REVISTA de la

FEDERACION ARGENTINA
DE CARDIOLOGIA
Publicación oficial de la Federación Argentina de Cardiología

Vol 49. 2020

Beneficios cardio-
reno-metabólicos
de los iSGLT2
Suplemento

Versión electrónica:
ISSN 1666-5694
www.revistafac.org.ar

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ISSN 0326-646X

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Suplemento 2020

Beneficios cardio-reno-metabólicos
de los iSGLT2

La Revista de la ¿Qué consideraciones debería tener en cuenta el Uso i-SGLT2 en pacientes con Diabetes Mellitus
Federación Argentina cardiólogo a la hora de indicar empagliflozina? tipo 2, enfermedad cardiovascular e insuficiencia
Fernando Belcastro, Juan Pablo Címbaro Canela cardíaca: ¿qué evidencia tenemos disponible?
de Cardiología, adhiere
Felipe Martínez, Daniela F. García Brasca
a los principios éticos
Uso de iSGLT2 en paciente con Diabetes Mellitus tipo 2
del Grupo Heart. e Insuficiencia Renal ¿Podemos proteger el riñón?
Felipe Inserra

Fundada en 1970 Editada en Buenos Aires, Argentina

 REVISTA de la Rev Fed Arg Cardiol
ISSN 0326-646X
FEDERACION ARGENTINA
DE CARDIOLOGIA Vol. 49. 2020
Beneficios cardio-
reno-metabólicos
de los iSGLT2
Suplemento

Autoridades de la Revista

Editor Jefe Editores Asociados Editores Consultores

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UCC- Universidad Católica de Córdoba
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Comité Editorial Internacional

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Juan Chachques Carlos García Guevara São Paulo, Brasil
Pompidou Hospital, University of Paris Cardiocentro Pediátrico “William Soler”, La Julio Sandoval Zárate
Descartes, France Habana, Cuba Instituto Nacional de Cardiología, México
Costantino Costantini Mario González Julia Segura
Fundación Costantino Costantini Curitiba, Milton S. Hershey Medical Center Penn State Hospital 12 de Octubre, Madrid, España
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Adolfo De Bold Vicente Lahera Instituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri,
Universidad de Ottawa. Ontario, Canadá Universitat Autònoma de Barcelona, España Milan, Italia
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University of Barcelona, España University of Chicago hospital. Chicago, USA University of Queensland New Orleans, USA
Carlos Martínez Sánchez
Marcelo Di Carli Raúl Weiss
Instituto Nacional de Cardiología, México
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Autoridades Mesa Directiva 2020

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Alberto Lorenzatti Diego Felipe Martínez Mildren del Sueldo Marcos de la Vega
Mariana Cruz
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Eduardo Perna Rodrigo Zoni Eduardo Farias Santiago Vigo
Fernando Gragera
Vicepresidente 2º
Luis Aguinaga Arrascue

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Propiedad intelectual Nº 157282. Gerencia Editorial: Bulnes 1004, 1176 Buenos Aires, Argentina. Tel/Fax: (011) 4866 5910 / (011) 4862 0935 / revista.fac.
org@gmail.com. Editorial FAC: edifac@fac.org.ar / Editor: hectorlucasluciardi@gmail.com / www.revistafac.org.ar. Diseño: Mali Bernachea. Prohibida la
reproducción total o parcial salvo autorización expresa de la Dirección de la Revista.
 Fernando Belcastro et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 5-12 5

¿Qué consideraciones debería tener en cuenta el cardiólogo a la hora de

indicar empagliflozina?
What considerations should the cardiologist take into account when prescribing
empagliflozin?

Fernando Belcastro1, Juan Pablo Címbaro Canela2

1. Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, 2. Instituto de Cardiología “S. F. Cabral” de Corrientes

INFORMACIÓN DEL ARTíCULO RESuMEN

Recibido el 3 de Agosto de 2020
Aceptado después de revisión el
18 de Agosto de 2020
www.revistafac.org.ar
Los autores declaran no tener
conflicto de intereses
La diabetes mellitus es una entidad prevalente, de elevada morbimortalidad. Empagliflozina
brinda un control glucémico adecuado y mejora los eventos cardiovasculares y renales, con im-
pacto clínicamente significativo sobre la reducción de las hospitalizaciones por IC independiente
del control glucémico y de la tasa de filtración glomerular. Puede ser administrada sola o asociada
a otros hipoglucemiantes, como así también a diuréticos requiriendo de monitoreo clínico y de
laboratorio. Es una droga segura, bien tolerada, con bajo riesgo de hipoglucemia y cetoacidosis.
No se asoció a mayor riesgo de amputación y fractura. El efecto adverso más frecuente fue la
infección genital. El paciente con esta condición requiere de un manejo multidisciplinario, pero
el cardiólogo se halla bien posicionado para el inicio de esta terapia cardio y nefroprotectora con
robusta evidencia.

Palabras clave:
Diabetes mellitus. What considerations should the cardiologist take into account when prescribing
Empaglifozina.
empagliflozin?
Cardiovascular.
Renal.
Insuficiencia cardíaca. ABSTRACT

Diabetes mellitus is a prevalent entity, with high morbidity and mortality. SGLT2 inhibitors provi-
de adequate glycemic control and improve cardiovascular and kidney events. A clinically signifi-
cant impact on the reduction of HF hospitalizations independent of glycemic control and with an
eGFR >30 ml / min. It can be administered alone or associated with other hypoglycemic drugs,
Keywords:
as well as diuretics, requiring clinical and laboratory monitoring. It is a safe drug, well tolerated,
Type 2 diabetes mellitus.
with a low risk of hypoglycemia and ketoacidosis. It was not associated with an increased risk of
Empaglifozin.
Cardiovascular. amputation and fracture. The most frequent adverse effect was genital infection. The patient with
Renal. this condition requires multidisciplinary management, but the cardiologist is well positioned for
Heart failure. the start of this cardio and renal protection therapy with robust evidence.

Durante los últimos años hemos asistido a grandes cam-
bios en la prevalencia, evaluación y en el tratamiento del
paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Sabemos que
desde el punto de vista epidemiológico la prevalencia mun-
dial de diabetes mellitus estimada en 2019 fue del 9,3% (463
millones de personas) y se prevé un aumento al 10,2% (578
millones) para 2030 y al 10,9% (700 millones) para 2045, lo
que representa un incremento del 25 y 51% respectivamente1.
Teniendo en cuenta datos de nuestro país en la última En-
cuesta Nacional de Factores de Riesgo (2018) más del 60%
de la población es obesa o tiene sobrepeso y la prevalencia
de DM aumentó de 9.8 a 12.7 % desde el año 2013 al 2018,
por lo tanto, cada día vamos a ver más pacientes con diabe-
tes en nuestros consultorios2.
Estamos todos de acuerdo que el paciente con diabetes
tiene un incremento significativo, prácticamente el doble,
de infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular
(ACV) y muerte cardiovascular, siendo además un factor
de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad
vascular periférica (EVP), la causa más frecuente de ampu-
tación no traumática3.
Como cardiólogos tenemos que saber que estamos atra-
vesando una nueva era donde cambió la estrategia en el
paciente con diabetes; de un abordaje centrado en lograr

