Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Xiaoyong Chen 1, Shasha Liu 2,3, Mohsan Ullah Goraya 1, Mohamed Maarouf 2, 3,
Shile Huang 4 y Ji-Long Chen 1,2 *
1 Laboratorio clave de biología de patógenos animales de Fujian-Taiwán, Facultad de ciencias animales, Universidad de agricultura y silvicultura de Fujian, Fuzhou,
China, 2 CAS Laboratorio clave de microbiología e inmunología patógena, Instituto de Microbiología, Academia China de Ciencias (CAS), Beijing, China, 3 Academia
Los virus de la influenza A (IAV) son patógenos contagiosos responsables de infecciones respiratorias graves en humanos y animales en
todo el mundo. Tras la detección de la infección por IAV, el sistema inmunológico del huésped tiene como objetivo defenderse y eliminar la
infección viral. El sistema inmunológico innato se compone de barreras físicas (moco y colectinas), diversas células fagocíticas, grupo de
citocinas, interferones (IFN) y genes estimulados por IFN, que proporcionan la primera línea de defensa contra la infección por IAV. La
inmunidad adaptativa está mediada por células B y células T, caracterizadas con células de memoria específicas de antígeno, que capturan
y neutralizan el patógeno. La respuesta inmune humoral funciona a través de anticuerpos circulantes específicos de hemaglutinina para
neutralizar el IAV. Adicionalmente, los anticuerpos pueden unirse a la superficie de las células infectadas e inducir citotoxicidad mediada por
células dependiente de anticuerpos o activación del complemento. Aunque existen anticuerpos neutralizantes contra el virus, la inmunidad
Editado por: celular también juega un papel crucial en la lucha contra los IAV. Por otro lado, los IAV han desarrollado múltiples estrategias para escapar
Gayane Manukyan,
de la vigilancia inmunológica del huésped y lograr una replicación exitosa. En esta revisión, discutimos cómo el sistema inmunológico,
Instituto de Biología Molecular
(NAS RA), Armenia especialmente el sistema inmunológico innato y las moléculas críticas, están involucrados en la defensa antiviral contra los IAV. Además,
Revisado por: destacamos cómo los IAV antagonizan diferentes respuestas inmunes para lograr una infección exitosa. Los IAV han desarrollado múltiples
Jason Kindrachuk, estrategias para escapar de la vigilancia inmunitaria del huésped y lograr una replicación exitosa. En esta revisión, discutimos cómo el
Universidad de Manitoba, Canadá
sistema inmunológico, especialmente el sistema inmunológico innato y las moléculas críticas, están involucrados en la defensa antiviral
Hovakim Zakaryan,
Instituto de Biología Molecular contra los IAV. Además, destacamos cómo los IAV antagonizan diferentes respuestas inmunes para lograr una infección exitosa. Los IAV
(NAS RA), Armenia
han desarrollado múltiples estrategias para escapar de la vigilancia inmunitaria del huésped y lograr una replicación exitosa. En esta revisión, discutimos cómo
* Correspondencia:
Ji-Long Chen Palabras clave: virus de influenza A, respuesta inmune, inmunidad innata, inmunidad adaptativa, evasión inmune
chenjl@im.ac.cn
Introducción
Sección de especialidad:
Este artículo fue enviado a Los virus de la influenza pertenecen a la Ortomixoviridae familia, que se caracteriza por un genoma de ARN segmentado, de sentido
Inmunología microbiana, negativo y monocatenario (ssRNA) ( 1 ). Se clasifican en cuatro géneros (tipo A, B, C y D), entre los cuales el virus de la influenza A
una sección de la revista
(IAV) puede infectar un amplio espectro de especies animales ( 2 , 3 ). El genoma IAV tiene aproximadamente 13.500 bases de largo y
Frontiers in Immunology
está compuesto por ocho unidades de ribonucleoproteína (RNP) que codifican al menos 17 proteínas distintas, incluidas NS3, M42,
Recibido: 28 de julio de 2017 PA-N182 y PA-N155 ( 4 - 6 ). Los IAV se pueden clasificar adicionalmente sobre la base de la estructura molecular y las características
Aceptado: 05 febrero 2018
genéticas de las proteínas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). Hasta la fecha, se han identificado 16 subtipos de HA y 9
Publicado: 05 marzo 2018
subtipos de NA que circulan en animales y humanos ( 7 ). Además, recientemente se han descubierto en murciélagos dos subtipos
Citación: similares a HA y NA que designan virus similares a IAV (H17N10 y H18N11) ( 8 ). La coinfección con múltiples cepas de virus en
Chen X, Liu S, Goraya MU,
individuos puede resultar en un reordenamiento (cambio antigénico) de genes para producir nuevos subtipos que podrían dar lugar a
Maarouf M, Huang S y Chen JL (2018)
un brote mundial de influenza ( 9 ). Hay aproximadamente 5 millones de casos de infecciones clínicas causadas por los virus de la
Respuesta inmune del huésped a
Infección por el virus de la influenza A.
influenza cada año y entre 250.000 y 500.000 muertes resultan de las epidemias anuales.
en todo el mundo, particularmente en personas mayores de 65 años que representan el La mutación aumenta la producción de citocinas proinflamatorias y mejora la
90% de todas las muertes asociadas a la influenza en los EE. UU. ( 10 ). Además, en marzo replicación viral en el pulmón ( 27 , 28 ).
de 2013, se informó por primera vez que los residentes en China que mostraban signos de Durante la infección, la inmunidad innata del huésped proporciona la primera línea de
infección respiratoria estaban infectados por un nuevo IAV reordenado de origen aviar, que defensa y desencadena respuestas proinflamatorias ( 29 ). La inmunidad adaptativa también
se aisló de pacientes infectados e identificó como H7N9 ( 11 ). juega un papel fundamental en la eliminación de patógenos virales durante las últimas etapas
de la infección. Además, la inmunidad de la mucosa respiratoria se induce en los tejidos de la
Existen varias proteínas codificadas por IAV importantes que se han asociado mucosa relacionados durante la infección por IAV y se involucra en la defensa antiviral. A pesar
con la patogénesis del virus y la respuesta inmune del huésped a la infección viral. Se de varios mecanismos inmunes para neutralizar patógenos invasores o restringir la replicación
ha revelado que los cambios a nivel de aminoácidos en las proteínas virales están viral, los IAV aún han desarrollado diversas estrategias para evadir la inmunidad del huésped y
relacionados con una mayor gravedad de la enfermedad y la evasión inmune en pueden establecer una infección exitosa. Aquí, revisamos cómo el sistema inmunológico del
humanos o aves causada por IAV. Por ejemplo, HA es la glicoproteína de superficie huésped responde a la infección por IAV y cómo los IAV evaden la vigilancia inmunológica del
más abundante del virus que tiene la capacidad de adherirse a la célula huésped, huésped.
provocando la fusión celular y la entrada viral ( 12 ). Además, HA contiene epítopos
que son clave para desencadenar la producción de anticuerpos neutralizantes por
parte de las células B. Así, los epítopos de HA son los determinantes dominantes que
afectan los mecanismos de mutación y recombinación viral ( 13 ). La alta variabilidad
de HA permite que los IAV escapen de la vigilancia inmunológica del huésped y da INNATAL RESPUESTA INMUNE A LA
lugar a epidemias estacionales de influenza. NA, la segunda glicoproteína más INFECCIÓN DE LA iAv
abundante, escinde los restos de ácido siálico (SA), promueve la liberación de
viriones nacientes y facilita la dispersión de IAV ( 14 ). NA también juega un papel iAvs Target e ingrese a las células anfitrionas
crucial en la infección viral y la fusión de membranas mediada por HA al unirse a los Los virus de la influenza A atacan e infectan principalmente las células epiteliales de las vías
receptores SA ( 15 , dieciséis ). Las células epiteliales respiratorias expresaron respiratorias y alveolares, que contienen los glucanos SA como receptores, lo que provoca una
constitutivamente glucoproteínas de mucina en su superficie que incluyen MUC5AC, lesión del epitelio alveolar y, finalmente, la insuficiencia del intercambio de gases ( 30 , 31 ). Por
MUC5B y MUC1, que desempeñan un papel importante en la restricción de la lo tanto, la infección por IAV humana puede provocar el síndrome de dificultad respiratoria
infección por IAV ( 17 - 19 ). Por ejemplo, estas glicoproteínas de mucina son ricas en aguda (SDRA) e incluso la muerte ( 32 , 33 ). Varios subtipos de IAV tienen diferentes
SA, que actúan como señuelos de receptores virales y previenen la unión viral a las capacidades para unirse al tracto respiratorio superior humano (URT). Por ejemplo, el H1N1
células diana ( 19 - 21 ). Sin embargo, NA puede degradar estas mucinas y, por tanto, adsorbe abundantes células epiteliales ciliadas y células caliciformes, mientras que el H5N1
atenuar su acción ( 21 , 22 ). Además, se muestra que los residuos de aminoácidos 147 apenas se adhiere a estas células en la URT humana ( 30 ). Por el contrario, el H5N1 infecta
y 151 en la proteína NA son críticos para su interacción con SA. Por ejemplo, la tanto a los macrófagos alveolares como a las células epiteliales alveolares ( 34 , 35 ). Además,
mutación D151G en NA es responsable de su unión a aves α 2-3 y humano los IAV humanos y aviares podrían apuntar e infectar varias células en el tracto respiratorio
inferior (LRT). Se ha observado que el H1N1 y el H3N2 se adhieren más abundantemente a
los tipos humantrachea, bronchi y adsorbe todos los tipos que el H5N1 ( 36 ). Es de destacar
que los IAV aviares de baja patogenicidad (LP) generalmente no causan una neumonía grave
porque se unen a las células de las glándulas submucosas humanas y su moco, lo que puede
contener y eliminar estos virus antes de acercarse a LRT ( 37 ). Sin embargo, el H5N1 de alta
α 2-6 SA, promoviendo la asociación del virus H3N2 con receptores SA. Sin patogenicidad (HP) es capaz de infectar neumocitos de tipo II ya que estas células poseen un
embargo, esta mutación disminuye la actividad enzimática de NA necesaria metabolismo activo, lo que brinda la posibilidad de desarrollar neumonía grave ( 35 ). Además,
para separar el HA de sus receptores ( 22 , 23 ). se ha demostrado que el H5N1 reduce la proliferación de células endoteliales infectadas y
provoca una producción excesiva de citocinas, lo que conduce al daño pulmonar ( 38 , 39 ).
