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Receptor de andrógenos

Alejandro Torres Ortiz

Esp. Sandra Yolanda Valencia Castillo


Magister en Química
Candidata a Dra. en Ciencias Biomédicas

Universidad Libre-Seccional Pereira

Ciencias de la Salud

Nutrición y dietética

2020
Influencia del polimorfismo del receptor de andrógenos en la masa muscular y
ósea.

Introducción

El receptor de andrógenos (AIS, AR8, DHTR, HUMARA, HYSP1, KD, NR3C4,


SBMA, SMAX1, TFM), es un receptor nuclear transmembrana que se activa por su
unión con las hormonas androgénicas como son la testosterona o la dihidrotestosterona,
este a su vez está relacionado con el receptor de progesterona, ya que, dosis altas de
progesterona pueden bloquear el receptor.

El gen presenta repeticiones polimórficas en el exón 1(CAG Y GGN), codifican


poliglutaminas y poliglicinas respectivamente. El gen del receptor de andrógenos consta
de 8 exones, tiene más de 90 kb de longitud y codifica una proteína que tiene 3
dominios funcionales principales: Dominio N-terminal codificado por el exón 1 (1.586
bp), Dominio de unión al ADN codificado por los exones 2 y 3 (152 y 117 pb,
respectivamente), Dominio de unión a andrógenos codificado por 5 exones (133 bp a
288bp de tamaño)

Es mutante en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (Síndrome de


feminización testicular) y en la atrofia muscular y bulbar, alopecia androgenética,
síndrome de ovario poliquístico, cáncer de próstata.

Los andrógenos son hormonas fundamentales para el desarrollo de la expresión del


fenotipo masculino, principalmente la testosterona.

Las hipotesis propuestas por la Dra. Amelia Guadalupe Grau con estudios realizados en
hombres y mujeres, determinando como afectaba el entrenamiento de fuerza en los dos
géneros son las siguientes:

 La respuesta hipertrófica a un mismo entrenamiento de fuerza es superior en los


hombres que en las mujeres.
 La ganancia de masa muscular con el entrenamiento de fuerza se asocia a un
aumento de la concentración sérica de testosterona libre y un descenso de la
concentración de cortisol tanto en hombres como en mujeres.
 El entrenamiento de fuerza produce una respuesta osteogénica más acusada en
los hombres que en las mujeres.
 Determinados polimorfismos del gen que codifica el receptor de andrógenos se
asocian a una mayor masa muscular en hombres y en mujeres.
 Determinados polimorfismos del gen que codifica el receptor de andrógenos se
asocian a una mayor masa ósea y densidad mineral ósea en hombres y en
mujeres.
Locus del gen

El gen del receptor de andrógenos se encuentra en el cromosoma X en Xq11.2 -12.

https://ghr.nlm.nih.gov/gene/AR#location

ADN

La cadena de ADN del AR en la isoforma 1 contiene aproximadamente 180.241 bp. El


complejo hormona- receptor se fija a la región del promotor, en una secuencia
específica (elemento de respuesta a la hormona) y activa o reprime la transcripción de
genes específicos y la formación del ARNm.

C:\Users\alejo\OneDrive\Escritorio\Trabajos\Homo_sapiens_AR_sequence.rtf

La parte de rojo son los exones que codifican los aproximadamente las 2071 bp del
ARNm maduro.

Las longitudes de repetición de trinucleótidos de 43 y 65 asociadas con atrofia muscular


espinal y bulbar ligada al cromosoma X disminuyeron los niveles de ARNm y proteína
de AR, pero no alteraron la afinidad de unión de equilibrio por un andrógeno sintético o
la actividad transcripcional de AR. 

file:///C:/Users/alejo/OneDrive/Escritorio/Trabajos/Tesis_doctoral_Amelia_Guadalupe_
Grau.pdf
https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Sequence?
g=ENSG00000169083;r=X:67544021-67730619

ARN
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/KJ534771.1

Proteína

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/P10275.3

file:///C:/Users/alejo/OneDrive/Escritorio/Trabajos/Tesis_doctoral_Amelia_Guada
lupe_Grau.pdf
Estructura

http://www.ub.edu/nurcamein/2018/02/05/la-estructura-importa-en-el-receptor-de-
androgenos/

La estructura 3-D del receptor muestra que el sitio de unión al ligando está conformado
por doce α hélices y cuatro β dispuestas en dos hojas β, que forman un bolsillo
hidrofóbico para el ligando. Las doce hélices se doblan en un sándwich de tres capas,
las hélices H1/2, H3, H7 y H10/11 forman las dos capas exteriores que unen el ligando
mientras que las capas interiores H4/5, H8 y H9 que no unen el ligando constituyen un
corazón hidrofóbico. Este sitio, además de la unión al ligando, participa en la
dimerización del receptor y también contiene un dominio de transactivación
dependiente del ligando.

La estructura general del receptor es similar a la de cualquier otro tipo de receptores


nucleares. Empezando por el extremo Amino terminal, ubicado en el dominio de
transactivación (se une a las proteínas coactivadoras) y del otro lado un extremo
carboxilo terminal, ubicado en el dominio de unión al ligando (se une a la hormona
esteroidea).
Polimorfismos

Rs3032358

chrX: 67545317-67545385 (GRCh38.p12)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/view/?q=rs3032358

Este polimorfismo es una mutación en el que ocurre una variación del numero de copias
en CAG, las evidencias sugieren que un mayor número de repeticiones CAG se asocian
con una menor actividad AR y, por consiguiente, con las afecciones relacionadas con
una menor actividad de los andrógenos, como las mencionadas anteriormente. La
repetición es de entre 8 y 35 repeticiones de CAG entre las posiciones 67,545,308-
67,545,494.

