INTRODUCCIÒN

El etoricoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 (ciclooxigenasa 2) indicado para el alivio

sintomático de la artrosis, , la artritis reumatoide y el dolor y los signos de inflamación
asociados a la artritis gotosa aguda.

Es unas 106 veces más selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) que de la ciclooxigenasa 1

(COX-1).1 Igual que otros inhibidores selectivos de COX-2, el etoricoxib inhibe la isoforma 2
de la enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2). Reduce la generación de las PG (prostaglandinas)
del ácido araquidónico. Entre las diferentes funciones ejercidas por las PG, se destaca su
función sobre la cascada de la inflamación. Inhibidor selectivo de la COX-2 (digamos
"COXIB") exhibe actividad sobre el tipo 1 de cicloxigenasa comparada a los
antiinflamatorios tradicionales (NSAID). Reduciendo la actividad es la causa de toxicidad
gastrointestinal marginal, como fue demostrada en pruebas clínicas masivas realizadas con
diversos COXIB.

Etoricoxib
El etoricoxib (nombre comercial Arcoxia, es un producto de investigación del laboratorio
Merck Sharp & Dohme Limited), es un fármaco de la clase de antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs) conocidos como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2),
que actúan disminuyendo el dolor crónico, agudo y la inflamación.
Farmacología
El etoricoxib es un fármaco antiinflamatorio no esteroídico perteneciente a la
familia de los inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa 2. Los estudios clínicos
han demostrado que el etoricoxib produce una inhibición dosis-dependiente de la
COX-2 sin inhibir la COX-1 hasta en dosis de 150 mg/día.

Mecanismo de acción: El etoricoxib no inhibe la síntesis de las prostaglandinas

gástricas ni afecta la función plaquetaria. En los estudios realizados en más 3000
pacientes no se observaron diferencias significativas entre el etoricoxib, el
placebo y otros AINES en lo que se refiere a la incidencia de episodios
cardiovasculares trombóticos. Sin embargo, en comparación con el naproxen
(500 mg dos veces al día), con el etoricoxib se observó una mayor incidencia de
estos episodios. Esto es debido probablemente a que, a diferencia de los
inhibidores de la COX-1, el etoricoxib inhibe la formación de la prostaciclina sin
afectar el tromboxano plaquetario.

Etoricoxib es un inhibidor selectivo de COX-2 (aproximadamente 106 veces más

selectivo para la inhibición de COX-2 que COX-1).

Etoricoxib es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) sintético con

propiedades antipiréticas, analgésicas y posibles antineoplásicas. Etoricoxib se
une específicamente a la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la inhibe, lo que
provoca la inhibición de la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas.
La inhibición de COX-2 puede inducir apoptosis e inhibir la proliferación de
células tumorales y la angiogénesis.
Efectos adversos: Edema/retención de líquidos; mareos, cefalea;
palpitaciones, arritmia; HTA; broncoespasmo; dolor abdominal, estreñimiento,
flatulencia, gastritis, ardor de estómago/reflujo ácido, diarrea, dispepsia,
molestias epigástricas, náuseas, vómitos, esofagitis, úlcera bucal; equimosis;
aumento de ALT y AST; osteítis alveolar.

Dosificación: Se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.
La aparición del efecto puede ser más rápida si se administra sin alimentos y
debe tenerse en cuenta cuando se necesita un alivio sintomático rápido.

La dosis recomendada en artrosis es de 60 mg una vez al día, en artritis

reumatoide 90 mg una vez al día y en artritis gotosa aguda 120 mg una vez al
día. La dosis de 120 mg sólo debe utilizarse durante el periodo sintomático, en
los ensayos clínicos se administró durante 8 días. Dosis mayores a las
recomendadas para cada indicación no han demostrado eficacia adicional o no
han sido estudiadas. Por tanto, la dosis para cada indicación es la dosis máxima
recomendada.

Indicaciones: Alivio sintomático de la artrosis, la artritis reumatoide y el dolor y

signos de inflamación asociados a la artritis gotosa aguda.

Interacciones

★ Disminuye el efecto diurético e IECA.

★ Aumenta toxicidad de: litio, metotrexato.
★ Aumenta las concentraciones séricas de: etinilestradiol.
★ Concentración plasmática disminuida por: rifampicina.