La proteína no estructural 1 (NS1), una proteína de función múltiple, contiene dos
dominios funcionales (dominio de unión al ARN N-terminal y dominio efector
C-terminal). NS1 es un inhibidor importante de la respuesta inmune innata del
huésped. Por ejemplo, suprime la producción y señalización de interferones de tipo I
(IFN) ( 24 ). Además, NS1 puede desencadenar la apoptosis de las células epiteliales
de las vías respiratorias humanas. vía un mecanismo dependiente de caspasa durante La proteína hemaglutinina en la envoltura viral puede reconocer los receptores SA
la infección por IAV ( 25 ). La proteína de matriz 2 (M2) forma canales de protones en la superficie de las células huésped, que es el paso más crucial en el proceso de
tetraméricos que son responsables de mantener el pH a través de la envoltura viral invasión de IAV en un organismo ( 40 , 41 ). Los virus de la influenza tienen dos
después de la endocitosis viral y ayudan a liberar el RNP viral no recubierto en el receptores celulares comunes: SA α- 2,3 galactosa (SA α- 2,3-Gal) y SA α- 2,6 galactosa
citoplasma y la importación nuclear para iniciar la replicación viral. M2 ayuda a (SA α-
mantener el pH alto óptimo de la red trans-Golgi para la fusión inducida por HA y 2,6 galones) ( 42 ). Se ha encontrado que las cepas de influenza humana se adhieren
previene cambios conformacionales prematuros de HA ( 26 ). PB1-F2 está codificado preferentemente al SA α- Receptor de 2,6-Gal ( 43 ). Los receptores 2,6 SA están presentes en las
por el marco de lectura abierto alternativo del gen PB1 de IAV. PB1-F2 con la células epiteliales respiratorias de la URT humana, mientras que los receptores 2,3 SA se
mutación N66S se une a la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS) e encuentran en las células epiteliales de las aves, los cerdos y en la LRT de los seres humanos ( 44 ).
inhibe la iniciación de IFN. La cepa de influenza mortal H1N1 y H5N1 de 1918 con Por lo tanto, la variación de los receptores de la superficie celular contribuye como una barrera
N66S importante para las transmisiones entre especies y zoonóticas del virus de la influenza. La hidrólisis
cautiverio. HA1 se une a receptores celulares y HA2 facilita la fusión del virus con la moléculas ( 51 , 52 ). Estos PAMP tienen ciertas características de ARN viral que
membrana celular ( 45 ). También se encuentra que el HA del virus de la influenza se une a no son compartidas por ARN celulares, como regiones de ARN bicatenario
la lectina de tipo C como una alternativa de SA ( 46 ). La unión del virus a la célula huésped (ARNds) o la presencia de un grupo 5'-trifosfato ( 53 , 54 ).
induce endocitosis utilizando el mecanismo dependiente de claterina y clavolina. Después
de la endocitosis, la liberación de partículas virales es un evento fisiológico dependiente del Los receptores de reconocimiento de patógenos tienen la capacidad de distinguir
pH que ocurre en el lisosoma tardío ( 47 ). El pH bajo del endosoma abre el canal de moléculas propias de las no propias dentro de las células infectadas. RIG-I es el
protones M2 para el flujo de protones hacia el virus y desencadena el desencadenamiento principal receptor para reconocer el ssRNA intracelular y los intermedios
y posterior liberación de RNP virales ( 48 ). El ARN viral libre se importa al núcleo al transcripcionales de los IAV en las células huésped infectadas ( Figura 1). El ARN no
interactuar con la importación celular. α / β para la replicación 49 , 50 ). Aunque se reconoce propio y los productos transcripcionales de los IAV en el citoplasma también son
que tanto la preferencia del virus por el receptor SA como los factores de restricción del detectados por el gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma ( 55 ). Tras el
huésped son críticos para la unión y entrada del IAV en las células huésped, se necesitan reconocimiento de los PAMP, se activa RIG-I y se exponen sus dominios de
más estudios para desentrañar los complicados mecanismos subyacentes a la interacción activación y reclutamiento de caspasas (CARD). Luego, la CARD es modulada por
de los IAV con las células de las vías respiratorias humanas. desfosforilación o ubiquitinación por ligasas E3, como la proteína 25 que contiene
TRIM (TRIM25) ( 56 ). Por lo tanto, la asociación CARD-dependiente de RIG-I y MAVS
desencadena la señalización de transducción aguas abajo en la membrana
mitocondrial externa ( 57 ). Posteriormente, los factores de transcripción, incluidos el
factor regulador de interferón 3 (IRF3) y el IRF7, y el factor nuclear kappa-cadena
ligera-potenciador de células B activadas (NF- κ B) se activan, provocando la expresión
Activación de la señalización inmune innata tras la
de una variedad de IFN y citocinas ( Figura 1) ( 58 ).
detección intracelular de infección por iAv
La respuesta inmune innata es la primera línea de defensa contra la infección viral que es
de respuesta rápida, pero inespecífica. Durante la infección por IAV, los componentes Los receptores tipo Toll son PRR críticos que detectan el patógeno fuera de la
víricos conservados llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) son membrana celular e internamente en los endosomas y lisosomas ( 59 ). Los TLR
reconocidos por los receptores de reconocimiento de patógenos del huésped (PRR), como expresados en la membrana celular son TLR1, 2, 4,
la proteína del gen I inducible por ácido retinoico (RIG-I) y el receptor de tipo toll (TLR). , lo 5 y 6 que reconocen PAMP derivados de bacterias, hongos y protozoos, mientras
que lleva a la activación de la señalización inmune innata que finalmente induce la que TLR3, 7, 8 y 9 se expresan en la superficie de endosomas y lisosomas y
producción de diversas citocinas y antivirales. reconocen exclusivamente PAMP de ácido nucleico derivados de varios virus,
incluidos los IAV ( 60 - 62 ).
FIGURA 1 | Diagrama esquemático de la respuesta inmune innata contra la infección por el virus de la influenza A (IAV). La detección intracelular de la infección por IAV por los receptores de reconocimiento de patógenos del huésped (PRR) activa los
factores de transcripción, el factor nuclear kappa, el potenciador de la cadena ligera de las células B activadas, el factor regulador del interferón 3 (IRF3) y el IRF7. Los PRR incluyen la proteína del gen I inducible por ácido retinoico, el gen 5 asociado a
la diferenciación de melanoma y receptores de tipo toll. Entonces, estos factores de transcripción activados desencadenan la expresión de interferones de tipo I y tipo III (IFN). Los IFN secretados por las células infectadas interactúan con sus
receptores, lo que da como resultado la activación del transductor de señal de la quinasa Janus y el activador de la vía de señalización de la transcripción que gobierna la expresión de varios genes estimulados por IFN.
TLR3, TLR7 y TLR8 participan en la detección de los componentes de IAV en los ( Figura 1) ( 76 ). Estudios anteriores sugieren que los IFN de tipo I y de tipo III proporcionan
endosomas citoplasmáticos durante la replicación del virus. Se sabe que TLR3 una defensa similar contra la infección por IAV en ratones de tipo salvaje ( 77 ). Se demostró
reconoce dsRNA en endosomas ( 63 ). Curiosamente, se demostró que TLR3 puede además que la infección por IAV inducía la expresión del mismo tipo de ISG en células
reconocer estructuras de ARN no identificadas recientemente que están presentes en epiteliales de tipo salvaje, ratones deficientes en IFNAR o IFNLR ( 78 ). Solo cuando tanto
células fagocitadas infectadas con IAV ( 64 ). En las células dendríticas plasmocitoides IFN-
(pDC), TLR7 reconoce el ssRNA de los viriones de influenza que son captados por los α / β e IFN- λ los receptores en ratones fueron eliminados, los animales no pudieron
endosomas ( sesenta y cinco ). Entonces se activa la señalización descendente de restringir el virus de la influenza no patógena ( 77 ). A pesar del papel similar de IFN α / β e
TLR7 vía el factor de diferenciación de proteína mieloide adaptadora 88 en pDC, que IFN- λ s hasta cierto punto, existen algunas diferencias notables. Por ejemplo, se ha
da como resultado la activación de NF- κ B o IRF7 para inducir la expresión de observado que los ratones infectados con el virus de la influenza mostraron mayor
citocinas proinflamatorias e IFN de tipo I, respectivamente ( sesenta y cinco ). En inflamación pulmonar y mortalidad después del tratamiento con IFN. α, mientras que IFN- λ
macrófagos y países en desarrollo, TLR3 interactúa con el interferón inductor del permaneció protector 79 , 80 ).
adaptador que contiene el dominio TIR. β. Esta interacción da como resultado la
activación de las serina-treonina quinasas I κ K ε ( IKK ε) y TBK1 que fosforilan IRF3 Estos ISG apuntan a diferentes pasos del ciclo de vida de IAV. Por ejemplo, la
para regular la expresión de IFN- β ( 66 ). En monocitos y macrófagos humanos, TLR8 entrada viral en las células puede estar restringida por varios ISG, incluida la familia Mx,
es estimulado por su ligando ssRNA, lo que lleva a la producción de IL-12. Sin la familia de proteínas transmembrana inducida por interferón (IFITM), la colesterol
embargo, no se ha definido la relación entre TLR8 e infección por IAV ( 67 ). 25-hidroxilasa (CH25H) y las proteínas TRIM. La familia Mx está compuesta por MxA y
MxB en humanos, Mx1 y Mx2 en ratones. Las proteínas Mx son producidas por varias
células, como hepatocitos, DC, células endoteliales y células inmunes ( 81 ). Las
proteínas Mx fueron las primeras ISG identificadas para restringir la infección por IAV en
ratones ( 82 ). Recientemente, un estudio mostró que MxA podría retener el genoma viral
Además, se ha observado que algunos receptores tipo NOD, como el dominio pirina entrante en el citoplasma de la célula humana ( 83 ). Además, el Mx1 nuclear en ratones
de la familia de receptores tipo NOD que contiene 3 (NLRP3, también conocido como impide el proceso de transcripción temprana de IAV activado por la polimerasa en el
criopirina) y la proteína 5 inhibidora de la apoptosis NLR, se activan tras la infección núcleo ( 84 ). Se cree que la sensibilidad de los IAV a MxA depende de sus proteínas
celular con IAV ( 68 ). NLRP3 se expresa por número de células, incluidas CD, nucleocápsidas y, por lo general, las cepas aviares de IAV son más sensibles a MxA que
macrófagos, neutrófilos, monocitos y células epiteliales pulmonares humanas ( 69 , 70 ). las cepas humanas ( 85 , 86 ). Sin embargo, el papel de MxB en humanos o Mx2 en
Se requieren tres señales para que la activación del inflamosoma desencadene la ratones durante la infección por IAV es poco conocido ( 87 ).
producción de citocinas. Primero, NLRP3 se activa mediante la detección de patógenos,
que induce la expresión de los genes que codifican pro-IL-1. β, pro-IL-18 y
pro-caspasa-1 ( 71 ). En segundo lugar, se requiere el canal iónico M2 codificado por IAV
para desencadenar la activación del inflamasoma NLRP3 y la escisión de la pro-IL-1. β Las familias de proteínas transmembrana inducidas por interferón se conocen como
nuevos ISG que restringen la entrada viral temprana al alterar las propiedades de la
membrana celular como la adhesión celular, la fluidez y las curvaturas espontáneas ( 88 , 89
y pro-IL-18 ( 72 ). Recientemente, se reveló que la acumulación de IAV PB1-F2 en el ). Se ha encontrado que las proteínas IFITM restringen la replicación de los IAV al
lisosoma de los macrófagos actuó como la tercera señal que conduce a la interferir en la fusión entre el virus y la célula huésped después de la unión viral y la
activación del inflamasoma NLRP3 ( 73 ). endocitosis ( 90 ). Otro ISG antiviral, el CH25H, es un elemento integral de las membranas
celulares y está regulado por la señalización de IFN. CH25 La actividad enzimática
convierte el colesterol en 25-hidroxicolesterol soluble (25HC), que participa en la defensa
Moléculas antivirales involucradas en la inmunidad innata antiviral contra virus envueltos, incluido el virus de la influenza, mediante el bloqueo de la
contra la infección por iAv fusión viral. Recientemente, se sugirió que una alta concentración de 25HC provoca
Activación de factores de transcripción específicos, incluidos NF- κ B, IRF3 e IRF7 cambios físicos en las propiedades de la membrana celular para prevenir la fusión viral ( 91
durante la infección por IAV da como resultado la translocación de estos factores al ). Además, estudios previos demostraron que STAT1 activado por IFN se unía a la región
núcleo donde inician la transcripción de genes que codifican IFN y citocinas próxima del promotor del gen Ch25h para estimular la producción de 25HC que mejoraba
proinflamatorias (TNF, IL6, IL1 β, etc.). Es bien sabido que los IFN de tipo I, como IFN- α la respuesta inmune innata contra IAV ( 92 , 93 ). Además, las proteínas TRIM
e IFN- β, y los IFN de tipo III también conocidos como interferón lambdas (IFN- λ 1, desempeñan múltiples funciones en la inmunidad antiviral. Se considera que TRIM25,
IFN- λ 2, IFN- λ 3, IFN- λ 4) juegan un papel importante en la respuesta antiviral tanto en una ligasa de ubiquitina E3, regula la re-localización de RIG-I en la mitocondria y la
células infectadas por virus como en células no infectadas ( 74 ). La infección por IAV transducción de señales a MAVS para la respuesta inmune innata contra la infección
induce una expresión robusta de genes de IFN tipo I y tipo III ( 75 ). Siguiendo la viral ( 94 ). TRIM22 bloquea la encapsidación del genoma de IAV y degrada la
expresión, IFN- α e IFN- β interactuar con IFN- α / β receptores (IFNAR), mientras que nucleoproteína de IAV por poliubiquitinación ( 95 ). TRIM32 se une con la ARN polimerasa
IFN- λ s interactúan con los receptores IFNL (IFNLR) de manera autocrina o paracrina, de influenza PB1, reduce la actividad de la polimerasa y, por lo tanto, restringe la
que activan la vía de señalización del transductor de señal de la quinasa Janus y del replicación viral ( 96 ).
activador de la transcripción (JAK-STAT). STAT1 y STAT2 fosforilados se unen con
IRF9 para formar un factor 3 ISG complejo (ISGF3). ISGF3 se transloca al núcleo y
se une con el elemento de respuesta estimulado por IFN, que desencadena la
transcripción de numerosos genes estimulados por IFN (ISG)
Existe un número creciente de ISG que regulan la expresión de ARNm
viral y la traducción de proteínas. Por ejemplo, proteína antiviral de dedos de
zinc (ZAP), oligoadenilato sintasa y
La ribonucleasa L (OAS-RNase L), PKR e ISG15 participan en la regulación de los niveles de los receptores de citotoxicidad NKp44 y NKp46 ( 111 ). La expresión de IAV-HA en la superficie de
ARNm de IAV y la síntesis de proteínas. Las ZAP inhiben la expresión de las proteínas IAV las células infectadas es una señal de reconocimiento para las células NK y, por lo tanto, las
PB2 y PA al reducir la expresión del ARNm viral y bloquear su traducción ( 97 , 98 ). células NK se dirigen y lisan las células infectadas ( 112 , 113 ).