Autor para correspondencia: Dr. Fernando Belcastro. Avda. del Libertador 6320 (CP6302). CABA, Argentina. e-mail: belcastrof@yahoo.com
6 Fernando Belcastro et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 5-12
la meta de la HbA1c, es decir, un abordaje glucocéntrico, a
uno global y cardiocéntrico del paciente donde las nuevas
drogas (iSGLT2, AR-GLP 1) no sólo reducen la glucemia
sino que disminuyen eventos cardiovasculares en forma
segura4.
Por lo tanto, ante este nuevo paradigma de enfermedad
en crecimiento, incremento de eventos, nuevas estrategias y
nuevas drogas que reducen eventos, el cardiólogo no puede
ser más un espectador pasivo.
Si bien la evidencia científica y las recomendaciones de
expertos avalan el uso de empagliflozina en pacientes con
diabetes, su utilización en la práctica clínica es inferior a la
esperada. En todo encuentro médico en el que se discute
este punto surgen interrogantes y controversias. Es por eso
que en las siguientes páginas abordaremos el uso práctico
de empagliflozina mediante las 10 preguntas más frecuen-
temente generadas.
1. Podemos otorgar un mayor beneficio a
nuestros pacientes con los iSGLT2.
• ¿Cómo identificamos al paciente candidato?
La evaluación inicial del paciente con diabetes tiene como
objetivo valorar el control metabólico de la enfermedad, es-
tablecer el riesgo cardiovascular global y la presencia de
complicaciones relacionadas con la DM2.
La evaluación de la HbA1c, la presencia de factores de
riesgo, el control de la presión arterial, el control lipídico, el
examen oftalmológico, la evaluación renal y el examen de
los pies, nos brindan información primordial para la estra-
tificación del riesgo del paciente con diabetes.
Cómo método complementario se aconseja el ECG, eco
Doppler cardíaco, índice tobillo brazo y el tamizaje de en-
fermedad coronaria en pacientes de alto riesgo (ECG anor-
mal, EVP, DM2 de más de 10 años de evolución, 2 o más
FRCV, complicaciones microvasculares)4.
Como se comentó en capítulos anteriores los beneficios
de la empagliflozina en pacientes con diabetes y enferme-
dad cardiovascular (ECV) son claros y sólidos; en pacientes
con DM2 y eventos cardiovasculares previos, la adición de
empagliflozina frente a placebo generó una menor tasa de
eventos cardiovasculares, renales (reducción en el inicio y
progresión de la nefropatía diabética en todos los estadios
del deterioro renal), de hospitalización por insuficiencia
cardíaca (IC) y de muerte por cualquier causa2. Estos re-
sultados llevaron a que la FDA aprobara por primera vez
la indicación de prevención de muerte cardiovascular en
pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular
establecida para un medicamento antidiabético.
Es así, que el paciente adulto en el que el cardiólogo debe
pensar en iniciar tratamiento con empagliflozina es aquel
que tiene enfermedad vascular establecida (enfermedad
coronaria, cerebrovascular y vascular periférica)4,5,6,7. Con
respecto a los pacientes sin enfermedad establecida, el estu-
dio de la vida real EMPRISE que incluyó a 35.000 pacientes
(75% sin historia de enfermedad cardiovascular) demostró
que empagliflozina comparado con sitagliptina redujo el
riesgo de hospitalización por Insuficiencia cardíaca (IC) en
alrededor de un 50%. El efecto de empagliflozina sobre la
hospitalización por IC fue consistente en pacientes con y sin
ECV establecida, con o sin historia de IC8. Así mismo, no de-
bemos olvidar, que el compromiso renal en el paciente con
diabetes se inicia desde la aparición de la hiperglucemia y
que empagliflozina también le aporta protección renal.
¿A quiénes?
• Al paciente mayor de 18 años con DM2 que no alcan-
zó la meta de HbA1c con dieta, ejercicio y metformina u
otros tratamientos hipoglucemiantes o en monoterapia
cuando la metformina no se considera apropiada debido
a intolerancia (diarrea, compromiso de la función renal)4.
• Al paciente con DM2 con HbA1c en meta para aportar
los beneficios de cardio-reno protección.
• Al paciente con DM2 con compromiso de órgano blanco
y/o múltiples factores de riesgo cardiovascular (HTA,
sobrepeso/obesidad, dislipemia, albuminuria, etc.).
• A los pacientes DM2 y ECV establecida (cardiopatía is-
quémica, ACV, EVP) con o sin insuficiencia cardiaca (IC).
• Según las últimas guías terapéuticas ADA/EASD- ESC/
EASD se recomienda indicar tratamiento con iSGLT2
luego de metformina en pacientes con DM2 e IC o DM2
y daño renal.
2. ¿Cómo administramos Empaglifozina?
Empagliflozina se absorbe rápidamente por vía oral, y las
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en alre-
dedor de 1,5 horas después de su administración, su vida
media estimada es de 12.4hs. El efecto de los alimentos
sobre su absorción, no se considera relevante, por lo que
puede ser administrada con o sin ingesta de alimentos en
cualquier momento del día. Se aconseja que sea durante la
mañana para lograr una mayor adherencia. Contemplan-
do un aumento del volumen urinario de aproximadamente
300 ml principalmente al inicio del tratamiento.
La dosis inicial recomendada de Empagliflozina es de 10
mg una vez al día. En los pacientes que requieren un con-
trol glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a 25
mg una vez al día, (dosis máxima). En algunos pacientes
mayores de 75 años existiría riesgo de hipovolemia, por lo
que se aconseja un control más cercano.
Desde el punto de vista práctico, es común el hallazgo de
glucosuria en el análisis de orina. El resultado es absoluta-
mente normal teniendo en cuenta el efecto glucosúrico de la
droga, este dato nos confirma que el paciente está tomando
la medicación.
3. ¿Cómo Inicio empagliflozina en pacientes
diabéticos con y sin tratamiento previo?
Cómo cardiólogos nos formamos con el concepto que en
la DM2, la metformina era la droga inicial dada la informa-
ción del UKPDS publicado en 1998; conocemos el beneficio
microvascular; pero con respecto a la reducción de eventos
macrovasculares la evidencia no es muy sólida y se basa
 Fernando Belcastro et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 5-12
figura 1.
Extracto del algoritmo de tratamiento en pacientes con diabetes tipo
2 y enfermedad cardiovascular establecida o alto o muy alto riesgo4.
en un subanálisis de 342 pacientes obesos donde hubo una
reducción de la mortalidad cardiovascular, pero dado su
costo, familiaridad en su uso, seguridad y protección mi-
crovascular se instaló cómo droga de primera línea9,10.
Teniendo en cuenta los beneficios de los iSGLT2, la guía
Europea de diabetes, prediabetes y enfermedad cardiovas-
cular publicada en el 2019, a diferencia de otras guías, reco-
mienda iniciar iSGLT2 en pacientes con diabetes con ECV
establecida o con daño de órgano blanco o múltiples facto-
res de riesgo sin otro hipoglucemiante previo (Figura 1)4.
Si bien las guías de la ADA no indican los ISGLT2 en la
primera línea de tratamiento, remarcan la importancia de la
utilización precoz de estos fármacos en pacientes con dia-
betes con enfermedad vascular establecida o riesgo cardio-
vascular alto o muy alto. Las guías colocan a los i-SGLT2 y
AR-GLP1 en la misma línea, pero es importante destacar
el beneficio de las glifozinas por sobre los AR-GLP1 en la
subpoblación con IC y/o insuficiencia renal crónica.
4. ¿Qué parámetros debo controlar antes y
después de su inicio?
Es primordial realizar un exhaustivo interrogatorio y
examen físico antes del inicio del tratamiento.
Empagliflozina mostró una reducción de la presión arte-
rial sistólica entre 3-5 mmHg y en la presión arterial diastó-
lica 1-2 mmHg a los 6 meses y este descenso se mantuvo en
el seguimiento. Esto sugeriría evaluar el tratamiento antihi-
pertensivo en casos de presión arterial limítrofe.
Los individuos euvolémicos, normotensos en terapia con
tiazidas podrían continuar con la misma. La incidencia de
depleción de volumen en EMPA-REG Outcome fue baja y
similar a placebo (5.1%vs 4.9%, respectivamente)6. Sin em-
bargo, en aquellos tratados con diuréticos de asa, se podría
considerar reducir la dosis en un 50% y realizar un segui-
miento de signos, síntomas, monitoreo de peso y función
renal sobre todo en aquellos con IC.
Es recomendable realizar un laboratorio de análisis clíni-
co previo al inicio de la droga y a las 2 o 4 semanas de acuer-
7
do a los antecedentes clínicos del paciente, a fin de efectuar
un control de función renal y electrolitos; luego evaluar se-
gún necesidad. Mínimamente un control cada 6 meses. Es
esperable una caída inicial leve, transitoria y reversible del
filtrado glomerular durante el primer mes de tratamiento
debido a los cambios hemodinámicos renales asociados a
la inhibición del cotransportador SGLT2, luego la misma
permanece estable a lo largo del seguimiento brindando un
efecto reno protector.
Con respecto al control glucémico, datos del Estudio EM-
PA-REG Outcome muestran un descenso leve a moderado
de HbA1c a las 12 semanas de −0.54 % en grupo 10 mg y
−0.60% en aquellos con 25mg. Otros hallazgos del estudio
consistieron en: reducción de peso (2-3 Kg), circunferencia
de cintura (1-2cm) y niveles de ácido úrico, con pequeñas
elevaciones de HDL y LDL colesterol
5. ¿Se pueden iniciar durante la internación?
Existe demostrada evidencia de la utilización de este gru-
po de fármacos en pacientes estables y ambulatorios, sin em-
bargo, al día de hoy existe una escasez de datos basados en
evidencia para apoyar su uso en pacientes hospitalizados.
Pese a ello, esta situación no constituiría una contrain-
dicación absoluta para su inicio en el entorno hospitalario
luego de un evento cardiovascular agudo (ACV, IC des-
compensada o síndrome coronario agudo). Antes de iniciar
la terapia sería prudente asegurar que el individuo cumpla
los siguientes criterios: 1) Tensión arterial normal, 2) estado
de euvolemia y 3) función renal estable sin estudios pro-
gramados que requieran contraste endovenoso o que lo
hayan recibido en las 48 horas previas, 4) ingesta vía oral
adecuada: se aconseja suspender transitoriamente durante
periodos de ayuno prolongado.
Más allá de estos cuatros criterios, no se recomienda su
inicio en las siguientes situaciones: cetoacidosis diabética,
cirugía genitourinaria, inestabilidad hemodinámica, sepsis
o contraindicación para dieta orogástrica11.
Cabe, recordar que la hospitalización constituye un am-
8 Fernando Belcastro et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 5-12
TABLA 1.
Consideraciones para inicio de iSGLT2 previo al alta hospitalaria.
biente propicio para el inicio de cualquier terapia con evi-
dencia demostrada. Esta estrategia se vincula con mayor
adherencia al tratamiento en el seguimiento a largo plazo
(Tabla 1)12.
Con respecto a los pacientes diabéticos que vayan a so-
meterse a procedimientos quirúrgicos, la tendencia actual
sugiere que los i-SGLT2 pueden ser continuados de manera
segura en cirugías menores; sin embargo en aquellos proce-
dimientos electivos de mayor complejidad, que requieran
ayuno prolongado y/o requieran anestesia, analgesia o se-
dación se recomienda la suspensión 48-72 horas previas al
mismo y reiniciarlos luego de 3 a 5 días, cuando el paciente
se halle hemodinámicamente estable y sin riesgo de cetoaci-
dosis diabética y con inicio de la alimentación vía oral13.
6. ¿Con qué drogas presenta Interacción?
Empagliflozina no tiene interacciones farmacocinéticas
clínicamente significativas. Sin embargo, cuando se asocia
con una sulfonilurea (SU) o con insulina un punto a tener
en cuenta es el riesgo de hipoglucemia. Este efecto no está
vinculado a la acción de los iSGLT2, dado que los mismos
presentan un mecanismo de acción independiente de la in-
sulina. Una estrategia sería considerar la utilización de una
dosis menor de SU y/o insulina para reducir los eventos de
hipoglucemia.
7. ¿Cuáles son los efectos adversos y que
tengo que hacer para prevenirlos?
La frecuencia de efectos adversos de los iSLGT2 es baja.
Un tema que preocupa especialmente a los cardiólogos es la
hipoglucemia. Como se mencionó previamente los iSGLT2
no generan hipoglucemia; tanto es así que en EMPA-REG
la incidencia de hipoglucemia observada fue baja y similar
a placebo (1.3%). Por ello se considera una droga segura, no
asociada a mayor riesgo de hipoglucemia.
El efecto secundario más común de iSGLT2 son las in-
fecciones micóticas genitales (principalmente balanitis y
vulvovaginitis), resultados de EMPA-REG Outcome mos-
traron un incremento significativo en la incidencia de infec-
ciones genitales en el grupo empagliflozina 6.4% vs 1.8%
en placebo. Las mismas fueron leves y reversibles con el
tratamiento habitual. Es de suma importancia recomendar
adecuada hidratación, higiene perineal e incluso antimi-
cóticos tópicos en caso de ser necesario. El tratamiento se
puede reiniciar una vez superado el cuadro y evaluar su
suspensión definitiva en caso de infecciones a repetición.
También pueden presentarse mayor incidencia de infeccio-
nes leves del tracto urinario que pueden observarse al inicio
del tratamiento.
La cetoacidosis (CAD) es una complicación poco frecuen-
te del tratamiento con iSGLT2 (menor al 0.1%) y en general
se observa en paciente con insulinopenia marcada cuando
se realiza una reducción abrupta de la dosis de insulina. En
EMPA-REG Outcome, la incidencia fue baja y similar a pla-
cebo: 4/4687 [0.09%] vs 1/2333 [0.04%] respectivamente.
Con frecuencia la CAD se asocia con niveles de gluce-
mia <250 mg/ dl. Esta condición denominada "cetoacidosis
euglucémica" se produce por el efecto glucosúrico de este
grupo de fármacos. Debe sospecharse ante síntomas como:
náuseas, vómitos y malestar general acompañado de acido-
sis metabólica y cetonuria.
El tratamiento de la CAD incluye la administración de
fluidos intravenosos, insulina y reemplazo de electrolitos.
Su reinicio puede ser evaluado en aquellos pacientes en los
que se ha identificado una causa reversible para el cuadro
de CAD (ejemplo: sepsis, deshidratación, consumo excesi-
vo de alcohol, etc.) no así en sujetos sin causa identificable y
con alto riesgo para recidiva del cuadro14.
La incidencia de depleción de volumen fue baja (1.5%) y
similar al placebo en más de 13 mil pacientes evaluados. En
sujetos mayores de 75 años y en aquellos tratados con diu-
réticos de asa se sugiere vigilancia estrecha de la volemia.
 Fernando Belcastro et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 5-12
Empagliflozina puede administrarse hasta los 85 años, sin
mayores evidencias superada esta edad15.
Amputación / Fractura: Los pacientes con DM tienen un
mayor riesgo de amputación de las extremidades inferio-
res, debido a la hiperglucemia crónica, las complicaciones
microvasculares asociadas, como la enfermedad arterial pe-
riférica y la neuropatía periférica, así como el mayor riesgo
de infección3.
Los resultados del Programa CANVAS mostraron casi
una duplicación en la incidencia de amputación de miem-
bro inferior y fractura con Canagliflozina en comparación
con placebo (6.3% vs. 3.4%), siendo de mayor riesgo aque-
llos con amputaciones previas y enfermedad vascular peri-
férica. Se observó, además, un incremento de fracturas en
el grupo Canagliflozina vs placebo (15.4 vs 11.9% por 1000
persona-año. HR 1.26 [95% CI 1.04, 1.52]).
En el estudio CREDENCE, canagliflozina, no se vinculó
a mayor incidencia amputaciones ni fracturas. En el estudio
EMPA-REG, Empagliflozina no mostró incremento de am-
putación ni fracturas en comparación con placebo16. En un
estudio comparativo con glimepirida y placebo de más de
12 mil pacientes, Empagliflozina no aumentó el riesgo de
fracturas óseas en 4 años de seguimiento17.
Cabe señalar que no se recomienda su uso durante el em-
barazo y lactancia.
8. ¿Cómo debemos actuar en el paciente dia-
bético con enfermedad arterial de miem-
bros inferiores (EAMI)?
La enfermedad arterial de miembros inferiores (EAMI) es
una de las complicaciones cardiovasculares más comunes
en pacientes con DM2 y es un predictor de muerte cardio-
vascular. En esta población, se requieren de manera urgen-
te, estrategias que reduzcan las complicaciones cardiovas-
culares.
Con respecto a la relación de la EAMI con la diabetes,
tanto ésta cómo el tabaquismo son los factores de riesgo
más influyentes para el desarrollo de la misma, con un co-
ciente de probabilidades de 2,72 y 1,88, respectivamente18.
Con la disminución actual de las tasas de tabaquismo en
los países occidentales y el crecimiento de la prevalencia de
la diabetes se proyecta que esta última se convertirá en un
contribuyente cada vez más importante para el desarrollo y
la progresión de la EAMI.
Utilizando el índice tobillo-brazo (ITB) para identificarla,
se ha estimado que la prevalencia de la EAMI en pacientes
mayores de 50 años con diabetes es del 29%, aunque esto
probablemente sea mayor debido a la naturaleza asintomá-
tica de la EAMI y la percepción alterada del dolor debido a
la neuropatía periférica y el subdagnóstico médico, debido
en parte a la formación del cardiólogo más centrada en lo
“cardíaco” y menos en lo “vascular”. La duración de la dia-
betes, el control subóptimo de la glucemia, la neuropatía, la
coexistencia de otros factores de riesgo y/o el compromiso
de otro órgano blanco (Ej. proteinuria) incrementa la preva-
lencia de EAMI.
9
figura 2.
Relación entre factores de riesgo con el patrón de lesiones ateroescleróticas 9.
Los pacientes diabéticos con EAMI tienden a permane-
cer más tiempo en el hospital, incurren en mayores costos y
representan un mayor uso de los recursos hospitalarios en
comparación con los pacientes con EAMI sin DM219.
La EAMI del paciente diabético es distinta a la del taba-
quista, afecta sobre todo al territorio infrapatelar y en forma
