducción,


trascripción y activación de péptidos derivados de una molécula
precursora como es la propiomelanocortina (POMC), de la cual
por clivaje de diferentes porciones se puede obtener ACTH, mo-
léculas con acción opioidea, derivados con acción hormonal y CAPÍTULO 12
trófica y moléculas con acción inmunológica.
Es el regulador primario del eje hipotálamo-hipofiso-adre- INTERRELACIONES ENTRE
nal, siendo su principal estímulo. EL SISTEMA NERVIOSO Y
Durante situaciones estresantes, el CRH hipotalámico pro- EL SISTEMA INMUNE
mueve cambios fisiológicos y de comportamiento que son de
adaptación.
Cuando el CRH se administra en animales, centralmente a En los últimos años se vio que el sistema inmune se en-
dosis moderadas se vio activación del sistema nervioso simpáti- cuentra íntimamente interconectado con los sistemas endocrino
co, anorexia, disminución de la libido, hipogonadismo hipotalá- y nervIOSOS.
mico y cambios en la actividad motora. La neuroinmunomodulación se lleva a cabo mediante dos
A dosis más elevadas tiene un efecto que pueden ser consi- vías:
derado ansiogénico.
Las neuronas CRH hipotalámicas reciben señales inmu-
nes, a las que responde modulando.las funciones inmunes. El 1.NERVIOSA
CRH hipotalámico, junto con el neuropéptido Y (NY) están pro-
puestos como los inmunomediadores del stress induciendo in-
La misma es directa y de efecto inmediato, ya que hay
munosupresión
terminaciones nerviosas que inervan tejidos pertenecientes al
El CRH ajusta los mecanismos adaptativos a cualquier
sistema inmune primario y secundario: ganglio s linfáticos, timo,
factor estresante.
bazo, médula ósea, tejidos linfáticos asociados a órganos inter-
Estimula la producción de interleuquinas 1 y 2 a nivel de la
nos.
pulpa roja del bazo con aumento de la actividad de los macrófa-
Actúa sobre el sistema inmune mediante:
gos y de la proliferación de linfocitos.
a. fibras sensoriales: mandan señales al sistema nervioso
En el tracto gastrointestinal, testículo, bazo y páncreas
también hay gran localización de CRH y sus receptores específi- central y segregan sustancias pro o antiinflamatorias, como sus-
cos. tancia P y somatostatina en el sitio de la inflamación.
En ciertas enfermedades con gran componente inflamato- b. neuronas simpáticas postgangliónicas: son extensio-
rio como la artritis rematoidea el CRH aumenta a nivel local en nes periféricas del sistema nervioso central. También segregan
las articulaciones afectadas. sustancias pro y antiinflamatorias.
- "4

142 143
2.HUMORAL
3. HIPOTÁLAMO MEDIO o POSTERIOR

Esta vía es mas tardía, actuando a nivel molecular mediante:


Su lesión reduce el número de linfocitos T y B y aumenta el
a. Neurotrasmisores
b. Hormonas rechazo a los injertos.
c. Citoquinas
4. LÓBULO LÍMBICO

Todas ellas son mensajeros ubicuos que actúan donde se


encuentren sus receptores específicos y éstos se encuentran en Su lesión mejora la función inmunitaria.
células de los tres sistemas: nervioso, endocrino e inmune.
5. NÚCLEOS AUTONÓMICOS DEL TRONCO CEREBRAL