OAS-RNase L puede destruir el ARN viral en el citosol de las células huésped y finalmente
detener el proceso de síntesis de proteínas y la replicación viral. Los ratones con expresión Las células dendríticas, las células presentadoras de antígenos especializadas, unen
reducida de RNasa L son más propensos a la infección por el virus de la influenza ( 99 ). PKR las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas durante la infección por IAV. La
es expresado por todo tipo de células y regulado positivamente por los IFN de tipo I y III ( 100 ). respuesta inmune adaptativa comienza cuando los linfocitos T ingenuos y de memoria
La PKR expresada en forma inactiva es activada por la infección por el virus de la influenza. reconocen los antígenos virales presentados por las CD. En el estado estacionario
PKR es un factor anti-IAV conocido que se une al dsRNA viral y suprime la síntesis de ingenuo, las CD se orquestan debajo del tracto respiratorio, incluido el tejido epitelial de las
proteínas virales. Los ratones con PKR genéticamente deficientes son altamente susceptibles vías respiratorias, el parénquima pulmonar y los espacios alveolares de los pulmones ( 114 ,
al virus de la influenza ( 101 ). ISG15 es una proteína similar a la ubiquitina y restringe la 115 ), donde monitorean constantemente la presencia de patógenos invasores mediante
replicación viral al interferir con la liberación del virus y la traducción de proteínas virales ( 102 ). sus dendritas que se extienden hasta la luz de las vías respiratorias a través de las
uniones estrechas de las células epiteliales. Tras la infección con IAV, las DC
convencionales (cDC) migran de los pulmones a los ganglios linfáticos a través de la
interacción entre CCR7 y su ligando CCL19 y CCL21 ( 116 ). En los ganglios linfáticos, las
Además, muchos otros ISG también participan en la inmunidad innata contra la CDc presentan antígenos derivados del IAV a los linfocitos T ( 117 , 118 ). Las CD
infección por IAV. Estos incluyen viperin, tetherin, etc. ( 103 , 104 ). Se ha demostrado autoinfectadas degradan la proteína viral en péptidos inmunes. Los péptidos inmunes
que la sobreexpresión de viperina (también conocida como RSAD2) restringe la (epítopos) del citosol se exportan al retículo endoplásmico, donde se unen con la molécula
liberación del virus de la influenza al afectar la formación de microdominios de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Tras la unión con los
específicos de balsas lipídicas que son sitios de gemación particulares del virus ( 105 ). epítopos, el MHC de clase I se transporta a la membrana celular. vía el complejo de Golgi
La teterina es otro factor antivírico potencial del huésped. En 2008, se informó que la para el reconocimiento por células T citotóxicas CD8 + específicas de virus (CTL). Sin
teterina inhibía la liberación de retrovirus ( 106 ). La teterina pareció limitar la embargo, las proteínas virales degradadas en endosomas / lisosomas están asociadas con
exportación celular de las progenies virales al internalizarlas y degradarlas exportadas la molécula MHC de clase II. Estos complejos se presentan en la membrana celular para
a la superficie de las células infectadas ( 107 ). También se encontró que la tetherin que los reconozcan las células T auxiliares (Th) CD4 +. Este proceso puede conducir a la
contenía el virus de la influenza atando y degradando las partículas virales recién proliferación y maduración de células B a células plasmáticas productoras de anticuerpos ( 119
brotadas ( 108 ). Recientemente, se ha sabido que la teterina pudo suprimir la ). Además, las CD pueden ejercer actividad citolítica y contribuir a la formación de tejido
gemación de varias cepas de influenza estacionales y orientadas al laboratorio, pero linfoide asociado a bronquios (BALT) durante la infección por IAV ( 120 ).
no pudo restringir la influenza pandémica A / Hamburg / 4/2009 y las partículas del
virus de la influenza de tipo salvaje ( 103 , 104 , 108 ).
producen moléculas antivirales y quimiotácticas que inician respuestas inmunitarias mediante el Las células T y las células B juegan un papel clave en la inmunidad adaptativa contra la
rápido reclutamiento de células efectoras innatas, como células NK, monocitos y neutrófilos. infección por IAV. Las células T se conocen principalmente como células T CD4 + T y CD8 +.
Todos los tipos de células tienen sus propios mecanismos únicos para interactuar con las Las células T CD8 + se diferencian en linfocitos T citotóxicos (CTL), que producen citocinas y
células infectadas por virus para limitar la replicación viral y también preparan las células moléculas efectoras para restringir la replicación viral y matar las células infectadas por virus.
inmunes adaptativas para la inmunidad y la memoria específicas de antígeno. Factor de Por tanto, las células T son cruciales para la restricción de la infección viral. Tras la infección
necrosis tumoral alfa (TNF- α) e IL-1 inducen moléculas de adhesión endotelial, que con IAV, las células T CD8 + vírgenes son activadas por las CD que migran de los pulmones a
desencadenan la migración de células inmunes innatas, como macrófagos, CD transmitidas por la zona de células T de los ganglios linfáticos de drenaje, lo que lleva a la proliferación y
sangre y células asesinas naturales (NK) al sitio de infección. diferenciación de las células T en CTL ( 121 , 122 ). Además, los IFN de tipo I, IFN- γ, IL-2 e IL-12
también ayudan a las células T CD8 + a diferenciarse en CTL ( 123 , 124 ). IFN- λ También se
demostró que los s mejoran la proliferación de células T durante la vacunación contra el virus de
Los macrófagos alveolares son fundamentales para limitar la propagación viral. Los la influenza ( 125 ). Los CTL disminuyen la expresión de CCR7 y regulan positivamente la
macrófagos activados fagocitan las células infectadas con IAV y, por lo tanto, limitan la expresión de CXCR3 y CCR4, lo que permite su migración desde los ganglios linfáticos a los
propagación viral y regulan la siguiente respuesta inmune adaptativa ( 109 ). Los monocitos pulmones, donde matan las células infectadas con IAV.
la membrana celular que promueve la difusión pasiva de granzimas para inducir la que las células T CD4 + pueden dirigir las respuestas de las células T CD8 + mediante la
apoptosis. También se ha encontrado que GrA puede restringir la replicación del virus. vía escisiónsecreción de diversas citocinas, las funciones precisas de las células T CD4 + para facilitar y
de las proteínas virales y de la célula huésped que participan en la síntesis de proteínas ( 126 regular las respuestas de las células T CD8 + a la infección por IAV siguen siendo esquivas,
, 127 ). Además, los CTL tienen la capacidad de inducir la apoptosis al expresar citocinas, porque podría iniciarse la respuesta primaria de las células T CD8 + contra la infección por IAV
como TNF, FASL y TRAIL, que reclutan receptores de muerte en células infectadas con IAV independientemente de las células T CD4 + en ratones ( 152 ). Las células B son
( 128 ). Los CTL y CD específicos de virus posteriores a la infección circulan en la sangre, los indispensables para preparar la defensa contra la infección por cepas heterosubtípicas del
órganos linfoides y el sitio de la infección ( 117 , 129 ). Estas células CTL de memoria virus de la influenza. En cooperación con las células T de memoria, las células B vírgenes
responden rápidamente a una infección secundaria por IAV, y el proceso de activación y reducen la morbilidad y promueven la recuperación tras una infección heterosubtípica ( 153 ). Al
diferenciación recibido durante la primera infección afecta su competencia y eficiencia mismo tiempo, los anticuerpos no neutralizantes generados por las células B facilitan la
durante una infección secundaria ( 130 ). Aunque los anticuerpos neutralizantes están eliminación viral y aceleran la expansión de las células T CD8 + de memoria después de una
protegidos de la segunda infección con el mismo serotipo de IAV, los CTL son específicos infección heterosubtípica ( 153 ). Además, la citotoxicidad mediada por células dependiente de
de los epítopos en las proteínas conservadas de IAV, como NP, M1 y PA. Por lo tanto, la anticuerpos específicos de IAV (ADCC) también juega un papel en la reacción cruzada contra
respuesta de CTL es de naturaleza heterosubtípica ( 131 ). diversos subtipos de HA ( 154 ). Aunque la IgA es importante en la protección contra la infección
por IAV en el tracto respiratorio, la IgG es el anticuerpo dominante en este proceso. Además,
algunos estudios han implicado que la IgG podría inhibir la patogénesis relacionada con la
influenza, mientras que la IgA es más crucial para la inhibición de la transmisión de IAV ( 155 ).
Los estudios han demostrado que las células T CD8 + específicas de IAV pueden durar 2
años en modelos murinos ( 132 ). La citotoxicidad de las células T CD8 + de memoria disminuye
establecimiento de las células T CD8 + de memoria, ya que los ratones deficientes en Atg7 no Hasta ahora, la vida útil y la velocidad de respuesta tanto de las células B de memoria como de
pueden formar la memoria de las células T CD8 + contra la infección por IAV ( 133 ). En las células plasmáticas son lo más importante en la inducción de la respuesta de anticuerpos
particular, las células T CD8 + de memoria específicas de IAV en el epitelio nasal previenen la protectores por las vacunas IAV. Sin embargo, en los ancianos, las células B de memoria se
propagación del virus desde la URT al pulmón, bloqueando así el desarrollo de enfermedad mantienen, pero la respuesta de anticuerpos no se mantiene incluso con múltiples inmunizaciones
pulmonar ( 134 ). Además, las células T CD8 + de memoria residente en los pulmones pueden con IAV. Esto sugiere un defecto potencial con el envejecimiento en el desarrollo de las células
defenderse de la infección por IAV heteróloga, vía restringir la replicación viral y facilitar la plasmáticas ( 156 ). Un estudio ha demostrado que la autofagia está involucrada en el mantenimiento
eliminación viral ( 135 ). Además, los monocitos residentes en los pulmones ayudan a establecer de las células B de memoria para contrarrestar la infección por IAV; Los ratones deficientes en Atg7
células T CD8 + residentes en los pulmones durante la infección por IAV ( 136 ). exhiben pérdida de células B de memoria, lo que causa una respuesta secundaria de anticuerpos
livianos vía circulación general, donde se diferencian en IgA-AFC específicas para secretar La proteína 1 no estructural de los IAV es la proteína antagonista de IFN más
anticuerpos antivirales. Por tanto, NALT parece ser el sitio inductor inicial para la secreción importante, que actúa sobre múltiples dianas y suprime la respuesta al IFN del
de s-IgA contra la infección por IAV. En el LRT, las respuestas inmunitarias de la mucosa huésped. El ARN viral que invade la célula huésped provoca la ubiquitinación de RIG-I
ocurren en el BALT ( 165 ). BALT es el sitio para el desarrollo de AFC y la producción de por una ubiquitina ligasa E3 de dedo RING denominada TRIM25, que es esencial para
s-IgA mucosal contra la infección por IAV ( 166 ). que la vía de señalización RIG-I active la inmunidad innata antiviral del huésped ( 94 , 176
). Sin embargo, la proteína NS1 puede inhibir la ubiquitinación de RIG-I mediada por
TRIM25, bloqueando así la activación de RIG-I ( 177 ). Además, NS1 tiene un efecto
Papel del anticuerpo s-igA en la defensa contra la infección inhibidor sobre la proteína quinasa activada por ARN (también conocida como proteína
quinasa R, PKR), pero el efecto se basa en la expresión inducida de ARN de bóveda
por iAv
(una especie de ARN pequeño no codificante con aproximadamente 100 bases).
