Nombres: S

​ imon Merlano e Isabella Gonzalez 

RAE Biología Molecular- Distrofia Muscular  
(CBM-BM): Explicar los tipos de mutaciones identificadas en el gen de la distrofina y sus consecuencias 
moleculares. 
Características del gen de la distrofina 
El gen de la distrofina está ubicado en la región o banda Xp21 del brazo corto del cromosoma X 
(1). De esta manera es posible evidenciar que la distrofia muscular de Duchenne es una 
enfermedad ligada al cromosoma X, pues esta se da por una mutación en el gen de la distrofina 
(2). Este gen está principalmente formado de 2500 kb las cuales están conformadas de 79 exones 
que permite la transcripción de un ARN mensajero de aproximadamente 14 kb que codifica para 
la proteína distrofina. Esta proteína es subsarcolemica y está relacionada especialmente con el 
anclaje de proteínas musculares citoplasmáticas a la membrana celular (3) “mediante el 
complejo de glicoproteínas asociadas a la distrofina de los filamentos de actina en el 
citoesqueleto y la matriz extracelular”(4), por lo que son indispensables para la estabilidad de las 
células musculares durante la contracción (6). 

 
Figura 1:​ “Esquema del complejo Distrofina-Glicoproteínas. Se observa la proteína distrofina asociada en un extremo a la F-actina y 
en su otro extremo, al beta-distroglucano. De esta manera la proteína distrofina proporciona el acoplamiento mecánico entre el 
sarcolema y el citoesqueleto de la fibra muscular. (Tomado de h
​ ttp://www.abc-online.org/forsch/scheub01b.jpg​)” (6) 
 
Esta proteína consta de una secuencia con 3865 aminoácidos los cuales se encuentran ubicados 
en cuatro dominios (6). Asimismo, el gen de la distrofina presenta varios tipos de empalme y 
múltiples promotores, en donde algunos de ellos son específicos para ciertos tejidos, generando 
así proteínas con diferente longitudes y/o secuencia en la región amino-terminal.  
Este gen presenta 9 promotores de los cuales 8 son los encargados de regular la transcripción de 
este gen y por ende el proceso de expresión en distintos tejidos . Tres de los promotores se 
identificaron en el extremo 5’ del gen y corresponden al promotor de músculo que es expresado 
en tejido muscular esquelético y cardiaco; el promotor del cerebro (corteza cerebral e 
hipocampo) y el promotor que dirige la transcripción de células de Purkinje (8). Además, el gen 
de la distrofina codifica para 8 isoformas (6) en la que se ha encontrado que el promotor en el 
intrón 29 constituye la isoforma de distrofina 260 KD que se expresa en la retina y las 
mutaciones se asocian a ceguera nocturna estacionaria congénita (2). 

 
Figura 2: “​Esquema del gen de la distrofina, que codifica para las 8 isoformas de la proteína distrofina. Tiene un 
tamaño de 2,4 MB, se encuentra ubicado en el cromosoma X (Xp21), posee 79 exones y 9 promotores.” (6) 
 
Dominios de la distrofina y sus funciones  
 
Proteína  de  3,685  aminoácidos  con  4  dominios.  Sus  dominios  son:  ​1.  la  homoglobina,  ​2.  24 
repeticiones  de  109  aminoácidos,  que  se  encargan  de formar una estructura helicoidal triple, ​3. 
una  unión  de  calcio  de  alfa  actina  ​4.  ​400  aminoácidos,  con  función  de  formar  el  complejo  con 
las  glicoproteínas  de  membrana.  La  función  de  esta  proteína  es  estabilizar  las  membranas 
plasmáticas  durante  la  contracción  muscular,  es  decir  “fortalecer  las  fibras  musculares  y 
protegerlas  de  lesiones  cuando  los  músculos  se  contraen  y  se  estiran”(7)  Esta  proteína  se  ve 
expresada  en  el  sarcolema  del  músculo  estriado  esquelético, músculo liso y estriado cardiaco, y 
también en algunas neuronas, células de Purkinje y las de la corteza cerebral. (2) 

 
Figura 3: d
​ ominios de la proteina distrofina (2) 

Mutaciones y correlacion genotipo-fenotipo 

Las  mutaciones  existentes  en  personas  con  DMD,  son  las  deleciones,  que  suceden  cuando  se 
pierde  material  genético  que  terminan  afectando  a  los  exones  (partes  de  la  secuencia  que 
codifican  proteínas).  Este  tipo  de  mutación sucede en el 70% de los casos. Por otro lado tenemos 
las  duplicaciones,  que  suceden  cuando  hay  una  repetición  de  un fragmento de una región de un 
cromosoma.  Estos  dos  tipos  de  mutaciones  afectan el gen de la distrofina que está ubicado en la 
región  o  banda  Xp21  del  brazo  corto  del  cromosoma  X  (2,5).  Las  deleciones  normalmente 
suceden  en  dos  regiones  del  gen:  exones  44  al  52  o  en  la  región  5 terminal del gen y comprende 
los  exones  del  1  al  19.  También  existen mutaciones por cambios de un único nucleótido o varias 
bases (2): 

● Missense: cambio de un codón por otro codón que codifica para otro aminoácido  
● Nonsense:  cambios  de  un  codón  que  codifica  para  un  aminoácido  por  un  codón  con 
secuencia de terminación, lo que causa que la cadena sea más corta. 