difusa con mayor calcificación, esto hace que las opciones
y los resultados de la revascularización sean reducidos. Por
otro lado, generalmente consultan tardíamente debutando
con isquemia crítica dada la naturaleza asintomática de la
enfermedad (Figura 2)9.
La presentación clínica de la EAMI puede ser asintomá-
tica, claudicación intermitente o isquemia crítica, que se
define cómo dolor isquémico de reposo o pérdida de tejido
(gangrena o úlcera) con documentación objetiva de EAMI
ateroesclerótica (ITB <0.4). Recordemos que esta es la forma
típica de presentación del paciente con DM, un escenario
donde el riesgo de amputación aumenta 5 veces20. El 10%
de los pacientes con diabetes desarrollaran alguna lesión en
el pie, por otro lado, el 50% de los pacientes con isquemia
crítica son pacientes con diabetes.
Es muy importante que el cardiólogo piense y busque
esta enfermedad, el interrogatorio, examen físico con la ob-
servación de las extremidades y la palpación de pulsos se
impone. Sin embargo, el estudio de mayor sensibilidad y
especificidad es el ITB que puede realizarse en el consul-
torio con un tensiómetro, gel y un “pocket” Doppler, si no
se cuenta con dicho dispositivo se puede solicitar un eco
Doppler arterial de miembros inferiores con medición del
ITB. En condiciones normales la presión sistólica (PS) es
igual o levemente mayor en miembros inferiores compara-
do con los miembros superiores (ITB>1), cuando la relación
entre ambas PS es menor a 0.9 define diagnóstico de EAMI
con alta sensibilidad y especificidad. El ITB nos brinda in-
formación diagnóstica, pronostica y de severidad de la en-
fermedad, un ITB menor a 0.4 es predictor de amputación.
El estudio de primera línea para confirmar el diagnóstico
y conocer la anatomía arterial de miembros inferiores es el
eco Doppler, reservando la angioTC o angioresonancia en
10 Fernando Belcastro et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 5-12
figura 3.
Se comparan las curvas de mortalidad cardiovascular en pacientes con
y sin EAMI 16.
el escenario previo al planeamiento una revascularización.
En el estudio EMPA-REG el 21% de los pacientes tenían
EAMI, el criterio de inclusión se definió como la presencia
de cualquiera de los siguientes: angioplastia de extremida-
des, o cirugía de by pass; amputación de extremidades o
pies como resultado de insuficiencia circulatoria; evidencia
de estenosis significativa de la arteria periférica (>50% en la
angiografía, o hemodinámicamente significativa mediante
métodos no invasivos) en ≥1 extremidad; e índice tobillo
braquial <0.9 en ≥1 tobillo21,22.
Un sub-análisis de dicho estudio donde se evaluaron
los eventos cardiovasculares, renales y la amputación de
miembros inferiores reportó en este subgrupo vulnerable
de pacientes con DM2 y EAMI que Empagliflozina redujo
la mortalidad, la hospitalización por insuficiencia cardiaca
y la progresión de la enfermedad renal sin aumento en el
riesgo de amputación de miembro inferior (Figura 3). La
reducción de la muerte cardiovascular con empagliflozina
en pacientes con DM2 y EAMI se traduce en un número
necesario para tratar a 29 pacientes durante 3,1 años para
prevenir 1 evento16.
9. ¿Cómo es el manejo en la insuficiencia renal?
Los iSGLT2 demostraron reducir la progresión de la in-
suficiencia renal, siendo de mayor significancia en aquellos
con tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) basal con-
servada23.
Una discreta disminución de TFGe (de 3 a 4 ml/min) es
esperable luego del inicio del tratamiento, pero a largo pla-
zo reducen la albuminuria y brindan renoprotección.
En el estudio EMPA-REG Outcome, empagliflozina se
asoció con una reducción de la progresión de la enferme-
dad renal (nueva macroalbuminuria, duplicación del nivel
de creatinina, inicio de terapia de reemplazo renal, muerte
por enfermedad renal) 12,7% vs 18,8% en grupo placebo
(HR 0,61 [IC 95% 0,53, 0,70]; p <0.001)24.
El uso de un iSGLT2 (empagliflozina, canagliflozina, da-
pagliflozina) constituye una recomendación Clase I B en
aquellos con una TFGe entre 30 y<90 ml/min4.
Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el
tratamiento con empagliflozina y al menos dos veces al año
luego de iniciado en sujetos estables.
Con la evidencia actual, empagliflozina no debe iniciarse
en pacientes con una TFGe inferior a 30 ml/min ni tampoco
en pacientes en terapia de reemplazo renal. No es necesario
ajustar la dosis en aquellos con una TFGe ≥ a 30 ml/min,
y debe ser suspendida en caso de descenso de la TFGe a
valores inferiores a 30 ml/min23.
Actualmente se está llevando a cabo el estudio EMPA-
KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With
Empagliflozin) para evaluar el punto final primario de la
ocurrencia de progresión de la enfermedad renal o muerte
cardiovascular en pacientes con evidencia de enfermedad
renal crónica sin DM.
10. ¿Qué aspectos considerar en sujetos con
DM2 e IC?
La IC constituye una de las principales causas de mor-
bimortalidad en el paciente diabético. Existe una amplia
prevalencia de DM en sujetos con IC, variando del 10 a 47%
en ensayos clínicos randomizados. La DM es una condición
de mal pronóstico en pacientes con IC tanto para aquellos
con fracción de eyección reducida como preservada, ya que
incrementa el riesgo de hospitalización y muerte. Por otro
lado, la DM es un factor de riesgo para el desarrollo de IC.
Estudios observacionales han mostrado un incremento de 2
a 4 veces en el riesgo de desarrollo de IC en individuos con
DM en comparación con aquellos sin la enfermedad25. Por
cada elevación de un 1% en la HbA1c, hay un incremento
del 8% en el riesgo de desarrollar IC26.
Existe una asociación bidireccional entre DM e IC, cada
una de ellas incrementa la incidencia y empeora, respecti-
vamente, el pronóstico de la otra. La mayor activación del
SRAA y el incremento del tono simpático que acompañan a
la IC, la transforman una entidad diabetógena27.
Un metaanálisis de 8 ensayos controlados aleatorios que
incluyó a 37.229 pacientes con DM2 no encontró diferencias
significativas en el riesgo de desarrollar IC entre el control
glucémico intensivo y los esquemas de tratamiento están-
dar (OR 1.20 [IC 95%, 0.96-1.48])28.
La asociación entre la HbA1c y mortalidad en los pacien-
tes con IC se describe con una curva de U, con menor mor-
talidad en aquellos con HbA1c entre 7 y 8%29,30.
Un reciente documento científico de “American Heart As-
sociation” y “Heart Failure Society of America” propone que
los objetivos glucémicos óptimos deben individualizarse,
considerando las comorbilidades, la severidad de la IC, la
expectativa de vida, y el daño micro y macrovascular. De-
biendo ser rigurosos en aquellos menos comprometidos y
más laxos en añosos y en estadio D de la IC, evitando de
esa manera los riesgos potenciales del tratamiento intensi-
vo (hipoglucemia, polifarmacia, costos) (Figura 4)31.
 Fernando Belcastro et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 5-12
figura 4.
Modificado de Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure A Scientific Statement From the American
Heart Association and the Heart Failure Society of America 31.
En EMPA-REG Outcome, Empagliflozina redujo 35% la
hospitalización por IC y 39% las hospitalizaciones o morta-
lidad por IC (2.8 versus 4.5%; HR 0.61 [0.47-0.79]; P <0.001),
se asoció también con una reducción de las hospitalizacio-
nes por todas las causas (36.8 versus 39.6%; HR 0.89 [0,82–
0,96]; P = 0,003).
En sujetos con IC descompensada, la evidencia es escasa,
sin embargo, un estudio piloto EMPA-RESPONSE-AHF
evaluó empagliflozina vs placebo en 80 pacientes hospita-
lizados por IC, con seguimiento a 60 días. Empagliflozina
fue administrada dentro de las 24hs del ingreso hospitala-
rio. Empagliflozina redujo el punto combinado de empeo-
ramiento de la IC, rehospitalización por IC y mortalidad
a 60 días. [4 (10%) vs. 13 (33%); P = 0.014]. Y fue segura,
bien tolerada sin efectos adversos sobre tensión arterial y
función renal32.
Es importante valorar la presión arterial y volemia. En
casos de hipovolemia antes de iniciar un iSGLT2 puede ser
necesario una reducción de las dosis de diuréticos de asa.
Se recomienda el monitoreo estrecho de síntomas, estado
hemodinámico y peso en este grupo de paciente luego del
inicio, como así también de la función renal y electrolitos33.
La periodicidad de estos controles es variable según el esta-
dio de la enfermedad y del criterio médico.
Los iSGLT2 (Empagliflozina, Canagliflozina y Dapagli-
flozina) están asociados a menor riesgo de hospitalización
por IC en sujetos con DM2 y constituye una recomendación
clase I A de la Sociedad Europea de Cardiología y la Asocia-
ción Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD)4.
Se aguardan resultados de empagliflozina en sujetos con
IC crónica con o sin DM, en los ensayos clínicos: EMPE-
ROR-HF Reduced (Fey <40%) y Preserved (>40%). El estu-
dio EMPULSE se halla en curso evaluando empagliflozina
versus placebo en IC descompensada con y sin DM2.
El estudio SOLOIST-WHF que evalúa Sotagliflozina en
sujetos diabéticos con IC descompensada, actualmente se
11
encuentra suspendido por motivos independientes a la ac-
ción de la droga,
CONCLUSIONES
A través de este artículo intentamos describir el “por
qué” de la necesidad de un papel más activo del cardiólo-
go en el tratamiento del paciente con diabetes, explicamos
además con un enfoque práctico el “cuándo” y el “cómo”
indicar empaglifozina, su seguimiento, efectos adversos y
manejo en poblaciones especiales.
Teniendo en cuenta el cambio de paradigma que estamos
presenciando en el tratamiento de la diabetes, el presente
de una enfermedad en crecimiento más la posibilidad de
mejorar el pronóstico obliga al cardiólogo, desde su lugar
estratégico en la prevención, diagnóstico y tratamiento de
la enfermedad cardiovascular, sea participe fundamental
en el tratamiento moderno del paciente con diabetes.
Muchos pacientes elegibles que podrían beneficiarse con
los iSGLT2 se encuentran manejados por cardiólogos, quie-
nes están bien posicionados para el inicio de este tratamien-
to en poblaciones seleccionadas.
Agradecimientos
Los autores expresan su agradecimiento al Departamento Medico del
Laboratorio Boehringer Ingelheim, por su colaboración en la prepara-
ción del manuscrito y declaran que el apoyo editorial fue financiado por
Boehringer Ingelheim.
BIBLIOGRAFIA
1. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, et al. Global and regional diabetes prevalence
estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the Inter-
national Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin
Pract 2019; 157: 107843
2. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes me-
llitus. Diabetes Care 2014; 37: S81-S90.
12 Fernando Belcastro et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 5-12
3. Sarwar N, Gao P, Kondapally Seshasai SR, et al. Diabetes mellitus, fasting
blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative
meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010; 375: 2215-22.
4. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes,
pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with
the EASD. The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular di-
seases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European As-
sociation for the Study of Diabetes (EASD) Eur Heart J 2020; 41: 255-323.
5. Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Rationale, design, and baseline
characteristics of a randomized, placebo- controlled cardiovascular outco-
me trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME). Cardiovasc Diabetol
2014; 13: 102.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. EMPA-REG OUTCOME Investiga-
tors. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 dia-
betes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28.
7. Verma S, Mazer CD, Yan AT, et al. Effect of Empagliflozin on Left Ventricular
Mass in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disea-
se The EMPA-HEART CardioLink-6 Randomized Clinical Trial. Circulation
2019; 140: 1693-1702.
8. Patorno E, Najafzadeh M, Pawar A, et al. Empagliflozin and the Risk of
Heart Failure Hospitalization in Routine Clinical Care. A First Analysis
from the EMPRISE Study. Circulation 2019; 139: 2822-30.
9. Turner RC, Holman RR, Cull CA, et al. UK Prospective Diabetes Study
(UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or
insulin compared with conventional treatment and risk of complications
in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.
10. Turner RC, Holman RR, Stratton IM, et al. UK Prospective Diabetes Study
(UKPDS) Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin
on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).
Lancet 1998; 352: 854-65.
11. Mazer CD, Arnaouti A, Connelly K, et al. Sodium-glucose cotransporter
2 inhibitors and type 2 diabetes: clinical pearls for in-hospital initiation,
in-hospital management, and postdischarge. Curr Opin Cardiol 2019; 34:
001–009.
12. Gattis WA, O'Connor CM, Gallup DS, et al. Predischarge initiation of car-
vedilol in patients hospitalized for decompensated heart failure: Results of
the initiation management predischarge: process for assessment of carve-
dilol therapy in heart failure (IMPACT-HF) trial. J Am Coll Cardiol 2004;
43: 1534-41.
13. Thiruvenkatarajan V, Meyer EJ, Nanjappa N, et al. Perioperative diabetic &
ketoacidosis associated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: a
systematic review. Br J Anaesth 2019; 123: 27-36.
14. Umpierrez G, Korytkowski M. Diabetic emergencies ketoacidosis, hyper-
glycaemic hy- perosmolar state and hypoglycaemia. Nat Rev Endocrinol
2016; 12: 222–232
15. Kohler S, Salsali A, Hantel S, et al. Safety and tolerability of empagliflozin
in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2016; 38: 1299-1313.
16. Verma S, Mazer CD, Al-Omran M, et al. Cardiovascular Outcomes and
Safety of Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Peri-
pheral Artery Disease A Subanalysis of EMPA-REG OUTCOME. Circula-
tion 2018; 137: 405-407
17. Kohler S, Kaspers S, Salsali A, et al. Analysis of Fractures in Patients With
Type 2 Diabetes Treated With Empagliflozin in Pooled Data From Placebo-
Controlled Trials and a Head-to-Head Study Versus Glimepiride. Diabetes
Care 2018; 41: 1809-16
18. Fowkes FGR, Low LP, Tuta S, et al. Ankle-brachial index and extent of athe-
rothrombosis in 8891 patients with or at risk of vascular disease: results of
the international AGATHA study. Eur Heart J 2006; 15:1861-67.
19. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MLE L, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diag-
nosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the
European Society for Vascular Surgery. Eur Heart J 2018; 39: 763-816.
20. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MLE L, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diag-
nosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the
European Society for Vascular Surgery. Eur Heart J 2018; 39: 763-816.
21. Belch J, Mac Cuish A, Campbell I, et al. Prevention of Progression of Arte-
rial Disease and Diabetes (POPADAD) Trial: Factorial Randomised Place-
bo Controlled Trial of Aspirin and Antioxidants in Patients With Diabetes
and Asymptomatic Peripheral Arterial Disease. BMJ 2008; 337: a1840. doi:
10.1136/bmj.a1840.
22. Baumgartne I. Peripheral artery occlusive disease a major contributor to car-
diovascular public health burden. Eur Heart J 2015; 36: 894-96.
23. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secon-
dary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a
systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet
2019; 393: 31-39.
24. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin and Progression of
Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 323-34.
25. Nichols GA, Hillier TA, Erbey JR, et al. Congestive heart failure in type 2
diabetes: prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care 2001; 24:
1614-19.
26. Iribarren C, Karter AJ, Go AS, et al. Glycemic control and heart failure among
adult patients with diabetes. Circulation 2001; 103: 2668-73.
27. Kostis JB, Sanders M. The association of heart failure with insulin resistance
and the development of type 2 diabetes. Am J Hypertens 2005; 18: 73-37.
28. Castagno D, Baird-Gunning J, Jhund PS, et al. Intensive glycemic control has
no impact on the risk of heart failure in type 2 diabetic patients: evidence
from a 37,229 patient meta-analysis. Am Heart J 2011; 162: 938-48.
29. Elder DH, Singh JS, Levin D, et al. Mean HbA1c and mortality in diabetic
individuals with heart failure: a population cohort study. Eur J Heart Fail
2016; 18: 94-102.
30. Eshaghian S, Horwich TB, Fonarow GC. An unexpected inverse relationship
between HbA1c levels and mortality in patients with diabetes and advanced
systolic heart failure. Am Heart J 2006; 151: 91-96.
31. Dunlay SM, Givertz MM, Aguilar D, et al. Type 2 Diabetes Mellitus and Heart
Failure A Scientific Statement From the American Heart Association and the
Heart Failure Society of America. Circulation 2019; 140: 294-324.
32. Damman K, Beusekamp JC, Boorsma EM, et al. Randomized, double-blind,
placebo-controlled, multicentre pilot study on the effect of empaglifozin on
clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure (EM-
PA-RESPONSE-AHF) Eur J Heart Fail 2020; 22: 713-22.
33. Opingari E, Partridge ACR, Verma S, et al. SGLT2 inhibitors: practical consi-
derations and recommendations for cardiologists. Curr Opin Cardiol 2018;
33: 676-82
 Felipe Inserra / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 13-18 13