Precaución cuando se administra concomitantemente etoricoxib con warfarina u

otros anticoagulantes orales,monitorizar minuciosamente el tiempo de
protrombina INR, especialmente en los primeros días tras el inicio de tto. con
etoricoxib o tras el cambio de dosis de etoricoxib

Parte química
5-cloro-3- (4-metilsulfonilfenil) -2-piridin-3-ilpiridina [C17H13ClN2O2S]
Peso molecular 358,8 g / mol
Masa exacta 358.054277 g / mol

Farmacocinética
Absorción
Administrado por vía oral, etoricoxib se absorbe bien. La biodisponibilidad
absoluta es aproximadamente del 100 %. Tras administrar 120 mg una vez al
día hasta alcanzar el estado estacionario, la concentración plasmática máxima
(media geométrica Cmax = 3,6 µg/ml) se observó aproximadamente 1 hora
después de la administración a adultos en ayunas (T max). La media geométrica
del área bajo la curva (AUC0-24h) fue de 37,8 µg¿hr/ml. La farmacocinética de
etoricoxib es lineal en el rango de dosis clínica.

Dosis con alimentos (una comida rica en grasas) no tuvieron efecto sobre el
grado de absorción de etoricoxib después de la administración de una dosis de
120 mg. El índice de absorción se vio afectado, resultando en un descenso del
36% en la Cmax y en un aumento en el T max a las 2 horas. Estos datos no se
consideran clínicamente significativos. En ensayos clínicos, etoricoxib se
administró sin tener en consideración la ingesta de alimentos.
Distribución
Etoricoxib se une a proteínas plasmáticas humanas en aproximadamente un 92
% en el rango de concentraciones de 0,05 a 5 µg/ml. El volumen de distribución
(Vdss) en el estado estacionario es de unos 120 litros en seres humanos.

Etoricoxib atraviesa la placenta en ratas y conejos, y la barrera

hematoencefálica en ratas.

Metabolismo o Biotransformación
Etoricoxib es intensamente metabolizado, de forma que < 1% de una dosis se
recupera en orina como fármaco original. La principal vía metabólica para formar
el 6¿-hidroximetil derivado es la catalizada por las enzimas del CYP. La CYP3A4
parece contribuir al metabolismo de etoricoxib in vivo. Los estudios in vitro
indican que la CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también pueden catalizar la
principal vía metabólica, pero cuantitativamente sus funciones no se han
estudiado in vivo.

Se han identificado cinco metabolitos en el hombre. El principal metabolito es el

derivado de etoricoxib ácido 6¿-carboxílico, formado por la posterior oxidación
del 6¿-hidroximetil derivado. Estos metabolitos principales no demuestran
actividad medible, o son sólo débilmente activos como inhibidores de la COX-2.
Ninguno de estos metabolitos inhibe la COX-1.

Eliminación
Tras la administración por vía intravenosa de una dosis radiomarcada de 25 mg
de etoricoxib a sujetos sanos, se recuperó el 70 % de la radiactividad en orina, y
el 20% en heces, principalmente como metabolitos. Menos del 2% se recuperó
como fármaco sin metabolizar.

La eliminación de etoricoxib se produce casi exclusivamente por el metabolismo,

seguido por la eliminación renal. Las concentraciones de etoricoxib alcanzan el
estado estacionario en un plazo de siete días tras la administración de una dosis
única diaria de 120 mg, con un cociente de acumulación de aproximadamente 2,
que corresponde a una semivida de unas 22 horas. Se calcula que el
aclaramiento plasmático después de una dosis intravenosa de 25 mg es de
aproximadamente unos 50 ml/min.