La IgA secretora es el isotipo primario detectado en la superficie de la mucosa ( 167 ),
Inicialmente se describen como componentes complejos de fornix RNP ( 178 ). A través
que contribuye a la protección de la mucosa a través de su capacidad distintiva para
de la proteína NS1, el virus de la influenza induce la expresión de ARN de la bóveda
eliminar un agente antes de que atraviese la barrera de la mucosa e infecte la célula ( 168
que inhibe la activación de PKR y la producción de IFN y, en última instancia,
). Al cubrir la superficie viral, la s-IgA evita que los viriones de la influenza se adhieran a
promueve la replicación del virus. En una investigación genética inversa reciente, se
las células susceptibles y, por lo tanto, inhibe sus células huésped invasoras y
encontró que después de interferir con NS1, el nivel de fosforilación de PKR aumentó
neutraliza los virus sin participación del complemento. Las investigaciones han
dramáticamente, lo que fue atenuado por la expresión forzada de ARN de bóveda ( 179 ).
demostrado que la s-IgA desempeña un papel vital tanto en la protección contra la
Estos datos indican que IAV ha desarrollado un mecanismo crítico por el cual la
infección por IAV homóloga como en la protección cruzada contra la infección por URT
inhibición de PKR mediada por NS1 está mediada por la regulación al alza de los ARN
por las variantes virales ( 169 ). Generalmente, la administración parenteral de la vacuna
de la bóveda del factor huésped que inactiva PKR y bloquea la producción de
IAV conduce a la generación de IgG en suero, pero no s-IgA, mientras que s-IgA e IgG
moléculas efectoras de IFN aguas abajo.
son inducidas por administración intranasal ( 168 , 170 ). Además, la s-IgA polimérica
participa en la defensa contra la influenza en humanos. Además, la estructura
cuaternaria de la s-IgA polimérica parece desempeñar un papel clave en la protección
de la URT humana de la influenza y tiene más capacidad neutralizante contra los IAV
que la s-IgA dimérica ( 171 ).
Además, los estudios han demostrado que a través de la interacción con I κ B
quinasas (IKK) α y β, dos quinasas importantes en NF- κ Vía B, la proteína NS1 puede
bloquear la fosforilación de estas quinasas y finalmente destruir la NF- κ El complejo B
predominante en el núcleo, así como la expresión de genes posteriores ( 180 , 181 ).
Además, a través de la vía JAK-STAT, la proteína NS1 puede bloquear la vía de
ESCAPE DE iAv DE LA VIGILANCIA IMMUNE DEL señalización aguas abajo mediada por IFN y debilitar el efecto antiviral mediado por
HOST las moléculas efectoras aguas abajo inducidas por los IFN. Específicamente, NS1
actúa principalmente reduciendo los niveles de fosforilación de STAT1, STAT2 y
Para establecer una infección exitosa, los IAV han desarrollado múltiples estrategias para STAT3, evitando que STAT2 entre en el núcleo para unirse a la secuencia de ADN
eludir la inmunidad del huésped. Por ejemplo, es bien sabido que la infección por IAV de la región promotora de ISG, lo que lleva a una expresión reducida de ISG ( 182 ).
desencadena una producción robusta de IFN que inducen la expresión de numerosas Es importante destacar que NS1 no solo participa en la inmunidad innata del
moléculas antivirales o ISG. Aunque los IFN tienen una fuerte actividad antiviral, no pueden huésped, sino que también afecta la inmunidad adaptativa. vía modular la maduración
controlar completamente la infección por IAV debido a la supresión de la señalización de los y la capacidad de las CD para inducir respuestas de células T ( 183 ). La evidencia
IFN mediada por virus. Los mecanismos por los cuales los IAV escapan de las respuestas también indica que el virus de la influenza NS1 puede unirse al ADN celular de doble
inmunitarias antivirales del hospedador se discuten aquí. hebra (dsDNA), contrarrestar el reclutamiento de la ARN polimerasa II (Pol II) al ADN
y finalmente bloquear la transcripción de IFN e ISG ( 184 ).
la activación de la vía TLR y la generación de IFN vía no solo para diseñar mejores vacunas y estrategias de vacunación eficaces, sino también
bloqueando la autofagia del anfitrión. para desarrollar nuevos agentes antivirales.
Es bien sabido que la respuesta inmune del huésped a la infección por IAV comprende múltiples XC, SL y MG realizaron una revisión sistemática de la literatura y redactaron el
procesos intrincados que se coordinan para desempeñar papeles importantes en la protección manuscrito. MM y SH revisaron el manuscrito. J-LC organizó y proporcionó el
del huésped. Dada la alta tasa de mutación de los IAV, es necesario contar con estrategias de marco para el manuscrito y revisó críticamente el manuscrito. Todos los autores
vacunación efectivas que puedan inducir una producción sólida de anticuerpos específicos y leyeron y aprobaron el manuscrito final.
una respuesta de células T de larga duración para defenderse de la infección viral. Dado que la
inmunidad innata del huésped también es fundamental para la infección anti-IAV, se necesitan
más esfuerzos para utilizar el conocimiento y la tecnología actuales para mejorar la inmunidad
Fondos
innata del huésped para el control de la enfermedad. Si bien nuestra comprensión de la
interacción IAV-huésped ha aumentado profundamente, se requieren estudios extensos para Este trabajo fue apoyado por el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave
comprender mejor la dinámica del sistema inmunológico del huésped tras la detección de IAV de China (2016YFD0500206, 2016YFD0500205 y 2016YFC1200304), la Fundación de
evolucionados. Salvar estas brechas allanará el camino Ciencias Naturales de China (91640101) y el Programa Nacional Clave Nacional de
Investigación Básica (973) de China (2015CB910502).
REFERENCIAS 14. Wang S, Li H, Chen Y, Wei H, Gao GF, Liu H y col. El transporte de la neuraminidasa (NA) del virus de la
influenza a la superficie de la célula huésped está regulado por las proteínas ARHGAP21 y Cdc42. J Biol
1. Nturibi E, Bhagwat AR, Coburn S, Myerburg MM, Lakdawala SS. La colocalización intracelular Chem ( 2012) 287 (13): 9804–16. doi: 10.1074 / jbc. M111.312959
del ARN viral de la influenza y Rab11A depende de los filamentos de los microtúbulos. J Virol ( 2017)
91 (19): e1179–1117. doi: 10.1128 / jvi.01179-17 15. LinYP, GregoryV, CollinsP, KloessJ, WhartonS, CattleN, et al. Variantes de unión al receptor de
neuraminidasa de los virus de la influenza humana A (H3N2) resultantes de la sustitución del ácido
2. Cox RJ, Brokstad KA, Ogra P. Virus de la influenza: estrategias de inmunidad y vacunación. aspártico 151 en el sitio catalítico: ¿un papel en la unión del virus? J Virol ( 2010) 84 (13): 6769. doi:
Comparación de la respuesta inmune a las vacunas antigripales vivas e inactivadas. Scand J 10.1128 / JVI.00458-10
Immunol ( 2004) 59 (1): 1-15. doi: 10.1111 / j. 0300-9475.2004.01382.x Zhu X, Mcbride R, Nycholat CM, Yu W, Paulson JC, Wilson IA. Neuraminidasas del virus de la influenza con
dieciséis.
actividad enzimática reducida que se unen con avidez a los receptores del ácido siálico. J Virol ( 2012) 86 (24):
3. Zhai SL, Zhang H, Chen SN, Zhou X, Lin T, Liu R y col. Virus de la influenza D en especies animales 13371. doi: 10.1128 / JVI.01426-12
en la provincia de Guangdong, sur de China. Emerg Infect Dis 17. Roy MG, Livraghibutrico A, Fletcher AA, Mcelwee MM, Evans SE, Boerner RM, et al. Muc5b es
(2017) 23 (8): 1392–6. doi: 10.3201 / eid2308.170059 necesario para la defensa de las vías respiratorias. Naturaleza ( 2014) 505 (7483): 412–6. doi: 10.1038 /
4. Ghedin E, Sengamalay NA, Shumway M, Zaborsky J, Feldblyum T, Subbu V, et al. La secuenciación a nature12807
gran escala de la influenza humana revela la naturaleza dinámica de la evolución del genoma viral. Naturaleza 18. Ehre C, Worthington EN, Liesman RM, Grubb BR, Barbier D, O'Neal WK, et al. La sobreexpresión
( 2005) 437 (7062): 1162–6. doi: 10.1038 / nature04239 del modelo de ratón demuestra el papel protector de Muc5ac en los pulmones. Proc Natl Acad Sci
EE. UU. ( 2012) 109 (41): 16528–33. doi: 10.1073 / pnas.1206552109
5. Goraya MU, Wang S, Munir M, Chen JL. Inducción de la inmunidad innata y su perturbación por los
virus de la influenza. Célula de proteína ( 2015) 6 (10): 712–21. doi: 10.1007 / s13238-015-0191-z 19. Mcauley JL, Corcilius L, Tan HX, Payne RJ, Mcguckin MA, Brown LE. La mucina de la superficie celular
MUC1 limita la gravedad de la infección por el virus de la influenza A. Inmunol mucoso ( 2017) 10 (6):
6. Vasin AV, Temkina OA, Egorov VV, Klotchenko SA, Plotnikova MA, Kiselev OI. Mecanismos 1581–93. doi: 10.1038 / mi.2017.16
moleculares que mejoran el proteoma de los virus de la influenza A: una descripción general de las 20. Duez JM, Sixt N, Péchinot A. Infección por el virus de la influenza: ¡no olvide el papel del sistema
proteínas descubiertas recientemente. Virus Res ( 2014) 185 (7): 53–63. doi: 10.1016 / mucociliar! J Química antimicrobiana ( 2009) 63 (2): 421–2. doi: 10.1093 / jac / dkn468
j.virusres.2014.03.015
7. Medina RA, García-Sastre A. Virus de la influenza A: nuevos desarrollos de investigación. Nat Rev 21. Cohen M, Zhang XQ, Senaati HP, Chen HW, Varki NM, Schooley RT, et al. La influenza A penetra la
Microbiol ( 2011) 9 (8): 590–603. doi: 10.1038 / nrmicro2613 Ma W, Garcíasastre A, Schwemmle M. mucosidad del hospedador al escindir los ácidos siálicos con neuraminidasa. Virol J ( 2013) 10 (1): 321.