RELACIÓN ENTRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Es posible que lesiones tanto en la formación reticular, como
Y EL SISTEMA INMUNE en el rafe y la depleción central de noradrenalina, alteren las
proyecciones monoaminérgicas descendente s hacia las neuronas
Se cree que las estructuras mas arcaicas del cerebro, como preganglionares, además de producir la remoción de los estímu-
son el hipotálamo y el sistema límbico son, directa o indirecta- los ascendentes monoaminérgicos hacia el hipotálamo y el siste-
mente los órganos blanco de la señal inmunológica. Las lesiones ma límbico que regulan los circuitos neuroendocrinos.
de éstas estructuras tienen consecuencias sobre la inmunidad.
CORTEZA CEREBRAL
1. HIPOTÁLAMO ANTERIOR
La corteza cerebral responde a diversos estímulos: factores
Su lesión disminuye el número de células nucleadas del psicosociales, estresores diversos, interpretación de las cambian-
bazo y los timocitos, disminuye también la proliferación de las tes circunstancias del mundo externo.
células T, la citotoxicidad de la NK, la producción de anticuerpos Estos fenómenos impresionan en el sistema nervioso cen-
y la respuesta anafiláctica letal. tral y el flujo de la respuesta del mismo podría afectar la función
Muchos de estos cambios son mediados por trasmisores inmunitaria produciendo alteraciones de la inmunocompetencia.
neuroendocrinos. Se ha sugerido que la corteza cerebral puede modular la
respuesta inmune y que ésta función puede estar lateralizada.
2. NÚCLEO VENTROMEDlAL y ÁREA PREÓPTICA DEL mpoTÁLAMO
El hemisferio izquierdo suprime la función de las células T,
pero no influencia la B o la función de los macrófagos.
Su descarga neuronal aumenta en el momento en que se El hemisferio derecho: su lesión aumenta la función de las
produce el pico de secreción de anticuerpo s en respuesta a una células T. Esto hablaría de una interesante correlación con des-
primera inmunización.
treza manual y el aumento de la dislexia temprana, junto con el
El porcentaje de descarga hormonal es 100 veces mayor que
desarrollo de enfermedades autoinmunes en el individuo sinies-
en nuestra ausencia de dicha reacción inmune. Se piensa que es
tro.
debida a la secreción de citoquinas.
-
144 145
INERVACION DEL TEJIDO LINFOIDEO ser los órganos en los que se desarrollan las células inmunes son
también sitios potenciales en los que se desarrollan las interac-
Los órganos del sistema inmune: timo, bazo, médula ósea, ciones neuroinmunes.
ganglio s linfáticos, etc., tienen una inervación bien desarrollada El timo y los linfocitos T tienen receptores colinérgicos y
la cual forma parte del sistema nervioso autónomo y comprende: receJ?tores alfa y beta adrenérgicos. Dichos receptores pueden
fibras parasimpáticas colinérgicas, fibras simpáticas
,Á,'
considerarse una evidencia de que el sistema nervioso tiene una
catecolaminérgicas y fibras peptidergicas. función regulatoria de la actividad de los linfocito s y posible-
1. MÉDULA ÓSEA: está inervada por fibras simpáticas, mente también de su maduración.
cuya estimulación modifica el flujo sanguíneo y libera La estimulación alfa adrenérgica y la estimulación colinér-
reticulocitos de la misma. gica estimulan la proliferación celular.
2. TIMO: su inervación simpática es predominantememte La estimulación beta adrenérgica inhibe la mitogénesis y
noradrenérgica. Ejerce su efecto sobre la maduración por ende la proliferación celular.
de los timocitos, inhibiendo la proliferación y mejoran- Las células linfoideas, que poseen receptores para la nora-
do la diferenciación de los mismos. drenalina en presencia del neurotrasmisor inician cambios intra-
También tiene inervación colinérgica a través del ner- celulares que involucran al segundo mensajero: el AMP-cíclico.
vio vago e inervación peptidérgica por fibras sensoria- Cuando los niveles de noradrenalina están aumentados la
estimulación de los receptores beta produce elevación del AMP-
les que liberan sustancia P.
cíclico intra-celular el cual limita la proliferación celular y por
3. BAZO: tiene inervación simpática que proviene del com-
extensión suprime la calidad de la respuesta inmunitaria.
plejo mesentérico superior. La liberación de noradre-
Con niveles de noradrenalina bajos se pueden estimular
nalina produce vasodilatación aumento del flujo san-
los alfa receptores y entonces se potencia la proliferación linfoci-
guíneo y contracción del bazo. taria.
4. GANGLIOS LINFÁTICOS: tienen inervación simpática origi- La proliferación linfocitaria aumentada luego de la
nada en el nervio simpático regional. Se demostró nora- simpatectomía sugiere que la destrucción del sistema nervioso
drenalina en hilio y médula de los ganglio s linfáticos. simpático lleva a la pérdida de la influencia frenadora en la
5. INTESTINO: las acumulaciones intestinales linfoideas proliferación celular.
(placas de Peyer) y el tejido linfoideo difuso en la lámi- Las catecolaminas, en conclusión ejercen un rol
na propia están inervados por fibras noradrenérgicas. modulatorio sobre el sistema inmune. Esta se realizaría a través
de la acción frenadora de la respuesta proliferativa a fin de
También fibras peptidérgicas están presentes en médula asegurar que:
ósea, timo, bazo, ganglios linfáticos y tejidos linfáticos asociados La magnitud de la respuesta sea proporcional al monto
con mucosas. del antígeno.
Los neurotrasmisores y neuropéptidos liberados de fibras Que la respuesta desarrollada finalice adecuadamen-
nerviosas localizadas en el medio ambiente íntimo de los linfoci- te.
tos pueden jugar un papel mayor en el ajuste fino de las reaccio-
nes inmunes. Con respecto a los neuropéptidos, tanto los linfocito s B
Los órganos linfoideos primarios y secundarios, aparte de como los T y los macrófagos tienen receptores para:
-
146
1. Sustancia P: es un péptido de 11 aminoácidos que se
encuentra en los nervios periféricos sensoriales. El mismo, redu-
ce la secreción de insulina, contrae el músculo liso intestinal
estimula la fagocitosis luego de facilitar la migración de neutró-
filos y macrófagos a los sitios inflamados e induce la prolifera-
ción de linfocitos T y la secreción de citoquinas, sobre todo de
CAPÍTULO 13
interleuquina-l en los macrófagos.
En la artritis rematoidea la afección de las articulaciones
distales está en relación a la densidad de fibras con sustancia P
EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-ADRENAL
presentes en dicha articulación. y ACCION DE LOS CORTICOIDES
La denervación de las fibras nerviosas que contienen la
sustancia P reduce la inflamación articular en la articulación
EL EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISO-ADRENAL (HHA)
denervada.
Se ve en miembros de pacientes con parálisis central o
periférica en los que no se produce inflamación en las articula- Los componentes centrales del sistema de stress están lo-
calizados en el hipotálamo y en el tronco cerebral.
ciones del mismo.
2. Somatostatina: inhibe la liberación de mediadores El eje HHA y los sistemas simpáticos y meduloadrenal son
inflamatorio s y suprime la actividad de las células T. los límites periféricos de dicho sistema cuya función principal
consiste en mantener la homeostasis, tanto la basal como la
relacionada con el stress, siendo la regulación del eje HHA esen-
cial para mantener la vida.
Ante un estresor físico o psíquico se activa el eje HHA, se
libera el CRH hipotalámico el cual estimula a las células hipofi-
sarias a fin de que segreguen ACTH, la cual es el principal
regulador de la secreción de corticoides son los efectores de la
~unción antíinflamatoria del eje HHA al suprimir la respuesta
Inmune.
El cortisol, que es el principal glucocorticoide en humanos
tiene un efecto profundo sobre la función inmune, sobre el meta-
bolismo celular, sobre el balance electrolítico y sobre la moviliza-
ción de sustratos energéticos y al mismo tiempo inhibe procesos
no vitales.
La secreción de cortisol se mantiene en el rango fisiológico
por medio de la interacción de tres mecanismos:
'1. RITMO CIRCADIANO: lo estimula.
2. STRESS: la característica central de la respuesta adap-
----
148 149
tativa al stress lo constituye el incremento de la secre- bición de mediadores proinflamatorios como son los derivados
ción de glucocorticoides. del ácido araquidónico incluyendo prostaglandinas y
3. RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA: el cortisol inhibe la se- leucotrienes.
creción de ACTH y de CRH en hipófisis e hipotálamo Es decir que los glucocorticoides suprimen la respuesta
respectivamente. inmune e inflamatoria tanto a nivel celular como molecular.
El efecto inmunosupresivo de los glucocorticoides puede
La sobreactividad del eje resulta de una excesiva estimula- proteger al organismo de una sobreacción del sistema inmune
ción del mismo o de una retroalimentación inadecuada. que puede llevar a causar enfermedad autoinmune.