Uso de iSGLT2 en paciente con Diabetes Mellitus tipo 2 e Insuficiencia

Renal ¿Podemos proteger el riñón?
Use of iSGLT2 in patient with Type 2 Diabetes Mellitus and Renal Insufficiency. Can we
protect the kidney?

Felipe Inserra
Maestría de Mecánica Vascular e Hipertensión Arterial, Universidad Austral, Buenos Aires. Comité de Salud Renal y Grupo de Trabajo Hipertensión
Arterial y Daño Vascular- Sociedad Argentina de Nefrología

INFORMACIÓN DEL ARTíCULO RESuMEN

Recibido el 13 de Agosto de 2020
Aceptado después de revisión el
18 de Agosto de 2020
www.revistafac.org.ar
Los autores declaran no tener
conflicto de intereses
Palabras clave:
Enfermedad renal diabética.
Empagliflozina.
Nefropotección.
Protección cardiovascular.
Síndrome cardiorrenal.
La diabetes mellitus es la primera causa de enfermedad renal crónica (ERC) y genera, en el 40%
de los pacientes con diabetes, la pérdida progresiva de la función renal. La enfermedad cardio-
vascular (CV) está asociada a la ERC siendo, en estos pacientes, la principal complicación y causa
de muerte. El síndrome cardiorrenal es la expresión clínica de esta lesión conjunta, y retroalimen-
tada entre el corazón y el riñón. Las nuevas drogas antidiabéticas, los iSGLT2, han reducido, no-
tablemente, los eventos en ambos órganos. La protección que brindan depende de la reversión de
varias de las alteraciones existentes, mejorando la sintomatología clínica y reduciendo los eventos
cardiacos, renales, y también los vasculares. Los principales mecanismos renales que contribuyen
a la menor tasa de eventos son: la reducción de la hiperfiltración glomerular y de la proteinuria,
las que junto con el aumento en la eliminación de sodio mejoran el desbalance glomerulotubular;
la contracción de la volemia con caída de la presión arterial sistémica, el aumento de la eritropo-
yetina y consecuentemente de la hemoglobina, asociado a la menor necesidad de oxígeno, por
menor actividad reabsortiva, en los túbulos renales, mejoran la oxigenación, no solo a nivel renal
sino también en el resto de los tejidos; la menor tasa metabólica renal también disminuye el estrés
oxidativo y el proceso inflamatorio del tejido. Todos estos mecanismos contribuyen, a reducir la
progresión y los eventos. Es así como, en el estudio EMPA-REG hubo una reducción de: 35% en
la tasa de internación por insuficiencia cardiaca, en la mortalidad cardiaca 38% y en el combinado
de eventos renales un 46 %. Empagliflozina puede ser usada hasta una tasa de filtrado glomerular
estimado ≥30 ml/min/1,73 m2.
Conclusiones: los iSGLT2 deben incorporase a la primera línea de tratamiento en los pacientes
con diabetes que van a la consulta cardiológica, porque reducen la mortalidad, son de fácil mane-
jo bien tolerados y con posibilidades de ser usadas con efectividad y seguridad aun en pacientes
con enfermedad renal.

Use of iSGLT2 in patient with Type 2 Diabetes Mellitus and Renal Insufficiency.
Can we protect the kidney?
ABSTRACT

Diabetes mellitus is the leading cause of chronic kidney disease (CKD) and generates, in 40%
of patients with diabetes, the progressive loss of kidney function. Cardiovascular disease (CV)
is associated with CKD, being, in these patients, the main complication and cause of death. The
cardiorenal syndrome is the clinical expression of this joint injury, and feedback between the
Keywords: heart and the kidney. The new antidiabetic drugs, iSGLT2, have markedly reduced events in both
Diabetic renal disease. organs. The protection they provide depends on the reversal of several of the existing alterations,
Empagliflozin. improving clinical symptoms and reducing cardiac, renal, and vascular events. The main renal
Renal protection.
mechanisms that contribute to the lower rate of events are: the reduction of glomerular hyper-
Cardiovascular protection.
filtration and proteinuria, which, together with the increase in sodium elimination, improves
Cardiorenal syndrome.
the glomerulo-tubular imbalance; the contraction of blood volume with a significant reduction

Autor para correspondencia: Dr. Felipe Inserra. Campana 1879, 3er Piso. (CP: 1447) CABA, Argentina. e-mail: felipe.inserra@gmail.com
14 Felipe Inserra / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 13-18

in blood pressure, an increase in the serum erythropoietin and consequently in a blood hemoglobin
levels, associated with the lower consumption for oxygen, due to less tubular resorptive activity, im-
proves oxygenation, not only at renal level but also in the rest of the tissues; the lower renal metabolic
rate also reduces oxidative stress and the inflammatory process of renal tissue. All these mechanisms
contribute to reduce progression and events. Thus, in the EMPA-REG study, there was a reduction
of 35% in the rate of hospitalization for heart failure, 38% in cardiac mortality, and 46% reduction in
combined renal events. Empagliflozin, may be used up to an estimated glomerular filtration rate of ≥
30 ml/min/1.73 m2.
Conclusions: SGLT2 inhibitors should be included in the first line of treatment in patients with dia-
betes which go to the cardiology consultation because they reduce mortality, are easy to handle, well-
tolerated. Additionally, they may be used effectively and safely, even in patients with kidney diseases.