8. Características esperadas e inesperadas de los virus similares a la influenza A en murciélagos recién doi: 10.1186 / 1743-422X-10-321
descubiertos. PLoS Pathog ( 2015) 11 (6): e1004819. doi: 10.1371 / journal.ppat.1004819 22. Yang J, Liu S, DuL, Jiang S. Un nuevo papel de la neuraminidasa (NA) en el ciclo de vida del virus de la
influenza: implicación para el desarrollo de inhibidores de NA con un nuevo mecanismo de acción. Rev
9. Zeng LY, Yang J, Liu S. Inhibidores del virus de la influenza dirigidos a la hemaglutinina en investigación. Opinión de Med Virol ( 2016) 26 (4): 242–50. doi: 10.1002 / rmv.1879 Gulati S, Smith DF, Cummings RD, Couch RB,
expertos Investigar medicamentos ( 2017) 26 (1): 63–73. doi: 10.1080 / 23. Griesemer SB, St GK, et al. Los virus de la influenza H3N2 humanos aislados de 1968 a 2012 muestran
13543784.2017.1269170 una preferencia variable por las subestructuras de los receptores sin consecuencias aparentes de
10. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, Brammer L, Cox N, Anderson LJ, et al. Mortalidad enfermedad o propagación. Más uno ( 2013) 8 (6): e66325. doi: 10.1371 / diario. teléfono.0066325
asociada a influenza y virus respiratorio sincitial en Estados Unidos. JAMA ( 2003) 289 (2):
179. doi: 10.1001 / jama.289.2.179
11. Li J, Yu XF, Pu XY, Xie L, Sun YX, XiaoHX, et al. Conexiones ambientales de la nueva infección por el virus 24. Qian W, Wei X, Guo K, Li Y, Lin X, Zou Z, et al. El dominio efector C-terminal de la proteína no
de la influenza H7N9 de origen aviar y la adaptación del virus al ser humano. Ciencia China Vida Ciencia ( 2013) estructural 1 del virus de la influenza A bloquea el IFN- β producción dirigiéndose al factor 3 asociado
56 (6): 485–92. doi: 10.1007 / s11427-013-4491-3 al receptor de TNF. Immunol delantero ( 2017) 8: 779. doi: 10.3389 / fimmu.2017.00779
12. Zhang H, Hale BG, Xu K, Sun B. Factores virales y del huésped necesarios para la replicación del virus de 25. LamWY, Tang JW, Yeung AC, Chiu LC, Sung JJ, Chan PK. La proteína NS1 del virus de la influenza aviar A / HK /
la influenza A aviar H5N1 en células de mamíferos. Virus ( 2013) 5 (6): 1431–46. doi: 10.3390 / v5061431 483/97 (H5N1) induce la apoptosis en las células epiteliales de las vías respiratorias humanas. J Virol ( 2008) 82 (6):
13. Wang X, Qi S, Ye Z, Ying H, Na S, Du Y, et al. Enfoque computacional para predecir los epítopos de 26. Sugrue RJ, Hay AJ. Características estructurales de la proteína M2 de los virus de la influenza A:
células B conservados del virus de la influenza del subtipo de hemaglutinina H7. Exp TherMed ( 2016) evidencia de que forma un canal tetramérico. Virología ( 1991) 180 (2): 617. doi: 10.1016 / 0042-6822
12 (4): 2439. doi: 10.3892 / etm.2016.3636 (91) 90075-M
27. Fukuyama S, Kawaoka Y. La patogenia de las infecciones por virus de la influenza: las contribuciones de receptor de manosa en la entrada viral. J Virol ( 2010) 84 (8): 3730–7. doi: 10.1128 / JVI.02148-09
los factores del virus y del huésped. Curr Opin Immunol ( 2011) 23 (4): 481–6. doi: 10.1016 /
j.coi.2011.07.016 47. Fontana J, Cardone G, Heymann JB, Winkler DC, Steven AC. Cambios estructurales en el virus de la
28. Conenello GM, Zamarin D, Perrone LA, Tumpey T, Palese P. Una sola mutación en el PB1-F2 de influenza a pH bajo caracterizados por tomografía crioelectrónica. J Virol ( 2012) 86 (6): 2919–29. doi:
H5N1 (HK / 97) y los virus de la influenza A de 1918 contribuye a aumentar la virulencia. PLoS 10.1128 / JVI.06698-11
Pathog ( 2007) 3 (10): e141. doi: 10.1371 / journal.ppat.0030141 48. Lamb RA, Krug RM. Orthomyxoviridae: los virus y su replicación. En: Knipe DM, Howley PM,
Fields BN, editores. Campos de Virología. Filadelfia: Lippincott-Raven Press (1996).
29. Wei H, Wang S, Chen Q, Chen Y, Chi X, Zhang L, et al. La supresión de la señalización del interferón
lambda por SOCS-1 da como resultado su producción excesiva durante la infección por el virus de la 49. Flint SJ. Principios de virología: biología molecular, patogenia y control.
influenza. PLoS Pathog ( 2014) 10 (1): e1003845. doi: 10.1371 / journal.ppat.1003845 Washington DC: Prensa ASM (2000). pags. 942–3. Sun X, Whittaker GR. Entrada de virus de
50. influenza. Adv Exp Med Biol ( 2013) 790: 72. doi: 10.1007 / 978-1-4614-7651-1_4
30. VanRD, den BakkerMA, Leijten LM, Chutinimitkul S, Munster VJ, deWit E, et al. Los virus de la influenza
humana estacional y pandémica se adhieren mejor al epitelio del tracto respiratorio superior humano que 51. Cao X. Autorregulación y regulación cruzada de la señalización del receptor de reconocimiento de
los virus de la influenza aviar. Soy J Pathol patrones en salud y enfermedad. Nat Rev Immunol ( 2016) 16 (1): 35. doi: 10.1038 / nri.2015.8
(2010) 176 (4): 1614–8. doi: 10.2353 / ajpath.2010.090949
31. Shinya K, Ebina M, Yamada S, Ono M, Kasai N, Kawaoka Y. Gripe aviar: receptores del virus de la influenza 52. Ouyang J, Zhu X, Chen Y, Wei H, Chen Q, Chi X, et al. NRAV, un ARN largo no codificante, modula las
en las vías respiratorias humanas. Naturaleza ( 2006) 4 (4): 321–6. doi: 10.1038 / 440435a respuestas antivirales mediante la supresión de la transcripción de genes estimulada por interferón. Microbio
huésped celular ( 2014) 16 (5): 616–26. doi: 10.1016 / j.chom.2014.10.001
32. Herold S, Becker C, Ridge KM, Budinger GR. Lesión pulmonar inducida por el virus de la influenza:
patogenia e implicaciones para el tratamiento. Eur Respir J ( 2015) 45 (5): 1463. doi: 10.1183 / 53. Rehwinkel J, Tan CP, Goubau D, Schulz O, Pichlmair A, Bier K, et al. RIG-I detecta ARN genómico viral
09031936.00186214 durante la infección por virus de ARN de cadena negativa. Célula
33. Hogan BL, Barkauskas CE, Chapman HA, Epstein JA, Jain R, Hsia CC, et al. Reparación y regeneración (2010) 140 (3): 397–408. doi: 10.1016 / j.cell.2010.01.020
del sistema respiratorio: complejidad, plasticidad y mecanismos de función de las células madre 54. Baum A, Sachidanandam R, Garcíasastre A. Preferencia de RIG-I para moléculas cortas de ARN viral
pulmonares. Célula madre celular ( 2014) 15 (2): 123. doi: 10.1016 / j.stem.2014.07.012 en células infectadas reveladas por secuenciación de próxima generación. Proc Natl Acad Sci EE. UU.
( 2010) 107 (37): 16303. doi: 10.1073 / pnas.1005077107
34. Nicholls JM, Chan MCW, Chan WY, Wong HK, Cheung CY, Kwong DLW, et al. Tropismo de
influenza aviarA (H5N1) en el tracto respiratorio superior e inferior. Nat Med ( 2007) 13 (2): 147–9. 55. Pichlmair A, Schulz O, Tan CP, Näslund TI, Liljeström P, Weber F, et al. Respuestas antivirales
doi: 10.1038 / nm1529 mediadas por RIG-I a ARN monocatenario que lleva 5'-fosfatos. Ciencias( 2006) 314 (5801):
35. Van RD, Munster VJ, De WE, Rimmelzwaan GF, Fouchier RA, Osterhaus AD, et al. Adhesión del 997–1001.doi: 10.1126 / science.1132998 Proteínas Munir M. TRIM: otra clase de víctimas virales.
virus H5N1 al tracto respiratorio inferior. Ciencias ( 2006) 312 (5772): 399. doi: 10.1126 / 56. Señal de ciencia ( 2010) 3 (118): jc2. doi: 10.1126 / scisignal.3118jc2
science.1125548
36. Van RD, Munster VJ, De WE, Rimmelzwaan GF, Fouchier RA, Osterhaus AD, et al. Los virus de la 57. YoneyamaM, Onomoto K, Jogi M, Akaboshi T, Fujita T.Detección de ARN viral por receptores tipo
influenza humana y aviar se dirigen a diferentes células del tracto respiratorio inferior de los seres RIG-I. Curr Opin Immunol ( 2015) 32:48. doi: 10.1016 / j. coi.2014.12.012
humanos y otros mamíferos. Soy J Pathol ( 2007) 171 (4): 1215–23. doi: 10.2353 / ajpath.2007.070248
58. Hiscott J, Lin R, Nakhaei P, Paz S. MasterCARD: un vínculo invaluable con la inmunidad innata. Tendencias
37. Olofsson S, Kumlin U, Dimock K, Arnberg N. Influenza aviar y receptores de ácido siálico: ¿más Mol Med ( 2006) 12 (2): 53–6. doi: 10.1016 / j. molmed.2005.12.003
de lo que se ve? Lancet Infect Dis ( 2005) 5 (3): 184–8. doi: 10.1016 / S1473-3099 (05) 70026-8
59. Takeshita F, Tanaka T, Matsuda T, Tozuka M, Kobiyama K, Saha S, et al. Las moléculas adaptadoras de
38. ZengH, PappasC, Belser JA, HouserKV, ZhongW, WadfordDA, et al. Las células endoteliales receptores de tipo Toll mejoran las respuestas inmunitarias adaptativas generadas por el ADN contra la
microvasculares pulmonares humanas apoyan la replicación productiva de los virus de la influenza aviar influenza y los tumores mediante la activación de la inmunidad innata. J Virol ( 2006) 80 (13): 6218. doi: 10.1128 /
altamente patógenos: posible participación en la patogénesis de la infección por el virus H5N1 humano. J JVI.00121-06
Virol ( 2012) 86 (2): 667–78. doi: 10.1128 / JVI.06348-11 60. Kawai T, Akira S. El papel de los receptores de reconocimiento de patrones en la inmunidad innata:
actualización sobre los receptores toll-like. Nat Immunol ( 2010) 11 (5): 373. doi: 10.1038 / ni.1863
39. Kuiken T, Riteau B, Fouchier RA, Rimmelzwaan GF. Patogenia de las infecciones por virus de
influenza: lo bueno, lo malo y lo feo. Curr Opin Virol ( 2012) 2 (3): 276–86. doi: 10.1016 / 61. Takeuchi O, Akira S. Receptores de reconocimiento de patrones e inflamación. Célula
j.coviro.2012.02.013 (2010) 140 (6): 805. doi: 10.1016 / j.cell.2010.01.022
40. Xu R, Mcbride R, Paulson JC, Basler CF, Wilson IA. Estructura, unión al receptor y 62. Kumar H, Kawai T, Akira S. Reconocimiento de patógenos por el sistema inmunológico innato. Int Rev
antigenicidad de las hemaglutininas del virus de la influenza de la pandemia de H2N2 de 1957. J Immunol ( 2011) 30 (1): 16–34. doi: 10.3109 / 08830185.2010.5 29976
Virol ( 2010) 84 (4): 1715. doi: 10.1128 / JVI. 02162-09
63. Goubau D, Schlee M, Deddouche S, Pruijssers AJ, Zillinger T, Goldeck M, et al. Inmunidad antiviral a
41. Gao Y, Zhang Y, Shinya K, Deng G, Jiang Y, Li Z, et al. Identificación de aminoácidos en HA y través del reconocimiento mediado por RIG-I de ARN que lleva 5'-difosfatos. Naturaleza ( 2014) 514
PB2 críticos para la transmisión de los virus de la influenza aviar H5N1 en un huésped mamífero. PLoS (7522): 372–5. doi: 10.1038 / nature13590 Schulz O, Diebold SS, Chen M, Näslund TI, Nolte MA,
Pathog ( 2009) 5 (12): e1000709. doi: 10.1371 / journal.ppat.1000709 64. Alexopoulou L, et al. El receptor 3 tipo Toll promueve el cebado cruzado a las células infectadas por
virus. Naturaleza
42. Xiong X, Martin SR, Haire LF, Wharton SA, Daniels RS, Bennett MS, et al. Unión al receptor por un (2005) 433 (7028): 887. doi: 10.1038 / nature03326
virus de la influenza H7N9 de humanos. Naturaleza ( 2013) 499 (7459): 496. doi: 10.1038 / sesentaLund JM,
y cinco. Alexopoulou L, Sato A, Karow M, Adams NC, Gale NW, et al. Reconocimiento de virus
nature12372 de ARN monocatenario por receptor tipo toll 7. Proc Natl Acad Sci EE. UU. ( 2004) 101 (15):
43. Byrdleotis L, Cummings RD, Steinhauer DA. La interacción entre el receptor del huésped y la 5598–603. doi: 10.1073 / pnas.0400937101
hemaglutinina y neuraminidasa del virus de la influenza. Int J Mol Sci 66. Le Goffic R, Pothlichet J, Vitour D, Fujita T, Meurs E, Chignard M, et al. Vanguardia: el virus de la
(2017) 18 (7): 1541. doi: 10.3390 / ijms18071541 influenza A activa las respuestas antivirales inflamatorias dependientes de TLR3 y dependientes de
44. de Graaf M, Fouchier RA. Papel de la especificidad de unión al receptor en la transmisión y RIG-I en las células epiteliales del pulmón humano.