ACCIÓN DE LOS CORTICOIDES EFECTO DELETEREO DE UNA EXCESIVA SECRECIÓN


SOBRE LA RESPUESTA INMUNE DE CORTICOIDES (CASCADA GLUCOCORTICOIDEA)

Los corticoides modifican la intensidad de la respuesta in- Los glucocorticoides, como ser la corticosterona en ratas o
mune, actuando a múltiples niveles a través de mecanismos I{_
el cortisol en el hombre actúa sobre receptores en la hipófisis, en
.'I,\;
altamente específicos que incluyen; expresión genética, trans- el hipotálamo y en otras regiones del cerebro, a fin de regular el
.~.
cripción, traslación, secreción de proteínas, proliferación de cé- "
' ••1' eje hipotálamo-hipofiso-adrenal mediante retroalimentación ne-
lulas progenitoras y su diferenciación en diversos tipos de célu- gativa, de manera que los elevados niveles de cortisol inhiben la
las. M;
síntesis y liberación de CRH (factor liberador de corticotrofina) y
El efecto de los glucorticoides a nivel de los órganos blanco t~,~

H'
••.

de ACTH (corticotrofina).
depende de: la concentración de los mismos, duración de la expo- . \tf Existen en el cerebro dos tipos de receptores esteroideos
sición a ellos y tipo de glucocorticoides.
que median la retroalimentación negativa:
El efecto varía asimismo dependiendo del subtipo de recep-
tor al cual se une, al estadio de diferenciación de la célula blanco
RECEPTOR TIPO 1(MINERALOCORTICOIDEO)
y al momento de la exposición a estímulos antigénicos o
mi togénicos.
Se distribuye en la región del septum y del hipocampo que
En el humano los glucocorticoides reducen el número de los
,. pertenecen al sistema límbico. En condiciones basales están ocu-
linfocitos y monocitos circulantes, pero aumentan el número de
pados en un 90 %. Tiene una alta afinidad y un bajo umbral, lo
neutrófilos circulantes.
que lo hace efectivo a través del ritmo circadiano. Su eficacia o
También inhiben la acumulación de macrófagos, neutrófi-
capacidad es baja.
los y eosinófilos en los sitios inflamatorios.
Su respuesta es tónica y ejerce una acción neuroprotectora.
Los glucocorticoides inhiben la respuesta inmune a todos
Su agonista es el cortisol.
los niveles: la presentación antigénica, diferenciación de los lin-
focitos en diferentes subtipos celulares (linfocito s T y B y NK).
RECEPTOR TIPO II (GLUCOCORTICOIDEO)
Muchos de los efectos inhibitorio s de los glucocorticoides
son mediados a través de la inhibición de citoquinas, incluyendo
las interleuquinas 1, 2, 3 y 6, el TNF a y el interferón g y los Se localiza en la glia y se distribuye en todo el cerebro.
factores estimuladores de colonias, así como a través de la inhi- En condiciones basales está ocupado en un 50 %. Media la
- --
150
151
retroalimentación negativa que se observa en respuesta al ma-
res estresógenos, ya no alcanza con la inhibición normal que
yor nivel de cortisol observado en respuesta al stress o en el producen los glucocorticoides sobre las estructuras hipotalámi-
momento del pico circadiano. Tiene una baja afinidad y un alto cas que producen CRH, porque el exceso de corticoides afectó las
umbral. Su eficacia o capacidad es alta. Su efecto es neurotóxico. estructuras del hipocampo que es una de las principales estruc-
Su agonista es la dexametasona. Su antagonista es la turas que a través de las vías gabaérgicas modulan en sentido
mifepristona (RU 486). negativo la actividad del CRH a nivel hipotalámico.
El efecto deletereo de la secreción crónica de corticoides o Entonces, la menor inhibición del hipocampo determina
de la terapia con glucocorticoides por tiempo prolongado, ha sido que nos encontremos con una situación paradojal, con altos nive-
reconocido hace tiempo. les de glucocorticoides coexistiendo con elevados niveles de CRH.
La hipótesis de la cascada glucocorticoidea propone que Esta situación fisiológicamente no puede producirse.
dicho exceso crónico puede producir daño cerebral permanente En el cerebro en su conjunto la hipercortisolemia prolonga-
por un efecto neurotóxico sobre las neuronas del hipocampo. da produce dilatación ventricular, atrofia cerebral y alteraciones
El hipocampo emerge como un sitio importante en la re- en las funciones cognitivas.
troalimentación negativa del eje HHA, ya que en sus redes neu-
ronales es donde existe la mayor densidad de receptores DEFECTOS EN LA ACTIVIDAD DEL EJE
corticoideos de ambos tipos. HIPOTÁLAMO-HIPOFISO-ADRENAL (HHA)
El hipocampo es el lugar donde se produce el nexo entre O EN LOS ÓRGANOS SOBRE LOS QUE ACTÚAN
cognición y emoción. La lesión del mismo interfiere en los proce- LOS CORTICOIDES
sos de aprendizaje e interrumpe los procesos atencionales, con lo
que se observa déficit de memoria y de conocimiento. Sus neuro- 1. AUMENfO DE LA ACTIVIDAD DEL EJE HHA (EJE illPERACTIVO)
nas están entre las más vulnerables del cerebro.
En los animales el daño en el hipocampo resulta en desin- Tanto la inflamación como el stress activan el eje HHA
hibición del eje HHA, lo que produce una hipercortisolemia tan- estimulando la producción de CRH el que causa la liberación de
to basal, como en respuesta al stress, aumentando la no supre- corticoides; produciéndose una hipercortisolemia, durante la
sión de cortisolluego de administrar dexametasona oral. cual se aumenta la susceptibilidad a los agentes infecciosos y
Los corticoides afectan la excitabilidad de las redes neuro- tumorales, pero asimismo aumenta la resistencia a las enferme-
nales del hipocampo potenciando su vulnerabilidad al interferir
': dades autoinmunes o inflamatorias.
en la toma de glucosa por estas células con el resultado de que se Los corticoides inhiben la respuesta inflamatoria por inhi-
bir la interleuquina 1, pero a su vez los efectos de interleuquinas
produzcan altos niveles de hipoxia neuronal, o incrementando la
1 y 6 en el cerebro gatillan el eje por estimular la producción de
entrada de calcio en la neurona lo que es potencialmente tóxico.
CRH con loque se crea una retroalimentación positiva.
En las neuronas sometidas a hipoxia comienzan a produ-
La inflamación puede activar el eje HHA también en forma
cirse atrofia de las arborizaciones dendríticas y disminuye su
indirecta por estimulación del sistema de stress central
porcentaje de descarga, cambio que es probablemente reversible
noredrenérgico por citoquinas y otros mediadores inflamatorios,
al principio, pero que si persiste en el tiempo produce daño
ya sea neuronas situadas por fuera de la barrera hematoencefá-
neuronal severo y finalmente la muerte neuronal. lica en el área postrema o por neuronas adentro de la barrera a
Cuando el stress produce un incremento crónico de facto- través de la cascada endotelial-glial-neuronal.
152 153
La sobreactividad del eje HHA se ve en distintos cuadros 6. Ultimo trimestre del embarazo: el feto produce CRH
clínicos: que entra a la circulación materna y sobreestimula al
1. Enfermedad de Cushing: en la misma se produce un
eje HHA materno. También la placenta segrega CRH y
exceso de cortícoides y una alteración de la cognición asimismo el aumento de estrógenos estimula la pro-
que mejora cuando se disminuyen los corticoides. Se ve ducción del cortisol. Todo lo anterior se traduce en un
un gran aumento de ACTH por acción de las células leve hipercortisolismo.
hipofisarias que funcionan en forma autónoma. ",'