Con  respecto  a  la  correlación  genotipo-fenotipo  se  ha  propuesto  dos  hipótesis:  corrimiento  del 
marco  de  lectura  (CMLT)  y  daño  de  la  membrana  (DM).  Las  mutaciones de cambio de marco de 
lectura son las siguientes 

● Frameshift:  deleciones  o  inserciones  de  algunas  bases,  que  no  sean  múltiplos  de  tres, 
alterando  así  la  traducción  desde  el  punto  en  el  que  se  dio  la  mutación.  La secuencia de 
aminoácidos  va  a  ser  diferente  en  la  región  carboxiterminal  de  la  proteína  que 
corresponden  a  las  mutaciones  llamada  ​out  of  frame,  ​por  lo  que  se  encuentran  fuera  del 
marco de lectura,​ ​lo que está asociado con una mayor severidad de la enfermedad 
● In  frame:  números  de  bases  insertadas  o  removidas  son  múltiplos  de  tres,  la  mutación 
está  fuera  del  marco  de  lectura  por  lo  que  cuando  hay  una  deleción  de  fragmentos  de  la 
secuencia normal, el marco de lectura se conserva. 

Cuando  hay  una  mutación  que  junta  dos  exones  del  mismo  tipo  conserva  el  marco  de  lectura 
mientras  que  cuando  se  reúnen  dos exones con tipos de bordes diferentes se produce un cambio 
en  el  marco  de  lectura  lo  que  conlleva  a  una  mutación  ​missense  ​o  ​nonsense.  ​Normalmente  las 
mutaciones  donde  se  afecta  el  marco  de  lectura  afectan  el  dominio  distal  rod  o  remueven  la 
región  aminoterminal  causando  un  fenotipo  severo de la enfermedad (2). Cuando hay deleciones 
en  la  región  aminoterminal,  comprendida  entre  el  exón  1  al  8,  pueden  ser  severos o leves por lo 
que  se  podría  establecer  que  la  habilidad  de  esta  proteína  de  unirse  a  la  actina  es  bastante 
importante  pero  no  siempre  causa  un  fenotipo  grave.  Las  mutaciones  en  el  dominio  rod, 
comprendido  entre  exón  10  al  60,  normalmente  causan  un fenotipo menos severo. Mientras que 
las  mutaciones  que  afectan  el  dominio  rico en cisteína, comprendido entre los exones 65 al 67, o 
la  primera  parte  del  dominio  carboxiterminal  (entre  exones  68  y  70)  normalmente  son  severos, 
por lo que estos dominios son indispensables para el funcionamiento de esta proteína.  

Por  otro  lado,  cuando  hay un DM que causa una pérdida de la función de la distrofina por lo que 

se  afectaría  la  integridad  de  la  fibra  muscular.  Es  por  esto  que  cuando  hay  una  falta  de 
distrofina, las fibras se degeneran y mueren fácilmente con la contracción muscular. 

Bibliografía  
1.​D R Love, S M Forrest, T J Smith, S England, T Flint, K E Davies. Molecular analysis of 
Duchenne and Becker muscular dystrophies. British medical bulletin. 1989;45(3):659-680. 

2. S
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4.​Vieitez  I,  Gallano  P,  González-Quereda  L,  Borrego  S,  Marcos  I,  Millán  J  et  al.  Espectro 
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5.​Deleción|NHGRI.  Genome.gov.  Recuperado  de: 

https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Delecion#:~:text=Una%20deleción%20es%20un%20
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6.​Hernández  J,  Jarufe  Kuncar  M,  Jiménez  Contreras  R.  Distrofias musculares de Duchenne y de 

Becker: aspectos genéticos. Medwave. 2004;4(11). 

7.​La  importancia  de  la  distrofina  [Internet].  Duchenne.com.  Recuperado  de: 

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8.​Coral-Vasquez  R,  Salamanca-Gómez  F.  Biología  molecular  de  la  distrofia  muscular  de 
Duchenne. Gac Méd Méx. 132(2):221-222.