La diabetes mellitus es la primera causa de insuficiencia
renal avanzada y de ingreso a tratamiento sustitutivo de la
función renal en la mayoría de los países del mundo y en
nuestro país, tomado del último informe 2019 del INCU-
CAI, la nefropatía diabética fue responsable del 36,6 % de
los ingresos a diálisis1,2. También, es la causa más común de
consulta nefrológica actual.
Las complicaciones cardiovasculares asociadas a la dia-
betes son extremadamente comunes en los consultorios y
centros cardiológicos, al menos uno de cada tres pacientes
que circulan por ellos la presentan3. La relevancia de la
enfermedad cardiovascular entre los pacientes con diabe-
tes ha hecho que la visita al cardiólogo sea cada vez más
asidua. En el último Congreso Norteamericano de Endo-
crinología se mostró que los pacientes con diabetes visitan
entre 3 y 5 veces más frecuentemente al cardiólogo que al
diabetólogo / endocrinólogo4. Es importante tener en cuen-
ta que los pacientes con diabetes que visitan a los cardió-
logos, y en especial aquellos que han tenido algún evento,
tienen una altísima probabilidad de tener al mismo tiempo
enfermedad renal crónica (ERC) en alguno de sus estadios.
Tanto es así que solo debe buscarse sistemáticamente para
encontrarla en un 40 % de los pacientes con diabetes e hi-
pertensión arterial y más de la mitad de los aquellos que
tienen enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca, tanto
con fracción de eyección disminuida como conservada.
La búsqueda de la ERC, como referimos hace algunos
años en esta revista, es muy simple y económica y puede
hacerse en cualquiera de los ámbitos cardiológicos en que
los pacientes sean asistidos. Revisamos entonces conceptos
que fueron reafirmados por sociedades científicas y guías
nacionales e internacionales, los cuales siguen actualmente
en vigencia. En un breve resumen recordamos buscar la en-
fermedad renal con una estrategia que asocia: detección del
daño renal, mediante la medición de pérdida de albumina
urinaria o relación albúmina/creatinina urinaria (RA/Cr
cuyo valor normal es ≤ 0,3 g/g) en una muestra aislada de
orina matinal, junto con la estimación de la función renal
o tasa de filtrado glomerular por formula (TFGe), a partir
de la medición de la creatinina plasmática5. Es seguro que,
con el uso sistemático de esta estrategia de búsqueda en los
consultorios de cardiología, se podrán detectar práctica-
mente todos los pacientes que tienen una enfermedad renal
progresiva que puedan implicar alto riesgo cardiovascular
(RCV).
Diabetes mellitus y síndrome cardiorrenal
La diabetes mellitus es el paradigma de una afección pro-
gresiva del ser humano que implica varios órganos y siste-
mas centrales de manera simultánea, y lo hace desde etapas
muy tempranas, inclusive cuando en los comienzos la en-
fermedad parece tener solo alteraciones metabólicas asinto-
máticas. El aparato cardiovascular (CV) es el espacio predi-
lecto donde van a aparecer las principales complicaciones.
Las lesiones arteriales de la macro y microcirculación van
a generar progresivo deterioro de los diversos tejidos que
constituyen los principales órganos. Recién hace algo más
de 10 años con la descripción, que el Dr. Claudio Ronco
llamó síndrome cardiorrenal, el deterioro conjunto del co-
razón y riñones, tomó entidad propia6. El daño progresivo
que ambos órganos sufren durante la evolución de la enfer-
medad diabética constituye el mejor ejemplo de síndrome
cardiorrenal, tipo 2 o 4, dependiendo de que el órgano que
inicialmente parezca más afectado sea el corazón o los riño-
nes respectivamente.
Las nuevas drogas aprobadas para el tratamiento de la
diabetes tipo 2, y particularmente los inhibidores del co-
trasporte renal sodio glucosa (iSGLT2), han renovado las
estrategias para el manejo de la diabetes y han puesto a los
cardiólogos en un lugar protagónico, tras la sorprendente
reducción de eventos CVs duros. Una caída superior al 30%
de la moralidad CV y también general, junto con la reduc-
ción del mismo rango en los episodios de insuficiencia car-
diaca fueron presentados, inicialmente por Empagliflozina
y luego por las otras drogas del grupo7,8,9. Esta contunden-
cia en los hallazgos ayuda a entender el rol central adquiri-
do por la protección CV de estos pacientes.
Sin embargo, si tenemos en cuenta los conceptos de sín-
drome cardiorrenal descriptos previamente, de inmediato
surge la pregunta sobre, qué papel juega el riñón en la pro-
tección CV que han mostrado estas drogas. Las publica-
ciones de los efectos de los iSGLT2 sobre los parámetros
de lesión renal, de los que hablamos previamente, TFGe y
RA/Cru, aparecieron poco tiempo después, y para la sor-
presa de los nefrólogos fueron tan o más importantes en el
 Felipe Inserra / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 13-18
figura 1.
Estudio EMPA- REG. Puntos finales cardíacos y renales 7,10.
grado de protección renal, que los resultados cardiológi-
cos10,11,12. Había entonces una consistencia con lo descripto
en el síndrome cardiorrenal ya que, así como las lesiones
cardiacas y renales suceden de manera simultánea, la pro-
tección brindada por los iSGLT2 fue similar en ambos ór-
ganos (Figura 1)7,10.
La valoración de los marcadores de lesión
renal se asocia con una mejor evaluación
del riesgo cardiovascular durante el tra-
tamiento con iSGLT2.
Hace ya varios años, a partir de los resultados del estudio
ADVANCE quedó demostrado que, dentro de la evalua-
ción de daño renal como las mediciones de RA/Cr y TFGe,
están fuertemente asociados con el riesgo de eventos CV,
siendo esta asociación independiente de la diabetes y la hi-
pertensión. Esto confirma el importante papel que juega la
ERC “per se” como factor de RCV independiente13. Los re-
sultados renales del estudio EMPA REG realizado con Em-
pagliflozina, y también de los estudios CANVAS y DECA-
RE-TIMI, evaluaron durante los estudios estos marcadores
renales como objetivo secundario, y mostraron que, tanto
la habitual declinación de la TFGe que ocurrió con el tiem-
po en el grupo placebo, como la mayor pérdida urinaria de
albúmina disminuyeron significativamente en los pacien-
tes que recibían iSGLT28-10. Vale la pena destacar que los
tratamientos con estas drogas fueron agregados (“on top”)
al tratamiento considerado patrón oro (“gold standard”),
que consistió en similares dosis de antidiabéticos en ambos
grupos, junto a drogas que bloqueaban el sistema renina
angiotensina (SRA), estatinas y aspirinas recibidas por la
gran mayoría de los pacientes.
La Figura 1 muestra que los beneficios en los marcadores
de lesión renales con los iSGLT2 son robustos y estuvieron
asociados a una menor tasa de eventos CVs. Lamentable-
mente, los calculadores habituales de riesgo CV usados
(Framingham, OPS y otros) no tienen en cuenta esta infor-
15
mación renal en su estimación. Siendo que la ERC es alta-
mente prevalente entre los pacientes con diabetes deberá
hacerse un esfuerzo para lograr en el futuro calculadoras
de riesgo que ajusten mejor a pacientes con ERC, si es que
queremos tener una evaluación más precisa del RCV en es-
tas poblaciones, ya que los clásicos calculadores de riesgo
infra-estiman dramáticamente el mismo en estos indivi-
duos14. Algunos intentos preliminares en este sentido, como
el calculador conocido como QRISK, parecen haber logrado
mejorar las predicciones15. Una manera práctica de enfren-
tar esta dificultad es que cuando un paciente tiene marca-
dores renales alterados, automáticamente se transforma en
paciente de alto riesgo, independientemente del resto de los
factores presentes.
Mecanismos renales de los iSGLT2 que
contribuyen a reducir los eventos cardio-
vasculares
No cabe duda de la asociación existente entre la mejoría
de los eventos renales y CVs en los pacientes tratados con
iSGLT2, pero cuál es el vínculo entre estos hechos. Segura-
mente muchos de los lectores saben, que el efecto prima-
rio de los iSGLT2 es glucosúrico y natriurético al inhibir el
co-trasporte sodio/glucosa a nivel del túbulo contorneado
proximal (TCP) en los glomérulos renales. De esta acción
depende la eliminación renal de glucosa con descenso de la
glucemia, como también la mayor pérdida de sodio por la
orina, lo que mejora las condiciones hemodinámicas glome-
rulares y brindan protección a los riñones, según muestra
la Figura 2. Al mismo tiempo y como consecuencia de esto
último, se produce una leve a moderada contracción de la
volemia acompañada por descenso de la presión arterial.
Estas serían, en primera instancia, las acciones renales que
más pueden aportar a la protección CV.
Sin embargo, como también muestra la Figura 2, existen
otros mecanismos complementarios renales, que contribu-
yen a la mejoría de la función cardiaca, como así también,
16 Felipe Inserra / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 13-18
figura 2.
Efectos de los iSGLT2 en los riñones y mecanismos de protección renal que favorecen la protección cardiovascular.
mediante la atenuación de varios componentes metabólicos
alterados, contribuir a reducir los eventos CVs.
• Restablecimiento del balance glomérulotubular
Por efecto del bloqueo del co-trasporte sodio/gluco-
sa que ocurre en la primera porción, segmentos 1 y 2, del
TCP, parte del sodio que se reabsorbía en exceso en esto
segmentos, por la sobreexpresión de los cotransportadores
que presentan los pacientes glucosúricos, ya no lo hace.
Esto reestablece la llegada de sodio al túbulo contorneado
distal (TCD), específicamente a la porción que se ocupa de
sensar la concentración de electrolitos, y como consecuen-
cia se restaura el equilibrio del “feedback” glomérulotubular,
produciendo una contracción de la arteriola aferente (AA)
con descenso de la presión intraglomerular, finalizando con
la hiperfiltración previa. Las consecuencias de estos cam-
bios tienen implicancias clínicas ya que se produce una caí-
da inicial de la TFGe, la que se recupera después de 1 a 2
meses. El cese de la hiperfiltración glomerular es un cambio
en la hemodinamia local que protege a la microcirculación
glomerular del barotrauma. También la menor presión den-
tro del glomérulo disminuye significativamente la pérdida
proteica, efecto que se mantiene durante todo el tiempo del
tratamiento. Esta caída persistente de la proteinuria es un
hecho fundamental para la protección renal pero también
es un sensible marcador asociado a reducción de eventos
CVs. Tanto es así que se considera que a la reducción de la
pérdida de albumina por la orina un marcador de atenua-
ción del RCV tan o más poderoso que la misma evolución
de la función renal medida o estimada por fórmula 13,16.
Es también, relevante comentar que junto con la restaura-
ción del balance glomérulotubular, el uso de iSGLT2 produ-
ce inhibición de los intercambiadores NH particularmente
la isoforma 3 ubicados en la membrana apical de las células
del TCP, los que son responsables de la mayor parte de la
reabsorción del sodio filtrado en los glomérulos, ellos tam-
bién están sobre expresados en los pacientes con diabetes.
Su inhibición contribuye al efecto natriurético, que lleva a la
contracción de volumen y también a la reducción de la pre-
sión arterial. Adicionalmente estas drogas también inhiben
la isoforma tipo 1 del intercambiador NH, localizada a nivel
vascular y cardíaco, lo que podría contribuir a la reducción
de los eventos cardiovasculares 17.
• Menor injuria tisular y eventos renales
Hemos hecho referencia y mostrado en la Figura 1 el
efecto protector del combinado de eventos renales (inci-
dencia o empeoramiento de la nefropatía más muerte de
causa cardiovascular) del estudio EMPA-REG, en aquellos
pacientes que tenían ERC previa (proteinuria o TFGe >45
ml/min/1,73 m2) la reducción de eventos alcanzó al 42 %,
con un RR 0,58 (IC95% 0,47-0.71). La magnitud de la protec-
ción se mantuvo cuando se realizó un análisis “post-hoc”
del estudio donde se evaluó el clásico evento combinado
renal (duplicación de la creatinina basal, más inicio del
tratamiento sustitutivo renal, más muerte de causa renal)
encontrando que en los pacientes renales el RR fue de 0,51
(IC95% 0,31-0.85), confirmando que en este grupo de pa-
cientes renales el riesgo se redujo prácticamente un 50%. Es
necesario recordar que la mayoría de estos pacientes tenían
su presión arterial controlada. Para comparar la magnitud
de la protección brindada por la Empagliflozina “on top”
del bloqueo del SRA, que están recibiendo la mayoría de
los pacientes, según los reportes de estudios realizados con
anterioridad la reducción del RR lograda en esta población
con las drogas que bloquean el SRA fue entre el 25 y 30 %.
Un reciente ensayo clínico randomizado con canagli-
flozina, el estudio CREDENCE, realizado en más de 4000
 Felipe Inserra / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 13-18
pacientes con ERC definida por presencia de albuminuria
(RA/Cr >0,3 a 5 g/g) y TFGe entre 30 y 90 ml/min/1,73
m2) confirmó la reducción del evento combinado clásico re-
nal ya descripto, el grupo que recibió la droga tuvo un RR