El CRH está inhibido por exceso de corticoides, pero en La sobreactividad del eje HHA se ve también en el alcoho-
la hipófisis hay una gran cantidad de receptores para lismo crónico, en el exceso de ejercicio por largo tiempo y en el
CRH con lo que la prueba de estimulación de CRH stress crónico.
exógena muestra una gran elevación de ACTH. La in- En la inflamación crónica hay un hipercortisolismo leve
munosupresión que se observa es leve sugiriendo que con bajo CRH y alto AVP.
hay una tolerancia a los glucocorticoides.
2. Depresión endógena: se asocia con hipercortisolismo y 2. DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD DEL EJE HHA (EJE DEPRIMIDO)
resistencia a la dexametasona en más del 70 % de los
casos. Hay una hipersecreción de CRH y una La interrupción de cualquier parte del "loop" de retroali-
hiporespuesta de ACTH a la estimulación con CRH mentación del Sistema Nervioso Central- Sistema Inmune por
exógena por disminución de los receptores a la misma agentes genéticos, tóxicos, farmacológicos o infecciosos pueden
en la hipófisis. modificar diversos sindromes inflamatorios o de comportamien-
3. Enfermedad de Alzeihmer: se produce en la misma una to como la artritis reumatoidea o la depresión mayor.
gran pérdida de células del hipocampo y hay una acti- La interrupción puede ocurrir a cualquier nivel del eje
vación del eje HHA. HHA como ser: insuficiencia adrenal primaria o secundaria,
4. Envejecimiento: en ratas y primate s las neuronas del hipofunción hipotalámica o hipofisaria, resistencia a los corticoi-
hipocampo disminuyen con la edad, hay hipercortiso- des en los tejidos blancos relacionada con alteraciones de los
lemia, aumenta el número de neuronas que muere, el receptores a los mismos, acelerado metabolismo del cortisol a
eje se desinhibe, lo que se asocia con alteración de la
nivel local, etc.
memoria y del aprendizaje. Si a ratas jóvenes se les El estado de déficit glucocortcoideo causa resistencia a las
administran corticoides su cerebro muestra las mis- infecciones y neoplasias, pero aumenta la susceptibilidad a las
mas características que las que se ven en el envejeci- enfermedades autoinmunes o inflamatorias; es decir que la de-
miento. presión del eje HHA da origen a un sistema inmune hiperactivo.
5. Anorexia nerviosa: en la misma hay activación del eje Este cuadro se ve, entre otras, en las siguientes patologías:
HHA con aumento del CRH. La CRH tiene un poder 1. Insuficiencia suprarrenal o luego de glucocorticoideo
anorexígeno con la consiguiente tolerancia para man-
terapia prolongada.
tener la abstinencia alimenticia. Hay aumento del cor- 2. Síndrome de fatiga crónica: se ve una disminución de
tisol plasmático y ACTH normal, con una respueta
la respuesta hipofiso adrenal al CRH.
plana a la estimulación con CRH exógena como se ve
3. Depresión atípica o depresión estacional
en la depresión.
4. Artritis reumatoidea severa: hay una pérdida del ritmo
, -
154

circadiano de cortisol. La respuesta beneficiosa a una


1
.
......

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~~\ 155

suprimir la inflamación. Recientes estudios mostraron


dosis fisiológica de reemplazo de corticoides sugiere un mayor catabolismo del cortisol en los linfocitos de
además una producción inadecuada de cortisol. Parece estos pacientes, por lo que también hay una inadecua-
haber un déficit relativo de CRH o de la respuesta al da disponibilidad del cortisol.
CRH.
Puede asociarse a una depresión atípica. Sustancia P: su secreción a nivel central inhibe las neuro-
5. Síndrome de fatiga crónica: se ve una disminución de nas hipotalámicas productoras de CRH, pero no las productoras
la respuesta hipofiso adrenal al CRH. de AVP, y estimula el sistema central noradrenérgico. ..
6. Síndrome de eosinofiliamialgia: se vio al administrar En pacientes con shock séptico, SIDA y tripanosomiasis
un compuesto de L-triptofano para tratar la depresión, africana, la elevación de la sustancia P en el hipotálamo junto
que contenía impurezas. con elevados niveles de citoquinas e interferón puede ser el
Un producto de degradación de una de las impurezas, mecanismo inmunosupresivo que actúa bloqueando el efecto es-
la tetrabeta carbolina es un compuesto semejante a los timulador de CRH y ACTH sobre hipófisis y suprarrenal respec-
neurotrasmisores que, potencialmente podrían supri- tivamente.
mir al CRH a través de un mecanismo similar al
GABA. Esta supresión podría contribuir a perpetuar
la respuesta inflamatoria al triptófano impuro.

