Magister en Química Candidata a Dra. en Ciencias Biomédicas
Universidad Libre-Seccional Pereira
Ciencias de la Salud
Nutrición y dietética
2020 Influencia del polimorfismo del receptor de andrógenos en la masa muscular y ósea.
Introducción
El receptor de andrógenos (AIS, AR8, DHTR, HUMARA, HYSP1, KD, NR3C4,
SBMA, SMAX1, TFM), es un receptor nuclear transmembrana que se activa por su unión con las hormonas androgénicas como son la testosterona o la dihidrotestosterona, este a su vez está relacionado con el receptor de progesterona, ya que, dosis altas de progesterona pueden bloquear el receptor.
El gen presenta repeticiones polimórficas en el exón 1(CAG Y GGN), codifican
poliglutaminas y poliglicinas respectivamente. El gen del receptor de andrógenos consta de 8 exones, tiene más de 90 kb de longitud y codifica una proteína que tiene 3 dominios funcionales principales: Dominio N-terminal codificado por el exón 1 (1.586 bp), Dominio de unión al ADN codificado por los exones 2 y 3 (152 y 117 pb, respectivamente), Dominio de unión a andrógenos codificado por 5 exones (133 bp a 288bp de tamaño)
Es mutante en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (Síndrome de
feminización testicular) y en la atrofia muscular y bulbar, alopecia androgenética, síndrome de ovario poliquístico, cáncer de próstata.
Los andrógenos son hormonas fundamentales para el desarrollo de la expresión del
fenotipo masculino, principalmente la testosterona.
Las hipotesis propuestas por la Dra. Amelia Guadalupe Grau con estudios realizados en hombres y mujeres, determinando como afectaba el entrenamiento de fuerza en los dos géneros son las siguientes:
La respuesta hipertrófica a un mismo entrenamiento de fuerza es superior en los
hombres que en las mujeres. La ganancia de masa muscular con el entrenamiento de fuerza se asocia a un aumento de la concentración sérica de testosterona libre y un descenso de la concentración de cortisol tanto en hombres como en mujeres. El entrenamiento de fuerza produce una respuesta osteogénica más acusada en los hombres que en las mujeres. Determinados polimorfismos del gen que codifica el receptor de andrógenos se asocian a una mayor masa muscular en hombres y en mujeres. Determinados polimorfismos del gen que codifica el receptor de andrógenos se asocian a una mayor masa ósea y densidad mineral ósea en hombres y en mujeres. Locus del gen
El gen del receptor de andrógenos se encuentra en el cromosoma X en Xq11.2 -12.
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/AR#location
ADN
La cadena de ADN del AR en la isoforma 1 contiene aproximadamente 180.241 bp. El
complejo hormona- receptor se fija a la región del promotor, en una secuencia específica (elemento de respuesta a la hormona) y activa o reprime la transcripción de genes específicos y la formación del ARNm.
La parte de rojo son los exones que codifican los aproximadamente las 2071 bp del ARNm maduro.
Las longitudes de repetición de trinucleótidos de 43 y 65 asociadas con atrofia muscular
espinal y bulbar ligada al cromosoma X disminuyeron los niveles de ARNm y proteína de AR, pero no alteraron la afinidad de unión de equilibrio por un andrógeno sintético o la actividad transcripcional de AR.
La estructura 3-D del receptor muestra que el sitio de unión al ligando está conformado por doce α hélices y cuatro β dispuestas en dos hojas β, que forman un bolsillo hidrofóbico para el ligando. Las doce hélices se doblan en un sándwich de tres capas, las hélices H1/2, H3, H7 y H10/11 forman las dos capas exteriores que unen el ligando mientras que las capas interiores H4/5, H8 y H9 que no unen el ligando constituyen un corazón hidrofóbico. Este sitio, además de la unión al ligando, participa en la dimerización del receptor y también contiene un dominio de transactivación dependiente del ligando.
La estructura general del receptor es similar a la de cualquier otro tipo de receptores
nucleares. Empezando por el extremo Amino terminal, ubicado en el dominio de transactivación (se une a las proteínas coactivadoras) y del otro lado un extremo carboxilo terminal, ubicado en el dominio de unión al ligando (se une a la hormona esteroidea). Polimorfismos
Este polimorfismo es una mutación en el que ocurre una variación del numero de copias en CAG, las evidencias sugieren que un mayor número de repeticiones CAG se asocian con una menor actividad AR y, por consiguiente, con las afecciones relacionadas con una menor actividad de los andrógenos, como las mencionadas anteriormente. La repetición es de entre 8 y 35 repeticiones de CAG entre las posiciones 67,545,308- 67,545,494.