patogénesis del virus de la influenza A. EMBO J ( 2014) 33 (8): 823–41. doi: 10.1002 / embj.201387442 J Immunol ( 2007) 178 (6): 3368–72. doi: 10.4049 / jimmunol.178.6.3368 Ablasser A, Poeck H, Anz
67. D, Berger M, Schlee M, Kim S, et al. Selección de estructura molecular y suministro de
45. Chen J, Lee KH, Steinhauer DA, Stevens DJ, Skehel JJ, Wiley DC. Estructura del sitio de escisión del oligonucleótidos de ARN para activar TLR7 frente a TLR8 y para inducir altas cantidades de
precursor de hemaglutinina, un determinante de la patogenicidad de la influenza y el origen de la IL-12p70 en monocitos humanos primarios. J Immunol ( 2009) 182 (11): 6824. doi: 10.4049 /
conformación lábil. Célula ( 1998) 95 (3): 409. doi: 10.1016 / S0092-8674 (00) 81771-7 jimmunol.0803001 Philpott DJ, Sorbara MT, Robertson SJ, Croitoru K, Girardin SE. Proteínas
68. NOD: reguladores de la inflamación en salud y enfermedad. Nat Rev Immunol
46. UphamJP, Pickett D, Irimura T, Anders EM, Reading PC. Receptores de macrófagos para el virus de la
influenza A: papel de la lectina de tipo galactosa de macrófagos y (2014) 14 (1): 9. doi: 10.1038 / nri3565
69. Guarda G, Zenger M, Yazdi AS, Schroder K, Ferrero I, Menu P, et al. Expresión diferencial 88. Evans SS, Lee DB, Han T, Tomasi TB, Evans RL. El anticuerpo monoclonal contra la proteína inducible
de NLRP3 entre células hematopoyéticas. J Immunol por interferón Leu-13 desencadena la agregación e inhibe la proliferación de las células B leucémicas. Sangre
(2011) 186 (4): 2529–34. doi: 10.4049 / jimmunol.1002720 ( 1990) 76 (12): 2583–93.
70. Pothlichet J, Meunier I, Davis BK, Ting JP, Skamene E, Messling VV, et al. El IFN tipo I desencadena la 89. Kelly JM, Gilbert CS, Stark GR, Kerr IM. Regulación diferencial de ARNm inducidos por interferones y
activación del inflamasoma dependiente de RIG-I / TLR3 / NLRP3 en las células infectadas por el virus de la ARNc-mycm por interferones alfa y gamma. Eur J Biochem ( 1985) 153 (2): 367–71. doi: 10.1111 /
influenza A. PLoS Pathog ( 2013) 9 (4): e1003256. doi: 10.1371 / journal.ppat.1003256 j.1432-1033.1985.tb09312.x Brass AL, Huang IC, Benita Y, John SP, Krishnan MN, Feeley EM, et al.
90. Las proteínas IFITM median la resistencia celular al virus de la influenza A H1N1, al virus del Nilo
71. Martinon F, Mayor A, Tschopp J. Los inflamasomas: guardianes del cuerpo. Annu Rev Occidental y al virus del dengue. Célula ( 2009) 139 (7): 1243–54. doi: 10.1016 / j. celda.2009.12.017
Immunol ( 2009) 27 (27): 229. doi: 10.1146 / annurev. immunol.021908.132715
72. Ichinohe T, Pang IK, Iwasaki A. El virus de la influenza activa inflamasomas a través de su canal 91. Liu SY, Aliyari R, Chikere K, Li G, Marsden MD, Smith JK, et al. La colesterol-25-hidroxilasa
iónico intracelular M2. Nat Immunol ( 2010) 11 (5): 404–10. doi: 10.1038 / ni.1861 inducible por interferón inhibe ampliamente la entrada viral mediante la producción de
25-hidroxicolesterol. Inmunidad ( 2013) 38 (1): 92-105. doi: 10.1016 / j.immuni.2012.11.005
73. Mcauley JL, Tate MD, Mackenziekludas CJ, Pinar A, Zeng W, Stutz A, et al. La activación del
inflamasoma NLRP3 por la proteína de virulencia de IAV PB1-F2 contribuye a la patofisiología y la 92. Blanc M, Hsieh WY, Robertson KA, Kropp KA, Forster T, Shui G, et al. El factor de
enfermedad graves. PLoS Pathog ( 2013) 9 (5): e1003392. doi: 10.1371 / journal.ppat.1003392 transcripción STAT-1 acopla la síntesis de macrófagos de 25-hidroxicolesterol a la respuesta
antiviral del interferón. Inmunidad ( 2013) 38 (1): 106-18. doi: 10.1016 / j.immuni.2012.11.004
74. Shan NC, Xiao WZ, Li L, Bai YR, Bei H, Wen SH, et al. Evolución de IFN- λ
en vertebrados tetrápodos y su caracterización funcional en lagarto anole verde ( Anolis 93. Gold ES, Diercks AH, Podolsky I, Podyminogin RL, Askovich PS, Treuting PM, et al. El
carolinensis). Dev Comp Immunol ( 2016) 61: 208. doi: 10.1016 / j. 25-hidroxicolesterol actúa como amplificador de la señalización inflamatoria. Proc Natl Acad
dci.2016.04.004 Sci EE. UU. ( 2014) 111 (29): 10666–71. doi: 10.1073 / pnas.1404271111
75. Wang J, Oberley-Deegan R, Wang S, Nikrad M, Funk C, Hartshorn K, et al. Las células alveolares
de tipo II humanas diferenciadas secretan IL-29 antiviral (IFN-lambda 1) en respuesta a la 94. Gack MU, Shin YC, Joo CH, Urano T, Liang C, Sun L, et al. La ubiquitina ligasa TRIM25 RING-finger
infección por influenza A. J Immunol ( 2009) 182 (3): 1296–304. doi: 10.4049 / jimmunol.182.3.1296 E3 es esencial para la actividad antiviral mediada por RIG-I.
Naturaleza ( 2007) 446 (7138): 916–20. doi: 10.1038 / nature05732
76. Schneider WM, Chevillotte MD, Rice CM. Genes estimulados por interferón: una red compleja de 95. Di Pietro A, Kajaste-Rudnitski A, Oteiza A, Nicora L, Towers GJ, Mechti N, et al. TRIM22 inhibe la
defensas del huésped. Annu Rev Immunol ( 2014) 32 (1): 513. doi: 10.1146 / infección por el virus de la influenza A dirigiéndose a la nucleoproteína viral para su degradación. J
annurev-immunol-032713-120231 Virol ( 2013) 87 (8): 4523–33. doi: 10.1128 / JVI.02548-12
77. Mordstein M, Kochs G, Dumoutier L, Renauld JC, Paludan SR, Klucher K, et al. Interferón λ contribuye
a la inmunidad innata de los ratones frente al virus de la influenza A pero no frente a los virus 96. Fu B, Wang L, Ding H, Schwamborn JC, Li S, Dorf ME. TRIM32 detecta y restringe el virus de la
hepatotrópicos. PLoS Pathog ( 2008) 43 (3): e1000151. doi: 10.1371 / journal.ppat.1000151 influenza A mediante la ubiquitinación de la polimerasa PB1. PLoS Pathog ( 2015) 11 (6): e1004960.
doi: 10.1371 / journal.ppat.1004960
78. Crotta S, Davidson S, Mahlakoiv T, Desmet CJ, Buckwalter MR, Albert ML, et al. Los interferones de tipo I y 97. Tang Q, Wang X, Gao G. La forma corta de la proteína antiviral de dedo de zinc inhibe la expresión
tipo III impulsan bucles de amplificación redundantes para inducir una firma transcripcional en los epitelios de de la proteína del virus de la influenza A y es antagonizada por la NS1 codificada por el virus. J Virol ( 2017)
las vías respiratorias infectados por la influenza. 91 (2): e1909–16. doi: 10.1128 / jvi.01909-16 Liu CH, Zhou L, Chen G, Krug RM. Batalla entre el virus
PLoS Pathog ( 2013) 9 (11): e1003773. doi: 10.1371 / journal.ppat.1003773 Davidson S, Mccabe 98. de la influenza A y una actividad antiviral recientemente identificada de la proteína ZAPL que contiene
79. TM, Crotta S, Gad HH, Hessel EM, Beinke S, et al. IFN λ es un potente terapéutico anti-influenza PARP. Proc Natl Acad Sci EE. UU. ( 2015) 112 (45): 14048–53. doi: 10.1073 / pnas.1509745112
sin los efectos secundarios inflamatorios del IFN α tratamiento. EMBO Mol Med ( 2016) 8 (9): Silverman RH. Encuentros virales con 2 ′, 5 ′ - oligoadenilato sintetasa y RNasa L durante la respuesta
1099–112. doi: 10.15252 / emmm.201606413 99. antiviral de interferón. J Virol ( 2007) 81 (23): 12720–9. doi: 10.1128 / jvi.01471-07
80. Kim S, KimMJ, Kim CH, Kang JW, Shin HK, KimDY, et al. La superioridad del IFN-lambda como
candidato terapéutico para el control de la infección pulmonar aguda por virus de la influenza. Am J 100. AnkN, West H, Bartholdy C, ErikssonK, ThomsenAR, Paludan SR. El interferón lambda (IFN-lambda),
Respir Cell Mol Biol ( 2016) 56 (2): 202–12. doi: 10.1165 / rcmb.2016-0174OC un IFN de tipo III, es inducido por virus e IFN y muestra una potente actividad antiviral contra
infecciones virales seleccionadas in vivo. J Virol
81. Fernández M, Quiroga JA, Martin J, Herrero M, Pardo M, Horisberger MA, et al. Inducción in vivo e (2006) 80 (9): 4501–9. doi: 10.1128 / JVI.80.9.4501-4509.2006
in vitro de la proteína MxA en células mononucleares de sangre periférica de pacientes infectados 101. Dauber B, Martínez-Sobrido L, Schneider J, Hai R, Waibler Z, Kalinke U, et al. La
crónicamente con el virus de la hepatitis C. ribonucleoproteína del virus de la influenza B es un potente activador de la quinasa antiviral PKR. PLoS
J Infect Dis ( 1999) 180 (2): 262. doi: 10.1086 / 314859 Pathog ( 2009) 5 (6): e1000473. doi: 10.1371 / diario. ppat.1000473
82. Staeheli P, Haller O, Boll W, Lindenmann J, Weissmann C. Proteína Mx: la expresión constitutiva
en células 3T3 transformadas con ADNc de Mx clonado confiere resistencia selectiva al virus de la 102. Yuan W, Krug RM. La proteína NS1 del virus de la influenza B inhibe la conjugación de la proteína ISG15
influenza. Célula ( 1986) 44 (1): 147. doi: 10.1016 / 0092-8674 (86) 90493-9 similar a la ubiquitina inducida por interferón (IFN). EMBO J ( 2001) 20 (3): 362–71. doi: 10.1093 / emboj /
20.3.362
83. Xiao H, Killip MJ, Staeheli P, Randall RE, Jackson D. La proteína MxA inducida por interferón 103. Hu S, Yin L, Mei S, Li J, Xu F, Sun H, et al. BST-2 restringe la liberación de IAV y es contrarrestado
humano inhibe las primeras etapas de la infección por el virus de la influenza A al retener el genoma por la proteína viral M2. Biochem J ( 2017) 474 (5): 715–30. doi: 10.1042 / bcj20160861
viral entrante en el citoplasma. J Virol ( 2013) 87 (23): 13053. doi: 10.1128 / JVI.02220-13
104. Gnirß K, Zmora P, Blazejewska P, Winkler M, Lins A, Nehlmeier I, et al. La sensibilidad a la teterina de