3. RESISTENCIA A LOS GLUCOCORTICOIDES

El receptor glucocorticoideo es una proteína citoplasmática


formada por 777 aminoácidos. En algunas patologías estos re-
ceptores están alterados.
1. Artritis reumatoidea: en algunos casos de artritis
reumatoidea los receptores para glucocorticoides en
los linfocitos están disminuidos en un 50 %.
2. Asma resistente a los glucocorticoides: disminución en
la afinidad a los receptores glucocorticoides en los lin-
focitos.
3. Osteoartritis degeneratiua: en esta patología se ve dis-
minución de los receptores a los glucocorticoides en los
linfocitos.
4. SIDA: en algunos pacientes con sida, también hay una
marcada disminución de los receptores de glucocorti-
coides.
5. Lupus sistémico: es relativamente resistente a los cor-
ticoides, por lo que se requiren altas dosis a fin de
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CAPÍTULO 14

INTERACCIONES NEUROINMUNES
EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL

Las funciones que se realizan en el tracto gastrointestinal


a saber: secreción, motilidad y absorción y el flujo sanguíneo que
le llega a fin de que pueda cumplir dichas funciones, están deter-
minadas por la actividad de la musculatura lisa, del epitelio y de
los vasos sanguíneos del mismo aparato gastrointestinal.
La conducción y coordinación de este sistema efector se
produce a través de conecciones sinápticas, los así llamados
"circuitos de encendido", entre las neurona s sensoriales,
interneuronas y neurona s motoras en los plexo s submucoso y
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mioentérico.
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Estos circuitos integradores de encendido son la base de los
reflejos intrínsecos, como ser, los programas motores que regu-
lan las funciones gastrointestinales independientemente del sis-
tema nervioso central, adecuándose a las condiciones externas,
continuamente cambiantes.
Debido a ello el sistema nervioso entérico se denomina:
"Pequeño cerebro del tracto gastrointestinal".
El sistema nervioso entérico, con 50 millones de neuronas
constituye la mayor colección de células nerviosas ubicadas por
fuera del sistema nervioso central y junto a el se encuentran en
el tracto gastrointestinal el mayor número de células inmunes
del cuerpo.
Ambos grupos celulares cumplen funciones especializadas
- ---
158 159

en el tracto gastrointestinal formando un sistema integrado que c. población difusa de células inmunes en la lámina pro-
pia: células plasmáticas, linfocitos T, macrófagos,
reconoce y tr~nsfo~ma los antígenos y las toxinas con las que el
tracto gastromtestmal está confrontado en forma permanente y eosinófilos y mastocitos.
en gran número a fin de dar una respuesta adecuada. Además, células que no pertenecen al sistema inmune
Los mastocitos del tracto gastrointestinal se pueden com- como ser: células neuroendocrinas, fibroblastos y células mesen-
parar con células nerviosas sensoriales. Mientras éstas últimas quimatosas pueden liberar mediadores de la inflamación.
transforman la estimulación en señales eléctricas (potenciales Investigaciones recientes muestran una tupida inervación
en medio del sistema inmune. Así se encuentran axones libres
de ~cción), l~~ mastoci~os trans~orman los estímulos antigénicos
en información paracrma mediante la liberación de sustancias '}! en medio de las placas de Peyer, y fibras nerviosas noradrenér-
que producen inflamación. gicas o peptidérgicas que contienen entre otras sustancias: sus-
Estas sustancias son los mensajeros que actuando directa- tancia P, somatostatina, polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)
mente sobre células del sistema efector, como ser: otras células o péptido relacionado con calcitonina (CGRP).
inmunes, células mesenquimática, fibroblastos y células nervio- Sobre todo en la lámina propia las células inmunes tienen
sas entéricas, pueden inducir una reacción inflamatoria. un estrecho contacto con fibras nerviosas peptidérgicas que sur-
La interacción sobre los sitemas entéricos nervioso e inmu- gen del plexo nervioso submucosa y mioentérico ya sea en forma
ne es bidireccional. Los hechos en que se basa dicha afirmación extrínseca como intrínseca.
son los siguientes: Las células inmunes y los nervios muestran una estrecha
1. Una gran inervación del sistema inmune entérico con relación topográfica. Esto se produce sobre todo entre mastocitos
y nervios vegetativos. Hay un contacto membrana a membrana
estrechas relaciones topográficas y posiblemente trófi-
cas entre las células inmunes y los nervios. entre los mastocitos de la mucosa y las fibras nerviosas
2. Formación y liberación de neuropéptidos en células submucosas. Los mastocitos se encuentran sobre todo en las
inmunes, nerviosas y endocrinas. cercanías de fibras que contienen sustancia P y péptido relacio-
3. Hallazgo de receptores para neuropéptidos en células nado con la calcitonina, los que se cree que tienen funciones
inmunes y debido a ello la modulación nerviosa de sensoriales.
procesos inmunes.
4. Hallazgo de receptores para mediadores inflamatorios NEUROPÉPTIDOSFORMADOSYLIBERADOS
en nervios entéricos. EN EL SISTEMA INMUNE ENTÉRICO

INERVACIÓN DEL SISTEMA INMUNE Los neuropéptidos pueden modular las funciones de las
GASTROINTESTINAL células inmunes actuando sobre receptores específicos.
Así la síntesis de inmunoglobinas, la síntesis de DNA y la
El sistema inmune en el tracto gastrointestinal consta de proliferación y migración de linfocitos de la placa de Peyer puede
tres comportamientos intercomunicados: estar aumentada o disminuida dependiendo del efecto de los
a. linfocitos intraepiteliales. neuropéptidos.
b. acumulo s de linfocito s T y B en las placas de Peyer. Se pudo comprobar la síntesis de péptido intestinal vaso-
, ---
160 161