0,70 (IC95% 0.59 a 0.82)18.
Estos resultados tan categóricos, han brindado el susten-
to para profundizar las investigaciones sobre los efectos
protectores renales de estas drogas. Con Empagliflozina se
está realizando el estudio EMPA-KIDNEY (NCT03594110)
participando 6000 adultos con TFGe 20–45 mL/min/ 1.73
m2 o bien una TFGe de 45–90 mL/min/1.73 m2 más RA/
Cr 200 mg/g, estos son pacientes con diferentes estadios de
ERC, pero sin necesidad de ser pacientes con diabetes19. Los
resultados que estarán listos en 2 años nos permitirán saber
si estas drogas pueden usarse con efectividad y seguridad
en esta población e inclusive en pacientes con ERC avan-
zada. Otro estudio que se encuentra en curso en pacientes
con ERC estadio leve y moderado, que incluye pacientes sin
diabetes se ha iniciado con Dapagliflozina.
Como se advierte la expectativa es intensa, sobre la base
de los beneficios de la hemodinamia intrarrenal que gene-
ran los iSGT2, aunque también existen otros mecanismos
con base en el riñón, muchos de ellos con robustas eviden-
cias experimentales, que contribuyen a la protección renal y
seguramente a la reducción de los eventos CVs.
El aumento de los niveles de hematocrito encontrado se
atribuyó inicialmente a la contracción de volumen como
consecuencia de la diuresis osmótica y natriuresis produ-
cido, aunque existen mecanismos adicionales descriptos.
Un ambiente con menor glucosa alrededor del TCP, y una
menor necesidad reabsortiva por el bloqueo del cotrans-
portador mejora la integridad funcional y estructural del
intersticio renal y de sus células, permitiéndoles restaurar
la producción de eritropoyetina (EPO), se han reportado
niveles de EPO más elevados con el tratamiento con inhibi-
dores del co-trasporte20,21. Al mismo tiempo, las células del
TCP dejan de funcionar bajo exigencia reabsortiva de glu-
cosa, sodio y solutos, por lo que reducen el alto consumo de
oxígeno previo, se alcanza una menor actividad metabólica,
con lo que se reduce la hipoxia, la generación de especies
reactivas del oxígeno y el estrés oxidativo, lo que atenúa el
proceso inflamatorio y la fibrosis intersticial22. En una acer-
tada comparación el Dr. Gilbert hace referencia que funcio-
nalmente, los iSGLT2 son para los túbulos renales equiva-
lentes a los β-bloqueantes para las fibras cardíacas23. Mucha
es la información que coincidentemente y de manera com-
plementaria va confirmando que los mecanismos de protec-
ción renal de estas drogas van más allá de los efectos sobre
la glucosa, sobre el volumen y la hemodinamia glomerular.
Los pacientes que tomaron Empagliflozina tuvieron niveles
plasmáticos más bajos de ácido úrico, por efecto tubular y
esto estuvo asociado con reducción de los eventos renales y
cardiovasculares24.
Además, las señales aferentes que nacen en los riñones
injuriados constituyen una de las vías que, por estimula-
ción del sistema nervioso central, aumentan la actividad
17
simpática. Esta última es atenuada por el uso de iSGLT2,
con el menor riesgo que ello implica tanto para el riñón
como para las arterias y el corazón25.
• Efecto vascular
Hemos hecho referencia previamente que la contracción
del volumen, consecuencia del efecto natriurético que el
bloqueo del co-trasporte genera contribuye a una caída de
la presión arterial. Sin embargo, caídas promedio, medidas
por monitoreo ambulatorio de presión arterial (MAPA), >7
mmHg de sistólica y 4 mmHg de diastólica, hacen dudar
que ello se deba solamente a contracción de volumen. Exis-
ten evidencias sobre que otros mecanismos, además de la
contracción de la volemia, puedan estar implicados en la
caída de la presión arterial, particularmente tratándose de
pacientes con diabetes que cuyo aumento de presión sue-
le ser de muy difícil control. De hecho, la menor actividad
simpática comentada previamente seguramente contribuye
por un menor tono arterial y descenso de la resistencia peri-
férica sistémica25,26,,27. Adicionalmente, ha sido comprobado
experimentalmente y también por trabajos clínicos todavía
pequeños que, una significativa reducción en la rigidez vas-
cular ocurre con el tratamiento con iSGLT228. Datos expe-
rimentales también comprueban la mejora del baroreflejo
carotideo, y modulan los efectos simpáticos renales como
habíamos comentado previamente, durante el tratamiento
con Empagligflozina. Estos últimos datos son de vital im-
portancia para mejorar el control de la presión, evitar hipo-
tensiones y atenuar la hiperactividad simpática29.
Algunas cosas debemos tener en cuenta para hacer un
adecuado uso de estas drogas en pacientes que tienen alte-
raciones renales. Su potencia como antidiabéticos va cayen-
do cuando el filtrado glomerular desciende por debajo de
45 ml/min/1,73 m2, pero el efecto protector renal y cardio-
vascular se mantiene. En el caso de empagliflozina puede
seguir siendo usado hasta TFGe ≥30 ml/min/1,73m2. No
está referido que tenga efectos relevantes sobre el equili-
brio hidroelectrolítico salvo un aumento de la diuresis
transitoria30. Sin embargo, debe tomarse algún recaudo en
pacientes frágiles o muy ancianos, dado que la modesta
contracción del volumen que se produce especialmente los
primeros días de tratamiento puede generar en ellos episo-
dios de hipotensión con los cambios de posición. También
en estos pacientes en el caso de que sufran intercurrencias
que comprometan su hidratación es aconsejable suspender
estas drogas. De todas maneras, son en general drogas se-
guras y los efectos adversos e intolerancias son ocasionales.
Lo más frecuente son las infecciones genitales, en general
micosis de fácil manejo, que aparecen en un 6 a 8 % de las
mujeres y un 3 % de los hombres.
Quiero concluir con los que seguramente es la informa-
ción más concluyente, sobre los beneficios que aportan es-
tas drogas. La misma proviene del trabajo recientemente
publicado que reunió los datos de más de 65.000 pacientes
tratados, en la vida real, con iSGLT2. Sus autores confirman
que, tanto la declinación de la TFGe como el número de
18 Felipe Inserra / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 13-18
eventos compuestos renales, se reducen en un 50%31. Esto
asegura que los datos provenientes de grandes ensayos clí-
nicos randomizados son trasladables a la vida real.
Puntos relevantes de este artículo
• La diabetes tipo 2 se ha mudado a los consultorios de
cardiología.
• La enfermedad renal es muy frecuente entre los pacien-
tes con diabetes vistos por los cardiólogos.
• Debe ser buscada sistemáticamente, es simple de hacerlo
(TFGe por fórmula y RA/Cr) y muy útil para el manejo
de estos pacientes.
• Los iSGLT2 deben ser incorporados a la primera línea de
tratamiento de los pacientes con diabetes con y sin daño
renal. Son fáciles de manejar, no producen hipoglucemia
y son seguros
• Empagliflozina es el ISGLT2 que está aprobado para ser
usado hasta con una TFGe ≥ 30 ml/min/1,73m2
• El comportamiento de los marcadores renales es un ex-
celente indicador de evolución de la enfermedad, no
solo renal sino cardiovascular
• Los iSGLT2 ayudan a controlar la presión arterial, mejo-
rar la función cardíaca, y retardar la progresión de la en-
fermedad renal, pero lo más importante es que reducen
los eventos renales cardiovasculares y la mortalidad.
El aforismo “si quieres salvar tu corazón, empieza cui-
dando tus riñones”, es absolutamente cierto para los pa-
cientes con diabetes.
BIBLIOGRAFIA
1. USRDS. Annual Data Report 2019; Disponible en: https://www.usrds.
org/2019/download/USRDS_2019_ES_final.pdf
2. Registro Argentino de Diálisis Crónica 2018 - Informe 2019. Incucai. 2019;
Disponible en: https://www.cadradialisis.org.ar/registro.php
3. Einarson TR, Acs A, Ludwig C, et al. Prevalence of cardiovascular disease
in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from
across the world in 2007–2017. Cardiovasc Diabetol 2018; 17: 83-102.
4. Gunawan F, Partridge C, Kosiborod M, et al. Cardiologist vs. endocrinologist
encounters in patients with T2D and CVD: potential implications for glu-
cose-lowering therapy use and education. 2019; Endocrine Society Annual
Meeting; March 23-26, New Orleans, Louisiana. Abstract SUN-149.
5. Inserra F. La enfermedad renal crónica en la hipertensión arterial y en la
enfermedad cardiovascular. Rev Fed Arg Cardiol 2016; 45: 60-66.
6. Ronco C, Haapio M, House AA, et al. Cardiorenal Syndrome. J Am Coll
Cardiol 2008; 52: 1527-39.
7. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outco-
mes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28.
8. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and
renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57.
9. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outco-
mes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380: 347-357.
10. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and progression of
kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 323-34.
11. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and renal outco-
mes in type 2 diabetes: results from the CANVAS Program randomised clini-
cal trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 691-704.
12. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effects of dapagliflozin on develo-
pment and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes:
an analysis from the DECLARE-TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes
Endocrinol 2019; 7: 606-17.
13. Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, et al. Albuminuria and kidney function
independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes. J Am
Soc Nephrol 2009; 20: 1813-21.
14. Provenzano M, Coppolino G, Faga T, et al. Epidemiology of cardiovascular
risk in chronic kidney disease patients: the real silent killer. Rev Cardiovasc
Med 2019; 20: 209-20
15. www.qrisk.org. The QRISK3 calculator. 2018. Disponible en: https://qrisk.
org/three/index.php
16. Currie G, Delles Ch. Proteinuria and its relation to cardiovascular disease. Int
J Nephrol Renovasc Dis 2014; 7: 13-24.
17. Parker M. Role of the sodium‐hydrogen exchanger in mediating the renal
effects of drugs commonly used in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes
Obes Metab 2018; 20: 800-11.
18. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in
Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019; 380: 2295-2306.
19. Herrington WG, Preiss D, Haynes R, et al. The Potential for Improving
Cardio-Renal Outcomes by Sodium-Glucose co-transporter-2 Inhibition in
People with Chronic Kidney Disease: A Rationale for the EMPA-KIDNEY
Study. Clin Kidney 2018; 11: 749-61.
20. Bosman DR, Winkler AS, Marsden JT, et al. Anemia with erythropoietin defi-
ciency occurs early in diabetic nephropathy. Diabetes Care 2001; 24: 495-99.
21. Sano M, Takei M, Shiraishi Y, et al. Increased hematocrit during sodium/glu-
cose cotransporter 2 inhibitor therapy indicates recovery of tubulointerstitial
function in diabetic kidneys. J Clin Med Res 2016; 8: 844-47.
22. Das NA, Carpenter AJ, Belenchia A, et al. Empagliflozin reduces high gluco-
se-induced oxidative stress and miR-21-dependent TRAF3IP2 induction and
RECK suppression, and inhibits human renal proximal tubular epithelial cell
migration and epithelial-to-mesenchymal transition. Cellular signalling [re-
vista electrónica] 2020; 68: 109506. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.
cellsig.2019.109506
23. Gilbert RE. SGLT2 inhibitors: β-blockers for the kidney? Lancet Diabetes
Endocrinol 2016; 4: 814.
24. Verma S, Ji Q, Bhatt DL, et al Association Between Uric Acid Levels and Car-
dio-Renal Outcomes and Death in Patients With Type 2 Diabetes: A Suba-
nalysis of EMPA-REG OUTCOME. Diabetes Obes Metab 2020; 22: 1207-14.
25. Sano M. A New Class of Drugs for Heart Failure: SGLT2 Inhibitors Reduce
Sympathetic Overactivity. J Cardiol 2018; 71: 471-76.
26. Kario K, Okada K, Kato M, et al. 24-Hour Blood Pressure-Lowering Effect of
an SGLT-2 Inhibitor in Patients with Diabetes and Uncontrolled Nocturnal
Hypertension: Results from the Randomized, Placebo-Controlled SACRA
Study. Circulation 2019; 139: 2089-97.
27. Scheen AJ. Effect of SGLT2 Inhibitors on the Sympathetic Nervous System
and Blood Pressure. Curr Cardiol Rep 2019; 21: 70-79.
28. Aroor AR, Das NA, Carpenter AJ. Glycemic Control by the SGLT2 Inhibitor
Empagliflozin Decreases Aortic Stiffness, Renal Resistivity Index and Kidney
Injury. Cardiovasc Diabetol 2018; 17: 108-122.
29. Gueguen C, Burke SL, Barzel B, et al. Empagliflozin modulates renal sym-
pathetic and heart rate baroreflexes in a rabbit model of diabetes. Diabeto-
logia 2020; 63: 1424-34.
30. Yasui A, Lee G, Hirase T, et al. Empagliflozin Induces Transient Diuresis
Without Changing Long-Term Overall Fluid Balance in Japanese Patients
With Type 2 Diabetes. Diabetes Ther 2018; 9: 863-71.
31. Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, et al. Kidney outcomes associated
with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a
multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;
8: 27-35.
 Felipe Martínez et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 19-23 19