Control de la calidad y estudio de estabilidad de arcoxia gotas orales 120 mg/mL

Arcoxia está indicado en adultos y adolescentes de 16 años de edad y mayores

para el alivio sintomático de la artrosis, la artritis reumatoide (AR), la
espondilitis anquilosante y el dolor y signos de inflamación asociados a la artritis
gotosa aguda, y para el tratamiento a corto plazo del dolor moderado asociado a
cirugía dental.
El presente estudio de las gotas orales de arcoxia 120 mg/mL de producción
nacional, se realizó por los métodos de vida de estante y estabilidad acelerada.
Se emplearon muestras de los lotes 9001, 9002 y 9003, elaborados con el lote
de Arcoxia (materia prima) 0711085, procedente de la China, producidos en la
Empresa Laboratorio FarmaAsh, y envasados en frascos de vidrio ámbar por 30
mL, boca 18 mm, calidad hidrolítica III, con tapa plástica, blanca, de 18 mm de
diámetro interior, con reductor gotero de 18 mm de diámetro exterior adecuado
al frasco y al producto, roscada, con anillo de inviolabilidad.
Validación de los métodos de análisis
Todos los reactivos utilizados fueron de calidad analítica, procedentes de la
Riedel de Haen.
El producto terminado en forma de gotas orales empleado en el estudio de
validación de los métodos fue el lote 9001, el cual cumplió con las
especificaciones de calidad establecidas para el control de la calidad de las gotas
orales.
Se realizó la validación de dos métodos de análisis de las gotas orales de
producción nacional de Arcoxia, uno por Cromatografía Líquida de Alta
Resolución para estudio de estabilidad y el otro por Espectrofotometría para el
control de la calidad.

Para el estudio de la validación del método del estudio de estabilidad, se utilizó

un cromatógrafo líquido con una bomba Knauer, detector UV/VIS (Knauer)
ajustado a 243 nm, un inyector con un rulo de 20 µl e integrador (SHIMADZU CR
8 A). La separación se realizó isocráticamente con una columna Lichrosorb RP -
18 (5µm) (250 x 4 mm). La fase móvil empleada, consistió en una mezcla de
Agua destilada: Metanol (3:1), a un flujo de 1,5 mL/min.9

En el caso del método para el control de la calidad por espectrofotometría se

utilizó un Espectrofotómetro SPECTRONIC GENESYS 2, seleccionándose 245 nm
como la longitud de onda idónea para el trabajo por corresponderse con el
máximo de absorción y no existir interferencias de los excipientes. Las muestras
se diluyeron en la mezcla de agua destilada: metanol (3:1) de modo que se
obtuviera una concentración de Paracetamol de 10 µg/mL, de manera similar se
preparó la sustancia de referencia química. Como blanco se empleó la mezcla
agua destilada: metanol (3:1).

Estudio de Estabilidad
En los estudios de estabilidad acelerada, se almacenaron las muestras de los
lotes estudiados en un horno a temperatura controlada de 40 ± 2ºC y 70 ± 5 %
de humedad relativa, se valoraron al inicio, 1, 2, 3 y 6 meses.
En el estudio de estabilidad por vida de estante, los lotes estudiados se
almacenaron a temperatura inferior de 30 ºC, controlada diariamente
registrándose valores de 26 a 29 ºC; se valoraron al inicio, a 3, 6, 9 y 12 meses
de fabricados. En el estudio de estabilidad de frasco en uso, el lote estudiado
(No. 9001) se almacenó a temperatura inferior de 30 ºC y protegido de la luz; el
frasco se destapaba todos los días por un espacio de 3 min, simulándose la
administración del medicamento por parte de los pacientes y se valoraron al
inicio, a 6, 12, 18, 24 y 30 días de iniciado el estudio.

La determinación del conteo microbiológico de las gotas orales en el estudio en

frasco en uso se realizó, al inicio y al final del estudio (30 días); mientras que en
el estudio de estabilidad por vida de estante se realizó al inicio y al final del
estudio (12 meses), empleando el método general para la realización del conteo
microbiológico, reportado en la USP 32, 2009.
Para el procesamiento estadístico de los datos se hizo un análisis descriptivo en
el cual se calcularon la media y la desviación estándar para cada muestra. Se
aplicó además el ensayo de normalidad (Anderson-Darling) y el ensayo de
homogeneidad de varianza de Levene. Ensayo de comparación múltiple de
medias de Student-Newman-Keuls, para determinar diferencias entre grupos. El
nivel de significación estadística, empleado en todos los casos, fue como mínimo
de p < 0,05. Los datos fueron procesados utilizando el paquete estadístico
MINITAB, versión 14.0.

Resultados de la Validación de los métodos de análisis

A la longitud de máxima absorción (245 nm) no se observa ninguna señal
cuantificable atribuible a los excipientes que constituyen el placebo, a diferencia
de la muestra y la sustancia de referencia química (std) que absorben en la
longitud de onda máxima correspondiente al principio activo.
La figura muestra los resultados del estudio de especificidad del método
cromatográfico. Como se observa en el cromatograma correspondiente a la
muestra placebo (A) no se obtuvo ninguna señal en la zona de interés (tr 5.8
minutos), al ser comparado con la señal obtenida para la solución estándar de
referencia (B) y de la muestra de Arcoxia gotas orales(C), lo cual indica que los
excipientes no interfieren en la determinación del principio activo. En las
muestras sometidas a condiciones drásticas (D, E, F) se evidenció una ligera
disminución de los picos correspondientes al Paracetamol, no se observó
aparición de picos secundarios, atribuibles a productos de degradación del
principio activo.