activo (VIP) en mastocitos, neutrófilos y eosinófilos y de potenciales de acción de las células nerviosas entéricas, lo que
somatostatina (SOM) en basófilos. produce la liberación de un neurotrasmisor estimulante como la
acetilcolina en la unión neuroepitelial o neuromuscular con lo
EFECTOS DE LOS MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN cual se potencia la secreción o la contracción que produce la
SOBRE EL SISTEMA NEllVIOSO ENTÉRICO y EL SISTEMA .~
estimulación ocasionada por los mediadores inflamatorios.
,¡ Otros mediadores inflamatorio s pueden modular la libera-
NERVIOSO AUTÓNOMO
;
J
ción de neurotrasmisores actuando a nivel presináptico. Conjun-
!
El papel que cumplen el sistema nervioso autónomo y el tamente el efecto de histamina, serotonina y prostaglandinas a
sistema nervioso entérico en las inflamaciones está determinado este nivel es inhibitorio.
fundamentalmente por tres funciones: Por su parte la modificación del comportamiento de las
a. la potenciación del efecto directo de los mediadores de células nerviosas autonómicas debidas a un antígeno, puede
la inflamación sobre el sistema efector mediante la persistir por largo tiempo luego de que el estímulo antigénico
liberación concomitante de neurotrasmisores cese. Este sería el mecanismo de producción de las alteraciones
activadores. funcionales gastrointestinales que se observan luego de una in-
b. la activación, inducida por mediadores inflamatorios, fección gastroenterológica.
de los circuitos integrados especializados, los así lla-
mados "programas de alarma" que llevan a que se pro- INTERACCIONES NEUROINMUNES EN
duzca una actividad coordinada de epitelio y músculo EL TRACTO GASTROINTESTINAL
liso, que persiste durante un tiempo prolongado.
c. una modificación de la actividad neuronal en el gan- En base a su estrecha relación topográfica y funcional se
glio simpático persistente condicionada por la plastici- acepta que existe una significativa interacción entre los siste-
dad funcional de las neuronas, denominada "potencia- mas entéricos nervioso e inmune en caso de:
ción de largo plazo", y que indica un mecanismo de a. regulación fisiológica de las funciones gastrointestina-
aprendizaje. les
b. inflamaciones agudas y crónicas del aparato gastroin-
Durante las inflamaciones gastrointestinales se liberan testinal
múltiples mediadores ya sean éstas agudas o crónicas. Además c. enfermedades funcionales del aparato gastrointestinal
desde células de la lámina propia se pueden liberar entre otras
sustancias: serotonina, prostaglandinas y leucotrienes. Estas En el hombre se encuentra un aumento del número de
células no pertenecen al sistema inmune. mastocitos en determinadas formas de alergia alimenticia, en la
Muchos de estos mediadores de la inflamación modifican la enfermedad celíaca en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de
actividad de las células nerviosas en el tracto gastrointestinal, Crohn. Se demostró que existe un aumento de la liberación de
actuando a través de receptores específicos. mediadores de la inflamación, producidos por los mastocitos
El punto de ataque de los mediadores de la inflamación como ser histamina, prostaglandinas y leucotrienes en estas
puede ser pre o postsináptico. patologías. Hay además, informes de que en estas patologías los
El efecto postsináptico es sobre todo estimulante. Se produ- antagonistas de la histamina producen un efecto favorable.
ce una despolarización de la membrana y una descarga de los
-
162
En las inflamaciones crónicas del intestino se encuentran
modificaciones en los sistemas nervioso entérico y autónomo.
Las mismas consisten en modificaciones estructurales y
del número de las células ganglionares, junto con la hipertrofia y
degeneración de las fibras nerviosas y en modificación de diver-
sos neurotrasmisores. No se sabe aún si estas modificaciones son
causa o consecuencia de la inflamación. CAPÍTULO 15

RELACION DE LA
SISTEMA NERVIOSO PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGIA
CENTRAL
CON DIVERSAS PATOLOGIAS PSIQUIATRICAS

CITOQUINAS y TRASTORNOS PSÍQUICOS


SISTEMA
INMUNE La hipótesis de que los procesos inmunes están relaciona-
ENTERICO
dos con la patogenia de las enfermedades psiquiátricas se discu-
te hace mucho tiempo. Actualmente se cree que las citoquinas,
SISTEMA NERVIOSO posiblemente a través de su influencia regulatoria sobre los neu-
ENTERICO rotrasmisores pueden desempeñar un papel fundamental en la
MEDIADORES patogénesis de las enfernedades psiquiátricas.
INFLAMA TORIOS
INTERLEUQUINA -1

A nivel del tallo cerebral y del hipotálamo estimula la libe-


ración de noradrenalina y de serotonina.

INTERLEUQUINA -2

SISTEMA EFECTOR En las células piramidales del hipocampo hay una gran
MUSCULO, EPITELIO
y VASOS SANGUINEOS
cantidad de receptores para IL.2, por lo que se cree que participa
en la regulación de la neurotrasmisión por las vías piramidales.
Su efecto modulador más importante lo constituye la esti-
Figura 28: Interrelaciones entre el Sistema Nervioso Central, el Sistema mulación de la neurotrasmisión dopaminérgica.
nervioso Enterico y el Sistema Inmune Enterico. Asimismo se vio que a nivel del hipocampo y de la corteza
frontal inhibe la liberación de acetilcolina.
- ••••

164 165

TNFa hipersecreción, es decir que los receptores disminuyen por la


estimulación permanente y al ser estimulados por la CRH inyec-
En forma aguda estimula la secreción de catecolaminas, en tada producen una respuesta menor.
forma crónica inactiva dicha secreción. Si la misma prueba se realiza en la Enfermedad de Cushing
por el contrario hay una hiperproducción de ACTH por las célu-
DEPRESIÓN las hipofisarias que se vuelven autónomas y que si se estimulan
con CRH, como tienen mayor cantidad de receptores, responden
Psicológicamente en la depresión hay un estado de ansie- con una descarga aumentada de ACTH.
dad generalizadas, con pérdida de la autoestima e inapropiada En la depresión hay una hipercortisolemia sin estimula-
valorización. ción de ACTH como se ve en la enfermedad de Cushing, dado
Fisiológicamente se encuentra: que existe una hiperreactividad de la suprarrenal a la ACTH
1. Aumento de la vigilancia: hay una prolongación de la porque en un principio existió ya una producción excesiva de
hiperexcitabilidad, característica de la respuesta gene- CRH que produjo un aumento secundario de ACTH.
ralizada al stress. La retroalimentación (feed-back) inhibitoria del cortisol a
2. Activación del sistema simpático: en orina se encuen- nivel de la CRH no es operante y así la hipófisis queda entre los
tra aumentado el principal metabolito de la NA que es flujos excitatorios de CRH y los inhibitorios de cortisol, resultan-
el 3-metoxi-4 hidroxifenil-glicol. do en un valor normal de ACTH.
3. Activación del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal. Cuando en pacientes depresivos se realiza una prueba de
4. Inhibición de las funciones vegetativas: reproducción, supresión de ACTH con dexametasona, la no supresión del mis-
alimentación y comportamiento sexual. mo, que se traduce en que los valores de cortisol permanecen
elevados, predice una respuesta lenta al tratamiento con antide-
COMPORTAMIENTO DEL EJE HIPOTÁLAMO - HIPOFISO - ADRENAL EN LA presivos y si persisten elevados luego del tratamiento con los
DEPRESIÓN mismos hay una alta probabilidad de recaída.
En los gerontes la prueba no supresiva es frecuente, debido
Uno de los hallazgos más constantes en pacientes depresi- a alteraciones estructurales cerebrovasculares del Sistema Ner-
vos es la hipercortisolemia. vioso Central, en especial en el hipocampo.
La hipercortisolemia refleja un defecto de la neurona pro-
ductora de CRH hipotalámica o de estructuras situadas por en- CITOQUINAS EN LA DEPRESIÓN
cima de ella.
Hay un aumento del nivel de CRH en el líquido cefalorra- En pacientes depresivos se puede determinar un aumento
quídeo con episodios secretorio s más frecuentes. Como conse- de la concentración de IL-6 en el suero y otros signos de
cuencia se produce un incremento en la liberación de ACTH, inmunoactivación, sobre todo aumento de las proteínas de fase
aumento de la secreción de cortisol y de la excreción de cortisol aguda que son estimuladas por el aumento de IL-6.
en 24 horas. La IL-6 también contribuye al aumento del cortisol
Si se realiza un test de estimulación con CRH exógena hay plasmático, ya que estimula al eje hipotálamo-hipofiso-adrenal.
una respuesta aplanada de ACTH por regulación descendente
(down-regulation) de los receptores como consecuencia de la
••••