Uso i-SGLT2 en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2, enfermedad

cardiovascular e insuficiencia cardíaca: ¿que evidencia tenemos
disponible?
Use of i-SGLT2 in patients with type 2 Diabetes Mellitus, cardiovascular disease and
heart failure: what evidence do we have available?

Felipe Martínez1, Daniela F. García Brasca2

1. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto DAMIC-Fundación Rusculleda. Córdoba, Argentina / 2. Hospital Italiano de Córdoba. Facultad de
Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba, Argentina Corrientes

INFORMACIÓN DEL ARTíCULO RESuMEN

Recibido el 7 de Agosto de 2020 Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen un alto riesgo de padecer eventos cardiovascu-
Aceptado después de revisión el lares adversos. En los últimos años los estudios clínicos randomizados y estudios de la vida real
17 de Agosto de 2020 han evaluado el impacto sobre la morbi-mortalidad de distintos tipos de drogas hipoglucemian-
www.revistafac.org.ar tes. Entre ellos, los inhibidores del transportador sodio-glucosa tipo 2 (i-SGLT2) glifozinas, las
cuales han demostrado disminuir sorprendente y significativamente la morbimortalidad cardio-
Los autores declaran no tener vascular y fundamentalmente la relacionada a Insuficiencia Cardíaca. Estos hallazgos, indepen-
conflicto de intereses dientes del control glucémico, se explican por múltiples y novedosos mecanismos de acción aun
en investigación. La evidencia clínica es robusta y contundente y por ello las principales guías
internacionales ya recomiendan el uso de este nuevo grupo de drogas.
En esta revisión desarrollamos un análisis de los mecanismos de acción y principales resultados
Palabras clave: de los estudios que demuestran el beneficio de i-SGLT2 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
i-SGLT2 y enfermedad cardiovascular.
Diabetes
Riesgo cardiovascular
Insuficiencia Cardíaca
Use of i-SGLT2 in patients with type 2 Diabetes Mellitus, cardiovascular disease
and heart failure: what evidence do we have available?
ABSTRACT

Patients with type 2 diabetes mellitus, have a high risk of serious cardiovascular events. In recent
years, several randomized clinical trials and population registries, have evaluated the impact on
morbimortality of several hypoglicemic drugs. Among them the sodium glucose transport type 2
inhibitors (SGLT2i), also called glifozines, have demonstrated a surprising and significant effica-
cy in lowering cardiovascular outcomes, and in particular heart failure events. This findings are
in addition to the hypoglycemic effect and can be explained by new and provocative mechanisms
Keywords:
SGLT2i of action under research. The clinical evidence is robust and consistent, and this is the reason that
Diabetes most of international guidelines are recommending the use of this new group of drugs. In this
Cardiovascular risk review, we analyze the mechanisms of action and the results of the largest trials that have shown
Heart failure the benefit of SGLT2i in patients with diabetes and cardiovascular diseases.