84. Pavlovic J, Haller O, Staeheli P. Las proteínas Mx humanas y de ratón inhiben diferentes pasos del los virus de la influenza A es específica de la cepa: papel de la hemaglutinina y la neuraminidasa. J
ciclo de multiplicación del virus de la influenza. J Virol ( 1992) 66 (4): 2564. Virol ( 2015) 89 (18): 9178–88. doi: 10.1128 / jvi.00615-15
85. MänzB, DornfeldD, GötzV, Zell R, ZimmermannP, HallerO, et al. Los virus de la influenza A 105. Wang X, Hinson ER, Cresswell P. La proteína viperina inducible por interferón inhibe la liberación del virus de la
pandémica escapan de la restricción del MxA humano a través de mutaciones adaptativas en la influenza al perturbar las balsas de lípidos. Microbio huésped celular
nucleoproteína. PLoS Pathog ( 2013) 9 (3): e1003279. doi: 10.1371 / journal.ppat.1003279 (2007) 2 (2): 96. doi: 10.1016 / j.chom.2007.06.009
106. Neil SJ, Zang T, PD de Bieniasz. La teterina inhibe la liberación de retrovirus y es antagonizada por
86. Zimmermann P, Mänz B, Haller O, Schwemmle M, Kochs G. La nucleoproteína viral determina la VIH-1 Vpu. Naturaleza ( 2008) 451 (7177): 425. doi: 10.1038 / nature06553
sensibilidad Mx de los virus de la influenza A. J Virol ( 2011) 85 (16): 8133–40. doi: 10.1128 /
JVI.00712-11 107. Evans DT, Serra-Moreno R, Singh RK, Guatelli JC. BST-2 / tetherin: un nuevo componente de la
87. Iwasaki A, Pillai PD. Inmunidad innata a la infección por el virus de la influenza. Nat Rev Immunol ( 2014) respuesta inmune innata a los virus envueltos. Tendencias Microbiol ( 2010) 18 (9): 388–96. doi:
14 (5): 315-28. doi: 10.1038 / nri3665 10.1016 / j.tim.2010.06.010
108. Mangeat B, Cavagliotti L, Lehmann M, Gers-Huber G, Kaur I, Thomas Y, et al. El virus de la 127. Andrade F. Actividades antivirales no citotóxicas de las granzimas en el contexto del estado
influenza contrarresta parcialmente la restricción impuesta por la teterina / BST-2. J Biol Chem ( 2012) inmunológico antiviral. Immunol Rev ( 2010) 235 (1): 128–46. doi: 10.1111 /
287 (26): 22015–29. doi: 10.1074 / jbc. M111.319996 j.0105-2896.2010.00909.x
128. Allie SR, Randall TD. Inmunidad pulmonar a virus. Clin Sci ( 2017) 131 (14): 1737–62. doi:
109. Tumpey TM, García-Sastre A, Taubenberger JK, Palese P, Swayne DE, Pantin-Jackwood MJ, et al. 10.1042 / cs20160259
Patogenicidad de los virus de la influenza con genes del virus pandémico de 1918: roles funcionales 129. Rangel-Moreno J, Carragher DM, de la Luz García-HernandezM, Hwang JY, Kusser K,
de los macrófagos alveolares y los neutrófilos en la limitación de la replicación del virus y la Hartson L, et al. El desarrollo de tejido linfoide inducible asociado a bronquios depende de
mortalidad en ratones. J Virol IL-17. Nat Immunol ( 2011) 12 (7): 639–46. doi: 10.1038 / ni.2053
(2005) 79 (23): 14933–44. doi: 10.1128 / jvi.79.23.14933-14944.2005
110. Herold S, Von WW, Steinmueller M, Pleschka S, Kuziel WA, Mack M, et al. Las células epiteliales 130. van Gisbergen KP, Klarenbeek PL, Kragten NA, Unger PP, Nieuwenhuis MB, Wensveen FM, et al. La
alveolares dirigen la migración transepitelial de monocitos tras la infección por el virus de la influenza: molécula coestimuladora CD27 mantiene respuestas de células T CD8 (+) clonalmente diversas de
impacto de las quimiocinas y moléculas de adhesión. baja afinidad antigénica para proteger contra variantes virales. Inmunidad ( 2011) 35 (1): 97–108. doi:
J Immunol ( 2006) 177 (3): 1817. doi: 10.4049 / jimmunol.177.3.1817 MendelsonM, Tekoah Y, Zilka 10.1016 / j.immuni.2011.04.020 Grant EJ, Quinones-Parra SM, Clemens EB, Kedzierska K. Virus de la
111. A, Gershoni-YahalomO, Gazit R, Achdout H, et al. Secuencias de O-glicano NKp46 que están 131. influenza humana y respuestas de células T CD8 (+). Curr Opin Virol ( 2016) 16: 132–42. doi: 10.1016 /
implicadas en la interacción con la hemaglutinina tipo 1 del virus de la influenza. J Virol ( 2010) 84 j.coviro.2016.01.016
(8): 3789. doi: 10.1128 / JVI.01815-09
132. Valkenburg SA, Venturi V, Dang T, Bird NL, Doherty PC, Turner SJ, et al. Corrección: el cebado temprano
112. Guo H, Kumar P, Malarkannan S. Evasión de células asesinas naturales por el virus de la influenza. J Leukoc minimiza el compromiso inmunológico relacionado con la edad de la diversidad y función de las células T
Biol ( 2011) 89 (2): 189–94. doi: 10.1189 / jlb.0610319 CD8 +. PLOS Pathog ( 2012) 8 (2): e1002544. doi: 10.1371 / journal.ppat.1002544
113. van Helden MJ, de Graaf N, Boog CJ, Topham DJ, Zaiss DM, Sijts AJ. La médula ósea funciona
como el sitio central de proliferación de las células NK de larga vida. J Immunol ( 2012) 189 (5): 133. Puleston DJ, Zhang H, Powell TJ, Lipina E, Sims S, Panse I, et al. La autofagia es un regulador crítico
2333–7. doi: 10.4049 / jimmunol.1200008 Holt PG, Strickland DH, Wikström ME, Jahnsen FL. de la formación de células T CD8 + de memoria. Elife ( 2014) 3 (3): e03706. doi: 10.7554 / eLife.03706
114. Regulación de la homeostasis inmunológica en el tracto respiratorio. Nat Rev Immunol ( 2008) 8
(2): 142–52. doi: 10.1038 / nri2236 134. Pizzolla A, Tho N, Smith JM, Brooks AG, Kedzieska K, Heath WR, et al. Las células T CD8 (+) de
memoria residente en el tracto respiratorio superior previenen la infección por el virus de la influenza
115. Bahadoran A, Lee SH, Wang SM, Manikam R, Rajarajeswaran J, Raju CS, et al. Respuestas pulmonar. Sci Immunol ( 2017) 2 (12): eaam6970. doi: 10.1126 / sciimmunol.aam6970
inmunes al virus de la influenza y su correlación con la edad y factores hereditarios. Microbiol
delantero ( 2016) 7: 1841. doi: 10.3389 / fmicb. 135. Van BN, Harty JT. Trm pulmonar inducida por influenza: no todos los recuerdos duran para siempre.
2016.01841 Immunol Cell Biol ( 2017) 95 (8): 651–5. doi: 10.1038 / icb.2017.32
116. Heer AK, Harris NL, Kopf M, Marsland BJ. Las células T CD4 + y CD8 + exhiben requisitos 136. Dunbar P, Wein AN, McMaster SR, Hayward SL, Kohlmeier JE. Los monocitos residentes en tejidos
diferenciales para el transporte de antígenos mediado por CCR7 durante la infección por influenza. J promueven el establecimiento de la memoria de las células T CD8 residentes en los pulmones después de
Immunol ( 2008) 181 (10): 6984–94. doi: 10.4049 / jimmunol.181.10.6984 la infección por influenza. J Immunol ( 2016) 196 (1 supl.): 68,7.
117. GeurtsvanKessel CH, Willart MA, van Rijt LS, Muskens F, Kool M, Baas C, et al. La eliminación del 137. Brown DM, Lee S, Garciahernandez ML, Swain SL. Las células CD4 multifuncionales que expresan
virus de la influenza del pulmón depende de la langerina migratoria + CD11b - pero no células interferón gamma y perforina median la protección contra la infección letal por el virus de la influenza. J
dendríticas plasmacitoides. J Exp Med ( 2008) 205 (7): 1621–34. doi: 10.1084 / jem.20071365 Virol ( 2012) 86 (12): 6792–803. doi: 10.1128 / JVI.07172-11
118. Hintzen G, Ohl L, del Rio ML, Rodriguez-Barbosa JI, Pabst O, Kocks JR, et al. La inducción de 138. McKinstry KK, Strutt TM, Kuang Y, Brown DM, Sell S, Dutton RW, et al. Las células T CD4 + de
tolerancia al antígeno inhalado inocuo se basa en un transporte de antígeno mediado por células memoria protegen contra la influenza a través de múltiples mecanismos de sinergia. J Clin Invest ( 2012)
dendríticas dependiente de CCR7 al ganglio linfático bronquial. J Immunol ( 2006) 177 (10): 7346–54. 122 (8): 2847–56. doi: 10.1172 / jci63689
doi: 10.4049 / jimmunol.177.
10.7346 139. Swain SL, McKinstry KK, Strutt TM. ¿Expandiendo roles para CD4? Células T en inmunidad a
119. vande Sandt CE, Kreijtz JH, RimmelzwaanGF. Evasión de virus de la influenza de respuestas virus. Nat Rev Immunol ( 2012) 12 (2): 136–48. doi: 10.1038 / nri3152
inmunes innatas y adaptativas. Virus ( 2012) 4 (9): 1438–76. doi: 10.3390 / v4091438
140. Yao Q, Fischer KP, Li L, Agrawal B, Berhane Y, Tyrrell DL, et al. Inmunogenicidad y eficacia
120. GeurtsvanKessel CH, Bergen IM, Muskens F, Boon L, Hoogsteden HC, Osterhaus AD, et al. Tanto las células protectora de una vacuna de ADN que codifica una proteína quimérica del subtipo de
dendríticas convencionales como las asesinas del interferón tienen capacidad de presentar antígenos durante la hemaglutinina H5 de la influenza aviar fusionada con CD154 (CD40L) en patos pekines. Vacuna ( 2010)
infección por el virus de la influenza. Más uno 28 (51): 8147–56. doi: 10.1016 / j. vacuna.2010.09.081
(2009) 4 (9): e7187. doi: 10.1371 / journal.pone.0007187
121. Kreijtz JH, Fouchier RA, Rimmelzwaan GF. Respuestas inmunitarias a la infección por el virus de la 141. Ingulli E, Mondino A, Khoruts A, Jenkins MK. Detección in vivo de la presentación de antígenos de células
influenza. Virus Res ( 2011) 162 (1–2): 19–30. doi: 10.1016 / j. virusres.2011.09.022 dendríticas a células T CD4 (+). J Exp Med ( 1997) 185 (12): 2133–
124. Whitmire JK, Tan JT, Whitton JL. El interferón-gamma actúa directamente sobre las células T CD8 + para 144. Pape KA, Khoruts A, Mondino A, Jenkins MK. Las citocinas inflamatorias mejoran la expansión
aumentar su abundancia durante la infección por virus. J Exp Med ( 2005) 201 (7): 1053–9. doi: 10.1084 / clonal in vivo y la diferenciación de las células T CD4 + activadas por antígeno. J Immunol ( 1997)
jem.20041463 159 (2): 591–8.