166 167

TEORÍA ACTUAL SOBRE EL ORIGEN DE LA DEPRESIÓN En las condiciones de pánico o depresión, existe a nivel
hipotalámico una permanente estimulación con NA, lo cual pro-
La teoría actual sobre el origen de la depresión está ligada duce una regulación descendente ("down regulation") con la dis-
a la regulación al alza de los receptores de serotonina y del minución de los receptores alfa 2 postsinápticos, con lo cual al
receptor beta 1 de la noradrenalina, por agotamiento del neuro- estimular con clonidina se encuentra con menor cantidad de
trasmisor. hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) hipota-
Los antidepresivos los regulan a la baja disminuyéndolos o lámica y por consiguiente se libera menor cantidad de GH
desensibilizándolos, pudiendo actuar de distintas maneras: (hiporespuesta).
1. IMAO: actúan bloqueando la enzima MAO con lo que
se interrumpe la destrucción del neurotrasmisor por TmOIDES y DEPRESIÓN ENDÓGENA
dicha enzima.
2. Triciclicos: bloquean la bomba de recaptación origi- Cuando a pacientes con depresión endógena se les realiza
nando que haya más neurotrasmisores disponibles en una prueba de estimulación de la TSH hipofisaria con TRH
la sinapsis. exógena, muchas de ellas presentan una respuesta baja (valores
de TSH que casi no se elevan), los cuales se correlacionan con
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina valores altos de cortisol plasmático.
tienen además un efecto inhibidor sobre las proteínas de fase Las pacientes que no recuperan una respuesta normal a
aguda. dicha prueba, luego de la mejoría clínica de su depresión, tienen
mayor tendencia a recidivar.
COMPORTAMIENTO DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISO-SOMATOTRÓFICO EN Algunas pacientes depresivas presentan una hiperrespues-
LA DEPRESIÓN ta a la prueba de TRH y se les ha encontrado hipotiroidismo
subclínico, considerándose entonces que se trata de un hipotiroi-
La ansiedad incrementa los disparos de noradrenalina dismo que presenta síntomas depresivos. Dichas pacientes mejo-
(NA) dellocus coeruleus, núcleo que se encuentra localizado en ran la depresión al corregir el hipotiroidismo. En pacientes de-
la protuberancia. presivas que presentan resistencia al tratamiento con antide-
El mismo controla con sus fibras aferentes la corteza cere- presivos, el agregado de 25 ug de T3 puede potenciar el efecto de
bral, el sistema límbico, el cerebelo y la médula espinal. Tam- los mismos.
bién envía proyecciones al hipotálamo.
Cuando los niveles de NA a nivel del hipotálamo están
disminuidos, aumenta el número de los receptores alfa 2 adre-
nérgicos disponibles; por el contrario cuando los niveles de NA
están aumentados disminuye la cantidad de receptores alfa 2
adrenérgicos libres.
La respuesta de la hormona de crecimiento (GH) con
clonidina (agonista del receptor alfa 2) es un índice indirecto de
la actividad de dicho receptor adrenérgico en el hipotálamo.
169
168
ESQUIZOFRENIA hay un aumento del CRH. El CRH es anoréxigeno, con lo cual se
produce una tolerancia a la reducción alimentaria.
Poco se conoce del origen de esta afección sabiéndose que Cuando se realiza una prueba con CRH exógeno se ve que
los pacientes tienen antecedentes genéticos importantes, pero la respuesta de la ACTH es aplanada. La ACTH basal es normal,
que sobre los mismos debe actuar un factor desencadenante a fin pero hay aumento del cortisol plasmático y urinario por prolon-
",
de que se desarrolle la enfermedad. La esquizofrenía puede pre- gación de su vida media.
sentar síntomas negativos: depresión, catatonía y síntomas posi- La prueba de supresión con dexametasona no disminuye
tivos: como ser delirios y alucinaciones. Los síntomas positivos los valores elevados (prueba positiva o no supresiva).
se cree que son debidos a una hiperactividad de las neuronas La desnutrición y el hambre estimulan a la GH, cuyos
dopaminérgicas en la vía dopaminérgica mesolímbica. valores elevados se normalizan con la ingesta de hidrato s de
Con respecto a las interleuquinas en la esquizofrenia pare- carbono.
ce haber una desregulación de la interleuquina 2 (IL-2). :En cuanto al eje tiroideo el mismo no se altera por el ham-
La IL-2 tiene un papel fundamental en la activación del bre y la desnutrición. Los valores plasmáticos de TSH, T3 y T4
sistema inmune y, a su vez por un mecanismo de retroalimenta- son normales.
ción positiva, puede activar a los linfocitos a fin de que estos Sin embargo cuando existe una disminución de los carbohi-
produzcan mas IL-2. dratos se forma una T3 inactiva, por disminución de la conver-
Cuando estimulamos "in vitro" linfocitos de pacientes es- sión periférica de T4 en T3 lográndose una disminución del
quizofrénicos se producen menos IL-2 que en los de pacientes metabolismo basal que reme da los síntomas del hipotiroidismo
normales, como si las células estuvieran agotadas por haber sido (piel seca, bradicardia, hipercolesterolemia).
hiperestimuladas in vivo. La presencia de niveles de GH y de cortisol elevados dife-
Se ha descripto que los neurolépticos, que es la principal rencian a la anorexia nerviosa del panhipopituitarismo.
medicación en el tratamiento de esquizofrenia, producen efectos
inhibitorios sobre la secreción de citoquinas. SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA
Hay un estudio que encontró que la IL-2 aumentada en el
líquido cefalorraquídeo es el mejor predictor de una recaída de la Las infecciones virales incrementan la liberación de cito-
esquizofrenia luego de suspender el haloperidol. En esquizofré- quinas y disminuyen la respuesta glucocorticoidea. Se produce
nicos, también se encontró un aumento de la IL-6 en plasma, lo una disminución de la CRH por alteración de las estructuras
que se correlaciona significativamente con la duración de la neuronales hipotalámicas, produciéndose entonces una insufi-
esquizofrenia. ciencia adrenal de origen central de carácter moderado, la que se
puede acompañar de una exacerbada respuesta alérgica.
ANOREXIA NERVIOSA