Introducción han tratado de demostrar que nuevos o viejos fármacos dis-

Las principales enfermedades cardiovasculares como hi-
pertensión arterial, ateroesclerosis coronaria y periférica e
insuficiencia cardíaca, tienen mayor incidencia en los pa-
cientes diabéticos que en población general. Ello estimula
las medidas de prevención y el desarrollo de drogas que
puedan beneficiar a ambas patologías. En las últimas déca-
das se han publicado numerosos e importantes estudios que
minuyen la morbimortalidad cardiovascular en población
portadora de diabetes. En algunos casos los resultados han
sido positivos, en otros neutros y hasta negativos en unos
pocos. Pero recientemente han aparecido tres grupos de dro-
gas con mecanismos nuevos: los inhibidores DPP4 (dipeptidil
peptidasa 4), los agonistas GLP1 (Glucagon Like Peptide 1) y los
inhibidores SGLT2 (Sodium GLucose Transporter 2), o también

Autor para correspondencia: Dr. Felipe Martínez. Av. Colón 2057. Córdoba (X5003DCE), Argentina. e-mail: dr.martinez@usa.net
20 Felipe Martínez et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 19-23
conocidos como gliflozinas. Sin dudas estas últimas, y fun-
damentalmente hasta ahora, empagliflozina, dapagliflozina
y canagliflozina, han demostrado sorprendente eficacia para
disminuir los eventos cardiovasculares y principalmente
prevenir y tratar la insuficiencia cardíaca. En esta revisión
desarrollamos un análisis enfocado en los mecanismos de
acción de las gliflozinas y de los principales resultados que
demuestran los beneficios de estos fármacos en el manejo
terapéutico de los pacientes diabéticos y las enfermedades
cardiovasculares que frecuentemente presentan.
Principales mecanismos de acción de los
inhibidores SGLT2
Los inhibidores SGLT2 (i-SGLT2), ejercen su efecto hipo-
glucemiante a través de la inhibición de la reabsorción por
cotrasnporte de glucosa y sodio en el túbulo contorneado
proximal del riñón; sin embargo los efectos, sin precedentes,
sobre resultados cardiovasculares, renales y en insuficiencia
cardíaca parecen ocurrir de manera independiente al efecto
hipoglucemiante y en forma muy temprana; en este sentido
su modo de acción, independiente del funcionamiento de las
células β pancreáticas y de la insulina, es lo que los diferen-
cia de otros fármacos antidiabéticos y los hace efectivos en
todos los estadios de la diabetes mellitus tipo 21. Los cambios
basales y dependientes del tiempo sobre la HbA1c, la pre-
sión arterial y el colesterol no parecen determinar el beneficio
general de estas drogas en los resultados cardiovasculares2.
Estudios han demostrado que la expresión del transporta-
dor SGLT2 se incrementa en condiciones de hiperglucemia,
probablemente como respuesta adaptativa al aumento de
la glucosa filtrada, esto produce aumento de la reabsorción
tubular de sodio a nivel del túbulo proximal, disminución
de la disponibilidad en las células del túbulo distal y de la
señalización de adenosina a la arteriola aferente, con la con-
secuente vasodilatación y aumento de la filtración glomeru-
lar3. Por otro lado, la eficacia de los i-SGLT2, para aumentar
la excreción urinaria de glucosa se atenúa en el nivel más
bajo de glucemia4. Esto último sumado a su acción no insu-
lino dependiente explica el bajo riesgo de hipoglucemia y la
existencia de otros mecanismos no glucémicos en su modo
de acción.
Uno de los principales mecanismos propuestos, es el im-
pacto sobre las condiciones de carga ventricular. Los i-SGLT2
causan natriuresis y glucosuria; la diuresis osmótica resul-
tante se refleja en la curva de Frank Starling; y a diferencia de
los diuréticos habituales se produce disminución del líquido
intersticial sin depleción del volumen intravascular, lo que
secundariamente impide la activación neurohumoral y el
efecto deletéreo sobre el remodelado ventricular5. También
optimizan las condiciones de carga por una disminución de
la presión arterial con mejoría de la función endotelial y la
rigidez arterial; empagliflozina disminuyó la presión arterial
y la presión de pulso en 24 hs y tuvo efectos favorables en
marcadores de rigidez arterial y resistencia vascular6. Otro
estudio ha demostrado que pueden inducir vasodilatación
por canales de potasio voltaje dependiente7.
figura 1.
Efectos de las drogas para insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus en los
intercambiadores sodio – hidrógeno 16.
La respuesta natriurética es un estímulo para el feedback
túbulo-glomerular; la mayor oferta tubular de sodio a la má-
cula densa produce vasoconstricción de la arteriola aferente,
mediada por adenosina, y la consecuente disminución del
filtrado glomerular, lo que neutraliza la hiperfiltración pro-
pia de los pacientes con diabetes8,9. Además, los i-SGLT2
disminuyen la albuminuria en un rango del 30-40% posible-
mente en relación a esta reducción de la presión intraglome-
rular10. La respuesta glucosúrica, por otra parte, aumenta la
actividad del transportador GLUT9, que se encarga de incre-
mentar la absorción de glucosa intercambiándola por ácido
úrico. De esta manera, los pacientes tratados con i-SGLT2 tie-
nen una reducción del 10 al 15% en los niveles de ácido úrico
plasmático1,11.
La actividad del intercambiador sodio /hidrógeno (NH)
está estrechamente relacionada al metabolismo de la gluco-
sa y el SGLT2, lo que lo hace sensible a sus inhibidores, y
pone de manifiesto la conjunción de múltiples mecanismos
moleculares12. Estos mecanismos de las gliflozinas sobre los
intercambiadores NH1 y NH3, han sido demostrados como
beneficiosos tanto en pacientes con diabetes como en pacien-
tes con insuficiencia cardíaca13. Además actúan sinérgica-
mente con los inhibidores del sistema renina angiotensina,
cuando el mismo está hiperactivado. El intercambiador N/
H1, presente en los miocitos, esta sobreexpresado en pacien-
tes con Insuficiencia Cardíaca2,14, lo que produce un aumen-
to de la concentración intracelular de sodio, y a través del
intercambiador Na+/Ca++, incremento de calcio intracelu-
lar que favorece injuria miocárdica, hipertrofia, fibrosis, re-
modelamiento e insuficiencia cardíaca2,15. Se ha demostrado
que inhiben la actividad de los intercambidores NH1 y 3 y
disminuye la concentración intracelular de calcio (Figura 1)16.
Efectos metabólicos y bioenergéticos
En ciertas patologías, como la obesidad, la diabetes, el sín-
drome metabólico, la insuficiencia cardíaca y la insuficiencia
renal, se produce un aumento de los niveles intracelulares
de glucosa y de lípidos intermediarios, los cuales son malin-
terpretados por las células como una sobreabundancia ener-
 Felipe Martínez et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 19-23
gética, y genera una utilización ineficiente de los mismos.
Esto conduce a un cambio transcripcional, en la respuesta
celular a la disponibilidad de nutrientes con disminución
de la expresión y funcionamiento de ciertas vías enzimáti-
cas17,18,19. En una de las hipótesis más reciente se ha postulado
que la inhibición de SGLT2 puede mejorar el metabolismo y
bioenergética; su inhibición induce un cambio similar al que
se produce durante el ayuno, lo que genera gluconeogénesis
y cetosis, regula el funcionamiento mitocondrial y protege
a las células contra la inflamación, el estrés oxidativo y la
muerte celular por apoptosis20,21,22.
La gluconeogénesis conduce a activación de otras vías
como lipólisis y liberación de ácidos grasos no esterificados.
Los pacientes que reciben i-SGLT2 periódicamente tienen
pérdida de masa grasa, disminución de la grasa visceral y
reducción de la esteatosis, efectos que son potencialmente
beneficiosos para la salud cardiovascular23. El depósito de
grasa ectópica (epicárdia y perivascular), conlleva a una re-
gulación parácrina alterada de adipocinas pro y antiinflama-
torias24. Se ha postulado que los i-SGLT2 reducen los niveles
de leptina que pueden tener un rol en la fisiopatología de
la regulación del sodio, la inflamación y fibrosis cardíaca 5,25.
Efectos antinflamatorios
La captación excesiva de glucosa en las células tubulares
renales induce la expresión de sustancias inflamatorias. En
un estudio realizado por Panchapakesan y col. con cultivos
de células que tenían expresión aumentada de SGLT2 se do-
cumentó que agregar empagliflozina inhibía la expresión de
vías involucradas en la expresión de IL-6 y mediadores profi-
bróticos. Esos efectos antiinflamatorios podrían ejercer un rol
protector para las células renales26.
Por último, se ha observado en los pacientes que reciben
tratamiento con i –SGLT un aumento del hematocrito ente el
2 y 4%, asociado al aumento de eritopoyetina y eritocitosis,
lo que condiciona mayor aporte de oxígeno; adicionalmente
existe una disminución del consumo tisular de oxígeno, aso-
ciado al menor estrés metabólico27,28.
Todos estos múltiples y novedosos mecanismos y otros
aún en investigación, explican los beneficios observados a
nivel cardiovascular y renal.
Evidencia Clínica
Las gliflozinas o i-SGLT2 fueron introducidos en el mer-
cado terapéutico de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) como
drogas hipoglucemiantes. En 2015 se publicó el estudio
EMPA-REG OUTCOMES (The Empagliflozin Cardiovascular
Outcome Event Trial), que comparó los efectos de la empa-
gliflozina, con placebo por encima del tratamiento habitual
en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), y alto ries-
go cardiovascular29. Sorpresivamente y mucho antes de lo
esperado, con una media de 30 meses de tratamiento, los
resultados demostraron una significativa menor mortalidad
total y cardiovascular, con reducción del riesgo relativo de
32% y 38 % respectivamente en los que recibieron la droga
en estudio. Más llamativo aun fue la evidencia que el mismo
21
figura 2.
Comparación de los resultados principales de los estudios EMPA-REG y
CANVAS 32,33.
grupo tuvo menos hospitalización (RRR 35%) y muerte por
insuficiencia cardíaca29. En un sub-análisis, el beneficio so-
bre hospitalización por IC y mortalidad cardiovascular fue
consistente en pacientes con y sin insuficiencia cardíaca al
momento de la inclusión y el riesgo de rehospitalización por
insuficiencia cardíaca a 45, 60 y 90 días fue 2 veces superior
en pacientes tratados con placebo versus lo que recibieron
empafliflozina30,31. Después de varios años de resultados
neutros o negativos, un fármaco no cardiovascular rompió la
inercia e inició una avalancha de investigaciones en el tema1-
2. Poco tiempo después se presentaron otros dos estudios en
pacientes con DM2. El primero fue CANVAS (CANagliflozin
cardioVascular Assessment Study), que demostró efectos de ca-
naglifozina, similares a los hallados con empagliflozina en
poblaciones comparables (Figura 2). El otro fue DECLARE
(Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in
Myocardial Infarction), que, si bien fue neutro en el objetivo
primario que era observar los efectos de dapagliflozina en
infarto de miocardio, stroke isquémico y muerte CV, llamati-
vamente evidenció una clara disminución en la morbimorta-
lidad en insuficiencia cardíaca31,32,33.
Paralelamente a esos estudios se publicaron los resultados
de un importante registro de más de 300.000 pacientes con
DM2 realizado en países del hemisferio norte. Este estudio
observacional, denominado CVD Real, en sus versiones 1,
2 y 3, demostró en los pacientes que fueron tratados con i-
SGLT-2, comparado con otros antidiabéticos orales, una
reducción del 51% de la mortalidad por cualquier causa, y
del 39% la hospitalización por insuficiencia cardíaca34,35,36.
También se observó una franca mejoría en los puntos finales
renales. Sin dudas los resultados refuerzan los hallazgos de
ensayos clínicos en vida real, dándoles consistencia a estos.
La gran mayoría de los sub-estudios pre-especificados en
los estudios mencionados fueron consistentes a favor de las
gliflozinas en los subgrupos de ambos sexos, edad, presión
arterial, función renal y medicación concomitante. Sin em-
bargo, hubo alguna diferencia en los efectos adversos. El
previamente conocido aumento de infecciones genitourina-
22 Felipe Martínez et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 19-23
rias no serias (6,4%) y leves hipoglucemias en pacientes que
recibían insulina o sulfonilureas se describió con las tres dro-
gas estudiadas; pero la incidencia de complicaciones trom-
bóticas, y particularmente a nivel de miembros inferiores,
aunque no significativa en EMPA-REG ni en DECLARE,
solo en CANVAS fue estadísticamente significativa y, de-
terminó la amputación del miembro en algunos pacientes
que recibieron canagliflozina. Esto puede explicarse por los
mecanismos de hemoconcentración y consiguiente aumento
del hematocrito desarrollados más arriba27,37.
Con los estudios mencionados se instaló la idea de que los
iSGLT2 son drogas efectivas en DM2, no sólo por su efec-
to hipoglucemiante, sino por el beneficio de disminuir los
eventos cardiovasculares y en particular la prevención de la
hospitalización de la insuficiencia cardíaca. Y con el contun-
dente resultado de EMPA-REG OUTCOMES las agencias
regulatorias y las guías internacionales, incorporaron la indi-
cación de empagliflozina para la prevención de insuficiencia
cardíaca en pacientes con DM238,39.
A partir de lo anterior se iniciaron numerosos estudios con
todas las drogas pertenecientes al grupo en diferentes pobla-
ciones con y sin diabetes, e incluso investigando el posible
efecto en las distintas formas de insuficiencia cardíaca.
Hacia dónde vamos…
La evidencia hasta la fecha, demuestra el beneficio de los
i-SGLT2 en pacientes con diabetes y eventos cardiovascula-
res, conducidos principalmente por muerte cardiovascular
y hospitalización por insuficiencia cardíaca29,30,31. Además,
en un estudio, dapagliflozina, ha demostrado la reducción,
significativa, en muerte cardiovascular y hospitalización por
insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca
con fracción de eyección reducida con o sin diabetes38. Esta
evidencia y resultados actuales de análisis post-hoc propor-
cionan una justificación convincente, para el uso de i-SGLT2
en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Estudios en curso aportarán datos sobre los efectos de iS-
GLT2 en un amplio espectro de pacientes con insuficiencia
cardíaca; EMPEROR Reduced (Empagliflozin Outcome Trial
in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection
Fraction) y EMPEROR Preserved (Empagliflozin Outcome
Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejec-
tion Fraction), incluyen pacientes con fracción de eyección
reducida y preservada, con y sin diabetes para demostrar
los beneficios de empagliflozina sobre mortalidad y hospi-
talización por insuficiencia cardíaca , como así también en
la recurrencia de eventos; DELIVER (Dapagliflozin Evaluation
to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Frac-
tion Heart Failure) evalúa dapagliflozina en pacientes con in-
suficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada. Otro
ensayo, SOLOIST WHF (Worsening Heart Failure) examinará
los efectos de la Inhibición del cotransportador SGLT 1 y 2
(sotagliflozina) en pacientes con diabetes e insuficiencia car-
díaca aguda.
Por otro lado, estudios de biomarcadores, podrían plan-
tear nuevas hipótesis en relación a mecanismo subyacente
de los i-SGLT2 en insuficiencia cardíaca. Actualmente un es-
tudio investiga el impacto de empagliflozina sobre la función
cardíaca y los biomarcadores en pacientes con infarto agudo
de miocardio (EMMY)40,41,42,43.
CONCLUSIONES
• Los iSGLT2 son drogas hipoglucemiantes que han de-
mostrado disminuir los eventos cardiovasculares en pa-
cientes con DM2. La evidencia soporta el rol central de
esta terapia como modificadora del curso de la enferme-
dad, retrasando la progresión y extendiendo la sobrevi-
da de los pacientes.
• El mayor beneficio se observa en la prevención de la
morbimortalidad por insuficiencia cardíaca.
• Además se ha publicado un estudio que demuestra simi-
lares beneficios en pacientes no diabéticos.
• Hay varios estudios en marcha con la mayoría de las
drogas que integran el grupo, que investigan si las mis-
mas son efectivas en población general y en las distintas
formas de insuficiencia cardíaca
BIBLIOGRAFIA
1. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Sodium glucose cotransporter
2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus. Cardiovascular and kidney
effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation 2016;
134: 752-772.
2. Verma S, McMurray JJV. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular
benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia 2018; 61: 2108-2117.
3. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, et al. Glucose transporters in human
renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-
insulin-dependent diabetes. Diabetes 2005; 54: 3427-3434.
4. Liu JJ, Lee T, DeFronzo RA, Why Do SGLT2 inhibitors inhibit only 30-50% of
renal glucose reabsorption in humans? Diabetes 2012; 61: 2199-2204.
5. Verma S, McMurray JJV, Cherney DZI, The metabolodiuretic promise of so-
dium-dependent glucose cotransporter 2 inhibition: the search for the sweet
spot in heart failure. JAMA Cardiol 2017; 2: 939-940.
6. Chilton R, Tikkanen I, Cannon CP et al. Effects of empagliflozin on blood
pressure and markers of arterial stiffness and vascular resistance in patients
with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2015; 17: 1180-1193.
7. Li H, Shin SE, Seo MS et al. The anti-diabetic drug dapagliflozin induces va-
sodilation via activation of PKG and Kv channels. Life Sci 2018; 197: 46-55.
8. Allon V, Miracle C, Thomson S. Adenosine and kidney function: potential
implications in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2008; 10: 176-187.
9. Cherney DZ, Odutayo A, Aronson R, et al. Sodium glucose cotransporter-2
inhibition and cardiorenal protection. J Am Coll Cardiol 2019; 74: 2511-2524.
10. Heerspink HJ, Johnsson E, Gause-Nilsson I, et al. Dapagliflozin reduces
albuminuria in patients with diabetes and hypertension receiving renin-
angiotensin blockers. Diabetes Obes Metab 2016; 18: 590-597.
11. Lytvyn Y, Škrtić M, Yang GK, et al. Glycosuria-mediated urinary uric acid ex-
cretion in patients with uncomplicated type 1 diabetes mellitus Am J Physiol
Renal Physiol 2015; 308: 77-83.
12. Pessoa TD, Campos LCG, Carraro-Lacroix L, et al. Functional role of gluco-
se metabolism, osmotic stress, and sodium-glucose cotransporter isoform-
mediated transport on Na+/H+ exchanger isoform 3 activity in the renal
proximal tubule. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2028-2035.
13. Yokoyama H, Gunasegaram S, Harding SE, et al. Sarcolemmal Na+/H+ ex-
changer activity and expression in human ventricular myocardium. J Am Coll
Cardiol 2000; 36: 534-540.
14. Hui Y, Junzhu C, Jianhua Z. Gap junction and Na+–H+ exchanger alterna-
tions in fibrillating and failing atrium. Int J Cardiol 2008; 128: 147-149.
 Felipe Martínez et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2020; 49 (Beneficios cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2): 19-23
15. Nakamura TY, Iwata Y, Arai Y, et al. Activation of Na+/H+ exchanger 1 is suffi-
cient to generate Ca2+ signals that induce cardiac hypertrophy and heart
failure. Circ Res 2008; 103: 891-899.
16. Baartscheer A, Schumacher CA, Wüst RC, et al. Empagliflozin decreases
myocardial cytoplasmic Na+ through inhibition of the cardiac Na+/H+ ex-
changer in rats and rabbits. Diabetologia 2017; 60: 568-573.
17. Avogaro A, Fadini GP, Del Prato S. Reinterpreting cardiorenal protection of
renal sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors via cellular life history pro-
gramming. Diabetes Care 2019; 43: 501-507.
18. Packer M, SGLT2 Inhibitors Produce Cardiorenal Benefits by Promoting
Adaptive Cellular Reprogramming to Induce a State of Fasting Mimicry: A
Paradigm Shift in Understanding Their Mechanism of Action. Diabetes Care
2020; 43: 508-511.
19. Packer M, Interplay of adenosine monophosphate-activated protein kinase/
sirtuin-1 activation and sodium influx inhibition mediates the renal benefits
of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes: A novel
conceptual framework. Diabetes Obes Metab 2020; 22: 734‐742
20. Chang C, Su H, Zhang D, et al. AMPK dependent phosphorylation of GA-
PDH triggers Sirt1 activation and is necessary for autophagy upon glucose
starvation. Mol Cell 2015; 60: 930-940.
21. Luo G, Jian Z, Zhu Y, et al. Sirt1 promotes autophagy and inhibits apopto-
sis to protect cardiomyocytes from hypoxic stress. Int J Mol Med 2019; 43:
2033-2043.
22. Iborra-Egea O, Santiago-Vacas E, Yurista SR, et al. Unraveling the Molecu-
lar Mechanism of Action of Empagliflozin in Heart Failure with Reduced
Ejection Fraction with or Without Diabetes. JACC Basic Transl Sci 2019; 4:
831‐840.
23. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al. Effects of dapagliflozin on body
weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients
with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metfor-
min. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1020-1031.
24. Patel VB, Shah S, Verma S, et al. Epicardial adipose tissue as a metabolic
transducer: role in heart failure and coronary artery disease. Heart Fail Rev
2017; 22: 889-902.
25. Packer M, Do sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors prevent heart fai-
lure with a preserved ejection fraction by counterbalancing the effects of lep-
tin? A novel hypothesis. Diabetes Obes Metab 2018; 20; 1361-1366.
26. Panchapakesan U, Pegg k, Gross S, et al. Effects of SGLT2 inhibition in hu-
man kidney proximal tubular cells-renoprotection in diabetic nephropathy?
PLoS One 2013; 8: e54442.8
27. Sano M, Goto S, Possible mechanism of hematocrit elevation by sodium glu-
cose cotransporter 2 inhibitors and associated beneficial renal and cardiovas-
cular effects Circulation 2019; 139: 1985-1987.
28. Packer M. Role of Deranged Energy Deprivation Signaling in the Pathogene-
sis of Cardiac and Renal Disease in States of Perceived Nutrient Overabun-
dance. Circulation 2020; 10: 1161-1165.
29. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outco-
mes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-2128.
30. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, et al. Heart failure outcomes with empagli-
flozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of
the EMPA-REG OUTCOME trial. Eur Heart J 2016; 37: 1526-1534.
23
31. Savarese G, Sattar N, Januzzi J, et al. Empagliflozin Is Associated With a
Lower Risk of Post-Acute Heart Failure Rehospitalization and Mortality. Cir-
culation 2019; 139: 1458‐1460.
32. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and
Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-657.
33. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outco-
mes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 380: 347-357.
34. Kosiborod M Cavender MA Fu AZ et al. Lower risk of heart failure and death
in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus
other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL study (Comparative Effecti-
veness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Co-
transporter-2 Inhibitors). Circulation 2017; 136: 249-253.
35. Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S et al. Cardiovascular events associated
with SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-RE-
AL 2 study. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 2628-2639
36. Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M et al. Kidney outcomes associated
with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a
multinational observational cohort study. Lancet 2020; 8: 81-88.
37. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secon-
dary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a
systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet
2019; 393: 31-39
38. Ponikowski P, Voors A, Anker S, et al. 2016 ESC Guidelines for the Diagnosis
& Treatment of Acute & Chronic Heart Failure European Heart Journal 2016;
37: 2129-2200.
39. American Diabetes Association. Cardiovascular Disease and Risk Manage-
ment: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care 2018; 41:
86-104.
40. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. DAPA-HF Committees and
Investigators. A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-trans-
porter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with
heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur J
Heart Fail 2019; 21: 665-675.
41. Martinez FA, Serenelli M, Nicolau J, et al; Efficacy and Safety of Dapagliflozin
in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age. Circula-
tion 2019; 141: 100-111.
42. Packer M, Butler J, Filippatos GS, et al. Evaluation of the effect of sodium-
glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and
mortality of patients with chronic heart failure and a reduced ejection frac-
tion: rationale for and design of the EMPEROR-Reduced trial. Eur J Heart
Fail 2019; 21: 1270‐1278.
43. Anker SD, Butler J, Filippatos GS, et al. On behalf of the EMPEROR-Pre-
served Trial Committees and Investigators. Evaluation of the effects of so-
dium–glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity
and mortality in patients with chronic heart failure and a preserved ejection
fraction: rationale for and design of the EMPEROR-Preserved Trial. Eur J
Heart Fail 2019; 21: 1279-1287