En la tabla, se reportan los resultados de los estudios de la linealidad del

sistema, para el método cromatográfico y espectrofotométrico, el coeficiente de
regresión lineal fue de 0,9998 y 0,9998, respectivamente, y los coeficientes de
variación del factor de respuesta resultaron 4,13 % y 2,56 % en cada caso.
Resultados de Estudios de Estabilidad Acelerada
Los resultados de los estudio de precisión de los métodos desarrollados aparecen
reportados en las tablas 3 y 4, En los estudios de repetibilidad realizados, para el
método cromatográfico y espectrofotométrico, las medias obtenidas fueron de
99,98 % y 99,60 %, y los coeficientes de variación fueron de 0,14 % y 0,35 %,
respectivamente, mientras que los valores de F calculadas y los valores de t
calculadas fueron menores que los valores tabulados, para un 95 % de
confianza, para cada uno de los niveles estudiados.
Los resultados del estudio de estabilidad acelerada a 40 ± 2ºC, correspondiente
a los lotes 9001, 9002 y 9003, y se demuestra que el producto terminado no
presentó cambios significativos en pH, valoración, si se evidenció un ligero
cambio de color en la formulación a los 6 meses de transcurrido el estudio.

Resultados de Estudios de Vida Estante

En los resultados del estudio de vida de estante hasta 12 meses se observó que
el producto terminado cumplió con las especificaciones de calidad durante el
estudio.
En los resultados del estudio de frasco en uso, se demostró que el producto se
mantuvo estable durante los 30 días estudiados.
Resultados de los Estudios de Control de Calidad de las Gotas Orales de
Arcoxia 120 mg
El método por espectrofometría ultravioleta puede emplearse en el control de
calidad del producto terminado al igual que el método cromatográfico, siendo el
de elección por su sencillez y rapidez el espectrofotométrico y el método por
cromatografía líquida de alta resolución para el estudio de estabilidad del
producto por su elevada especificidad.
El conjunto de los resultados del estudio de estabilidad acelerada a 40 ± 2ºC,
demostraron la estabilidad del producto. Durante el período evaluado, los 3 lotes
analizados mantuvieron las características organolépticas, el pH y la
concentración del principio activo. Se demostró la estabilidad térmica del
fármaco ya que después de transcurridos 6 meses se mantuvo la concentración
conforme con los límites establecidos en las especificaciones de calidad del
producto terminado.4-8 A los 6 meses se observó un color rojo con una ligera
oscuridad, este cambio no resultó atribuible a la degradación del fármaco puesto
que este mantuvo su valoración dentro de los límites establecidos, este
comportamiento concuerda con lo esperado puesto que durante la validación de
método, en la evaluación de la especificidad, se observó que el medicamento no
se degradó tras su exposición a 70 C; la disminución del principio activo en el
ensayo de valoración resultó menor del 5 %, por lo que no se consideró un
cambio significativo.
De los resultados obtenidos, se infiere que el producto mantuvo los parámetros
que determinan su calidad, tanto en su etapa inicial como transcurridos 12
meses. Además, no se observaron cambios en los aspectos organolépticos, los
valores obtenidos para el pH se encontraron dentro de los límites establecidos en
las especificaciones de calidad del producto terminado, y en la valoración
durante el tiempo de almacenamiento estudiado no se observó una disminución
del principio activo superior al 5 %. Los resultados del conteo microbiológico
realizado al inicio y al final del estudio demostraron la estabilidad microbiológica
del producto terminado.
Los resultados del estudio de frasco en uso de las gotas orales, se encuentran
dentro de los límites establecidos para el producto terminado, lo que demuestra
que el medicamento se mantiene estable durante el uso de este por los
pacientes que lo necesitan en su tratamiento, cuando se almacena a
temperatura ambiente. No existieron diferencias significativas (p < 0,05) entre
las medias obtenidas en el tiempo inicial y el tiempo final de estudio.
 Works Cited

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