En esta patología, tan frecuente en la actualidad, se alte-


ran todos los ejes hormonales.
En primer lugar la pérdida de peso y la reducción de la
ingesta activan el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal con lo cual

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170

SIDA

En los pacientes que se infectan con el virus del sida es


importante conocer el estado previo del organismo y la vía por la
cual se produce la infección. ., ;

En un paciente drogadicto, alcohólico, hemodializado,


hemofílico u homosexual, existe un estado de stress previo a la
BIBLIOGRAFIA
infección por Hiv y un deterioro orgánico producido por la enfer-
1:'
medad preexistente.
Cuando el paciente desarrolla la enfermedad Sida se pro-
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- acción local, 81 - vías nerviosas, 44
37:77-83. - red de, 78
24. Vishwanath R. The psychoneuroimmunological system: a - Yembarazo, 116 Ejes hormonales, 99
recently euolued networking organ system Medical Hy- - Ytrastornos psíquicos, 163 - hipotálamo-hipófiso-adrenal,99,
potheses 199647:265-268. Colocalización, 43 101, 147

J~;
-
174 175

defectos en su actividad, 101 biosíntesis, 48 magnocelulares Sinapsis, 18


hormona de crecimiento, 102 - inactivación, 48 parvicelulares Sistema hematopoyético, 66
disminución en su activi- receptores histaminérgicos, 50 Neuropéptidos, 55 Sistema inmune, 65
dad, 109 vías histaminérgicas, 49 Neuropéptido opiáceo, 56 - métodos de estudio del, 82
- resistencia a los corticoi- Hormonas Neurotransmisión química, 24 - gastrointestinal, 168, 161
des, 110 interacciones con el sistema Neurotransmisores cerebra- inervación, 158
eje hipotálamo-hipófiso ovárico, inmune, 117 les, 21, 22 neuropéptidos, 159
109-109 Hormona de crecimiento aminas, 21 - mediadores de la inflama-
- eje hipotálamo-hipófiso testicu- e inmunidad, 122 aminoácidos,21 ción,160
lar, 106-107 Hormonas tímicas, 70 - hormonas circulantes, 21 Serotonina, 33
eje hipotálamo-hipófiso-tiroi- - hormonas intestinales, 21 almacenamiento, 33
deo,99 Inmunidad, definiciones respec- - hormonas hipotalámicas, 21 - biosíntesis, 33
- eje prolactínico, 105 t0'1,82 péptidos opiáceos, 21 - inactivacién, 33
- eje somatotrófico, 79 autoinmunidad, 82 péptidos pituitarios, 21 - receptores serotoninérgicos, 35
Enzimas, 23-24 - hipersensibilidad, 82 Noradrenalina, 27-28 - vías nerviosas serotoninér-
Esquizofrenia, 168 - inmunodeficiencia, 82 almacenamiento, 2!) gicas, 35-36
- inmunosupresión, 82 - biosíntesis, 27 Sistema límbico, 13, 17
Fatiga crónica, síndrome, 169 trasplantes, 82 inactivación, 29 Sistema nervioso, 17
función inmune vacunación, 82 receptores noradrenérgicos, 29 - autónomo, 18
- y ejercicio, 68 Interferones, 79 - vías nerviosas noradrenér- - central, 17-18
- Yenvejecimiento, 69 Interleuquinas, 79 gicas, 29, 31 Sistemas neuroendocrinos, 71
- interleuquina 1, 60,115 Sistema psicofisiológico, 11
GABA (ácido y amino butírico), 45 acción sobre el eje hipotála- Péptido intestinal vasoactivo Somatostatina, 57, 146
- biosíntesis, 45 mo-hipófiso gonadal, 115 (VIP),57 Stress, 133
- inactivación, 45 interleuquina 2,61 Péptidos secretorios, 57 - respuesta al, 133-135
- receptores gabaérgicos interleuquina 6,61, 115 Pineal, glándula, 113 Sustancia P, 146, 155
- tipo A, 46 acción sobre el metabolismo Presentación antigénica, 76
- tipo B, 47 óseo, 116 Prolactina, 123 Taquininas, 56
- vías nerviosas gabaérgicas, 47 - e inmunidad, 123 Tejido linfóideo, 144-145
Glicina,43 Leptina, 111 - inervación, 114
Glutamato, 44 Linfocitos, 68 Receptores, 23 Timo, 121
- receptores para los aminoácidos clasificación, 69-70 Red intersistémica, 65 - Ysistema inmune, 95
excitatorios, 51 linfocitos T, 69 - respuesta inmune inespe- Tiroides, 122
- vías glutamaérgicas, 51 linfocitos TB, 83 cífica,70 - e inmunidad, 122
Locus coeruleus, 137 Resistencia adquirida, 73 - TNF (tumor necrosis fac-
Hipocampo,l1 tor), 61, 164
Hipófisis, 93 Melatonina, 124 Septum,l1 - a, 61, 66, 132
Hipotálamo, 13, 17,89, 147, 164 e inmunidad, 124
, ;
Sida, 170 p,66,81
~.
neuromoduladores de su fun- Modulación alostérica, 46
ción, 73, 92
- vías aferentes al, 93-94 Neuronas
Histamina, 48 no endocrinas

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