Se ha relacionado que entre menor sea el número de repeticiones, mayor será la


cantidad de masa magra, excepto en hombres, donde la diferencia no es notable.

Se separaron a las personas por grupos CAGS y CAGL y se encontraron las siguientes
diferencias:

En los hombres la diferencia de la masa libre de grasa no es significativa, pero en


mujeres muestra que la masa muscular libre de grasa en el cuerpo entero fue un 5.9%
mayor en las mujeres con el polimorfismo CAGS en comparación con las mujeres del
grupo CAGL.
Rs746853821

chrX: 67546515-67546566 (GRCh38.p12)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs746853821

En esta mutación ocurre una variación del número de copias GGN, y la problemática
más frecuente que se ha encontrado ha sido el síndrome de resistencia a los andrógenos
y la atrofia bulboespinal ligada a X, donde tiende a ser benigno.

Se realizó la misma dinámica que con el grupo anterior de personas, se separaron en


grupos GGNS y GGNL.

Los hombres del grupo GGNS muestran más fuerza isométrica en las pruebas físicas
realizadas que los del grupo GGNL. En mujeres los resultados fueron similares la masa
de las extremidades superiores y se notó que la altura del salto tipo squat fue más alta en
las mujeres del primer grupo.

Mecanismo de acción del receptor de andrógenos


El mecanismo inicia con la testosterona libre, una hormona que atraviesa fácilmente la
membrana celular, ya que es una hormona hidrofóbica, como se muestra en la presente
imagen.

Esta hormona puede interactuar fácilmente con el receptor que se encuentra inactivo en
el citoplasma. Cuando hay presencia de testosterona se produce la disociación del
receptor a las proteínas de Shock térmico, posterior a esto se da la unión de la
testosterona al receptor. Contiene una región de regulación de actividad del receptor y al
unirse con coactivadores y correpresores específicos de tejidos, seleccionaran la acción
hormonal en el tejido, junto con los promotores de cada gen.

Conclusiones

EL receptor de andrógenos (AR) juega un papel importante dentro de enfermedades que


tienen que ver con la atrofia de la masa muscular y la masa ósea. Además, estudiar los
polimorfismos de este gen permite explicar algunas variables de la composición
corporal en las personas, esto lleva a determinar de una manera más precisa a nivel
genético como afectan estos polimorfismos en el rendimiento físico.
Los polimorfismos CAG y GGN del gen del receptor de andrógenos influencian la masa
muscular de las mujeres jóvenes, pero no la de los hombres. El rendimiento físico
también se vio afectado, donde el grupo 1 fue más eficiente al momento de realizar la
actividad.

Es importante estudiar otras causas de enfermedades relacionadas con los


polimorfismos del gen, ya que no solo se deben a la interacción receptor-hormona, sino
que también se deben al medio en el que actúan, es decir al tejido.

Se debe realizar un estudio en cada etnia, ya que englobar a todos dentro de un mismo
estudio resulta ineficaz.

Los polimorfismos que se presentan explican la parte fisiopatológica de las


enfermedades que se producen por el aumento o disminución de la actividad del
receptor.

Se debe tener una actividad eficaz del receptor para obtener un desarrollo óptimo de la
masa muscular y ósea desde la etapa prepuberal, esto en el caso de los hombres, pues se
sabe que la testosterona es la principal hormona causante del desarrollo del fenotipo
masculino.

Procesos
Bibliografía

[1] Guadalupe Grau A. (2009). “INFLUENCIA DEL POLIMORFISMO DEL


RECEPTOR DE ANDRÓGENOS EN LA MASA MUSCULAR Y LA MASA ÓSEA
Y EN LA RESPUESTA HIPERTRÓFICA AL ENTRENAMIENTO DE FUERZA EN
HOMBRES Y MUJERES.” (Tesis doctoral). Universidad de Las Palmas de Gran
Canaria. Recuperado de
https://accedacris.ulpgc.es/bitstream/10553/3492/1/Tesis_doctoral_Amelia_Guadalupe_
Grau.pdf

[2] Levalle OA, Lalosa S. (2015). Implicancias fisiopatológicas del receptor


androgénico. Mutaciones, polimorfismos y patologías asociadas. Recuperado de
http://www.raem.org.ar/numeros/2015-vol52/numero-02/79-107-endo2-6-levalle.pdf

[3] Nucleótido ARN del AR. Recuperado de


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/KJ534771.1

[4] Nucleotido de ADN. Recuperado de


https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Sequence?
g=ENSG00000169083;r=X:67544021-67730619

[5] Proteina. Recuperado de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/P10275.3

[6] Estructura. Recuperado de http://www.ub.edu/nurcamein/2018/02/05/la-estructura-


importa-en-el-receptor-de-androgenos/

[7] SNP. Recuperado de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/view/?q=rs3032358

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs746853821

[8] Diagrama de flujo. Creado a partir de


https://app.creately.com/diagram/DQTP7Bm4DkM/edit

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