125. Egli A, Santer DM, O'Shea D, Barakat K, Syedbasha M, Vollmer M, et al. IL-28B es un regulador clave de 145. Szabo SJ, Kim ST, Costa GL, Zhang X, Fathman CG, Glimcher LH. Un factor de transcripción
las respuestas de las vacunas de células B y T contra la influenza. novedoso, T-bet, dirige el compromiso del linaje Th1. Célula ( 2000) 100 (6): 655–69. doi: 10.1016 /
PLoS Pathog ( 2014) 10 (12): e1004556. doi: 10.1371 / journal.ppat.1004556 S0092-8674 (00) 80702-3
126. van Domselaar R, Bovenschen N. Funciones de las granzimas independientes de la muerte celular: afectan 146. Liu SY, SánchezDJ, Aliyari R, Lu S, ChengG. Identificación sistemática de factores antivirales
a los virus donde duelen. Rev Med Virol ( 2011) 21 (5): 301–14. doi: 10.1002 / rmv.697 inducidos por interferón tipo I y tipo II. Proc Natl Acad Sci EE. UU.
(2012) 109 (11): 4239–44. doi: 10.1073 / pnas.1114981109
147. ShuU, KiniwaM, Wu CY, Maliszewski C, VezzioN, Hakimi J, et al. Los linfocitos T activados inducen la 167. Chiu C, Ellebedy AH, Wrammert J, Ahmed R. Respuestas de las células B a
producción de interleucina-12 por los monocitos a través de la interacción del ligando CD40-CD40. Eur J Infección y vacunación contra la influenza. Cham, ZG: Springer International Publishing (2014).
Immunol ( 1995) 25 (4): 1125–8. doi: 10.1002 / eji. 1830250442 381 p.
168. Van RE, Ainai A, Suzuki T, Hasegawa H. Respuestas de IgA mucosal en infecciones por virus de la influenza;
148. Stuber E, Strober W, Neurath M. El bloqueo de la interacción CD40L-CD40 in vivo previene pensamientos para el diseño de vacunas. Vacuna ( 2012) 30 (40): 5893. doi: 10.1016 / j.vaccine.2012.04.109
virus de la influenza en ratones knockout del receptor de Ig polimérico inmunizados por vía intranasal con
149. Zhu J, YamaneH, PaulWE. Diferenciación de poblaciones de células T CD4 efectoras (*). Annu Rev vacunas combinadas con adyuvante. J Immunol
Immunol ( 2010) 28: 445–89. doi: 10.1146 / annurev-immunol- 030409-101212 (2002) 168 (6): 2930. doi: 10.4049 / jimmunol.168.6.2930
170. Akira A, Shin-Ichi T, Tadaki S, Elly VR, Ryo I, Takato O, et al. La vacunación intranasal con una vacuna
150. Cordero JR, Eckels DD, Lake P, Johnson AH, Hartzman RJ, Woody JN. Clones de linfocitos T humanos inactivada del virus de la influenza completa induce fuertes respuestas de anticuerpos en el suero y el
específicos de antígeno: inducción, especificidad de antígeno y restricción de MHC de clones inmunes moco nasal de adultos sanos. HumVaccin Immunother ( 2013) 9 (9): 1962–70. doi: 10.4161 / hv.25458
al virus de la influenza. J Immunol ( 1982) 128 (1): 233–8.
171. Suzuki T, Kawaguchi A, Ainai A, Tamura S, Ito R, Multihartina P, et al. Relación de la estructura
151. Mukherjee S, LindellDM, BerlinAA, Morris SB, ShanleyTP, HershensonMB, et al. La patogenia cuaternaria de la IgA secretora humana con la neutralización del virus de la influenza. Proc Natl
pulmonar inducida por IL-17 durante la infección viral respiratoria y la exacerbación de una Acad Sci EE. UU. ( 2015) 112 (25): 7809. doi: 10.1073 / pnas.1503885112
enfermedad alérgica. Soy J Pathol ( 2011) 179 (1): 248–58. doi: 10.1016 / j.ajpath.2011.03.003
172. XiaC, VijayanM, PritzlCJ, FuchsSY, McdermottAB, HahmB. La hemaglutinina del virus de la
152. La Gruta NL, Turner SJ. Inmunidad mediada por células T a la influenza: mecanismos de control viral. Tendencias influenza A antagoniza las respuestas del interferón tipo I (IFN) al inducir la degradación del receptor
Immunol ( 2014) 35 (8): 396–402. doi: 10.1016 / j. it.2014.06.004 1 de IFN tipo I. J Virol ( 2015) 90 (5): 2403–17. doi: 10.1128 / JVI.02749-15
153. Rangelmoreno J, Carragher DM, Misra RS, Kusser K, Hartson L, Moquin A, et al. Las células B 173. Peacock T, Reddy K, James J, Adamiak B, Barclay W, Shelton H, et al. El mapeo antigénico de un virus de
promueven la resistencia a cepas heterosubtípicas de influenza a través de múltiples mecanismos. J la influenza aviar H9N2 revela dos sitios antigénicos discretos y un mecanismo novedoso de escape
Immunol ( 2008) 180 (1): 454–63. doi: 10.4049 / jimmunol.180.1.454 inmunológico. Representante de ciencia ( 2016) 6: 18745. doi: 10.1038 / srep18745
154. Jegaskanda S, Vandenberg K, Laurie KL, Loh L, Kramski M, Winnall WR, et al. Citotoxicidad celular 174. Hervé PL, LorinV, JouvionG, DaCB, EscriouN. La adición de sitios de N-glicosilación en la cabeza
dependiente de anticuerpos específicos de influenza con reactividad cruzada en inmunoglobulina globular de la hemaglutinina H5 induce el escape de los virus de la influenza aviar A H5N1 altamente
intravenosa como potencial terapéutico contra virus de influenza emergentes. J Infect Dis ( 2014) 210 patógenos de la inmunidad inducida por la vacuna. Virología ( 2015) 486 (8): 134–45. doi: 10.1016 /
(11): 1811. doi: 10.1093 / infdis / jiu334 j.virol.2015.08.033 Baron Y, Seidel E, Tsukerman P, Mandelboim M, Mandelboim O. El virus de la
175. influenza usa su proteína neuraminidasa para evadir el reconocimiento de dos receptores de células
155. Seibert CW, Rahmat S, Krause JC, Eggink D, Albrecht RA, Goff PH, et al. La IgA recombinante es NK activadores. J Infect Dis ( 2014) 210 (3): 410. doi: 10.1093 / infdis / jiu094
suficiente para prevenir la transmisión del virus de la influenza en cobayas. J Virol ( 2013) 87 (14):
7793–804. doi: 10.1128 / JVI.00979-13 Frasca D, Díaz A, Romero M, Blomberg BB. La generación de
156. células B de memoria se mantiene, pero no la respuesta de anticuerpos, en los ancianos después de 176. Gack MU, Kirchhofer A, Shin YC, Inn KS, Liang C, Cui S, et al. Funciones de RIG-I N-terminal tándem
repetidas inmunizaciones contra la influenza. Vacuna ( 2016) 34 (25): 2834–40. doi: 10.1016 / CARD y variante de empalme en la transducción de señales antivirales mediada por TRIM25. Proc Natl
j.vaccine.2016.04.023 Acad Sci EE. UU. ( 2008) 105 (43): 16743. doi: 10.1073 / pnas.0804947105
157. ChenM, Hong MJ, Sun H, Wang L, Shi X, Gilbert BE, et al. Papel esencial de la autofagia en el 177. Gack MU, Albrecht RA, Urano T, Inn KS, Huang I, Carnero E, et al. El virus de la influenza A NS1 se
mantenimiento de la memoria inmunológica frente a la infección por influenza. Nat Med ( 2014) 20 (5): dirige a la ubiquitina ligasa TRIM25 para evadir el reconocimiento de RIG-I. Microbio huésped celular
503. doi: 10.1038 / nm.3521 ( 2009) 5 (5): 439–49. doi: 10.1016 / j. chom.2009.04.006
158. Mazanec MB, Coudret CL, Fletcher DR. Neutralización intracelular del virus de la influenza
mediante anticuerpos monoclonales anti-hemaglutinina inmunoglobulina A. J Virol ( 1995) 69 (2): 178. Kedersha NL, Roma LH. Aislamiento y caracterización de una nueva partícula de ribonucleoproteína: las
1339–43. estructuras grandes contienen una única especie de ARN pequeño. J Cell Biol ( 1986) 103 (3): 699–709. doi:
159. Murphy BR, Clements ML. La respuesta inmune sistémica y mucosa de los humanos al virus de la 10.1083 / jcb.103.3.699
influenza. Curr TopMicrobiol Immunol ( 1989) 146: 107-16. Zuercher AW, Coffin SE, Thurnheer MC, 179. Li F, Chen Y, Zhang Z, Ouyang J, Wang Y, Yan R, et al. La expresión sólida de los ARN de la bóveda inducidos
160. Fundova P, Cebra JJ. El tejido linfoide asociado a la nariz es un sitio inductor de la mucosa para por el virus de la influenza juega un papel fundamental en la supresión de la inmunidad innata mediada por PKR. Res
respuestas inmunitarias humorales y celulares específicas del virus. J Immunol ( 2002) 168 (4): ácidos nucleicos ( 2015) 43 (21): 10321–37. doi: 10.1093 / nar / gkv1078
1796–803. doi: 10.4049 / jimmunol.168.4.1796
180. Rückle A, Haasbach E, Julkunen I, Planz O, Ehrhardt C, Ludwig S. La proteína NS1 del virus de
161. Fujimura Y, Takeda M, Ikai H, Haruma K, Akisada T, Harada T, et al. El papel de las células M del la influenza A bloquea la activación mediada por RIG-I de la NF- no canónica κ Vía B y expresión
tejido linfoide nasofaríngeo humano en el muestreo del virus de la influenza. Arco de Virchows ( 2004) génica dependiente de p52 / RelB en células epiteliales pulmonares. J Virol ( 2012) 86 (18):
444 (1): 36–42. doi: 10.1007 / s00428- 003-0898-8 10211–7. doi: 10.1128 / JVI.00323-12
162. AsanumaH, ThompsonAH, IwasakiT, SatoY, InabaY, AizawaC, etcétera. Aislamiento y caracterización 181. Gao S, Song L, Li J, ZhangZ, PengH, JiangW, et al. La proteína del factor de virulencia NS1 codificada
del tejido linfoide asociado a la nariz de ratón. Métodos J Immunol ( 1997) 202 (2): 123–31. doi: 10.1016 / por InfluenzaAvirus inhibe la respuesta inmune innata al dirigirse a IKK. Microbiol celular ( 2012) 14 (12):
S0022-1759 (96) 00243-8 Harty JT, VP de Badovinac. Dar forma y remodelar la memoria de las células 1849. doi: 10.1111 / cmi.12005
163. T CD8 +. Nat Rev Immunol ( 2008) 8 (2): 107-19. doi: 10.1038 / nri2251 182. Jia D, Rahbar R, Chan RW, Lee SM, Chan MC, Wang BX, et al. La proteína no estructural 1 (NS1) del virus
y promueven la inmunidad pulmonar mediante el receptor de quimiocinas CCR4. 185. Varga ZT, Ramos I, Hai R, Schmolke M, Garcíasastre A, Fernandezsesma A, et al. La proteína
J Exp Med ( 2013) 210 (9): 1855–69. doi: 10.1084 / jem.20130091 del virus de la influenza PB1-F2 inhibe la inducción del tipo I
interferón al nivel de la proteína adaptadora MAVS. PLoS Pathog ( 2011) 7 (6): e1002067. doi: subvertir la autofagia y mantener la estabilidad del virión. Microbio huésped celular ( 2014) 15 (2): 239–47. doi:
186. Iwai A, Shiozaki T, Kawai T, Akira S, Kawaoka Y, Takada A, et al. La polimerasa del virus de la
influenza A inhibe la inducción del interferón tipo I al unirse al interferón β estimulador promotor 1. J Declaracion de conflicto de interes: Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia
Biol Chem ( 2010) 285 (42): 32064–74. doi: 10.1074 / jbc.M110.112458 de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de
intereses.
187. Grimm D, Staeheli P, Hufbauer M, Koerner I, Martínez-Sobrido L, Solórzano A, et al. La aptitud
para la replicación determina una alta virulencia del virus de la influenza A en ratones El revisor HZ y el editor de manejo declararon su afiliación compartida.