Se ha relacionado que entre menor sea el número de repeticiones, mayor será la
cantidad de masa magra, excepto en hombres, donde la diferencia no es notable.
Se separaron a las personas por grupos CAGS y CAGL y se encontraron las siguientes diferencias:
En los hombres la diferencia de la masa libre de grasa no es significativa, pero en
mujeres muestra que la masa muscular libre de grasa en el cuerpo entero fue un 5.9% mayor en las mujeres con el polimorfismo CAGS en comparación con las mujeres del grupo CAGL. Rs746853821
chrX: 67546515-67546566 (GRCh38.p12)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs746853821
En esta mutación ocurre una variación del número de copias GGN, y la problemática más frecuente que se ha encontrado ha sido el síndrome de resistencia a los andrógenos y la atrofia bulboespinal ligada a X, donde tiende a ser benigno.
Se realizó la misma dinámica que con el grupo anterior de personas, se separaron en
grupos GGNS y GGNL.
Los hombres del grupo GGNS muestran más fuerza isométrica en las pruebas físicas realizadas que los del grupo GGNL. En mujeres los resultados fueron similares la masa de las extremidades superiores y se notó que la altura del salto tipo squat fue más alta en las mujeres del primer grupo.
Mecanismo de acción del receptor de andrógenos
El mecanismo inicia con la testosterona libre, una hormona que atraviesa fácilmente la membrana celular, ya que es una hormona hidrofóbica, como se muestra en la presente imagen.
Esta hormona puede interactuar fácilmente con el receptor que se encuentra inactivo en el citoplasma. Cuando hay presencia de testosterona se produce la disociación del receptor a las proteínas de Shock térmico, posterior a esto se da la unión de la testosterona al receptor. Contiene una región de regulación de actividad del receptor y al unirse con coactivadores y correpresores específicos de tejidos, seleccionaran la acción hormonal en el tejido, junto con los promotores de cada gen.
Conclusiones
EL receptor de andrógenos (AR) juega un papel importante dentro de enfermedades que
tienen que ver con la atrofia de la masa muscular y la masa ósea. Además, estudiar los polimorfismos de este gen permite explicar algunas variables de la composición corporal en las personas, esto lleva a determinar de una manera más precisa a nivel genético como afectan estos polimorfismos en el rendimiento físico. Los polimorfismos CAG y GGN del gen del receptor de andrógenos influencian la masa muscular de las mujeres jóvenes, pero no la de los hombres. El rendimiento físico también se vio afectado, donde el grupo 1 fue más eficiente al momento de realizar la actividad.
Es importante estudiar otras causas de enfermedades relacionadas con los
polimorfismos del gen, ya que no solo se deben a la interacción receptor-hormona, sino que también se deben al medio en el que actúan, es decir al tejido.
Se debe realizar un estudio en cada etnia, ya que englobar a todos dentro de un mismo estudio resulta ineficaz.
Los polimorfismos que se presentan explican la parte fisiopatológica de las
enfermedades que se producen por el aumento o disminución de la actividad del receptor.
Se debe tener una actividad eficaz del receptor para obtener un desarrollo óptimo de la masa muscular y ósea desde la etapa prepuberal, esto en el caso de los hombres, pues se sabe que la testosterona es la principal hormona causante del desarrollo del fenotipo masculino.
Procesos Bibliografía
[1] Guadalupe Grau A. (2009). “INFLUENCIA DEL POLIMORFISMO DEL
RECEPTOR DE ANDRÓGENOS EN LA MASA MUSCULAR Y LA MASA ÓSEA Y EN LA RESPUESTA HIPERTRÓFICA AL ENTRENAMIENTO DE FUERZA EN HOMBRES Y MUJERES.” (Tesis doctoral). Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Recuperado de https://accedacris.ulpgc.es/bitstream/10553/3492/1/Tesis_doctoral_Amelia_Guadalupe_ Grau.pdf
[2] Levalle OA, Lalosa S. (2015). Implicancias fisiopatológicas del receptor
androgénico. Mutaciones, polimorfismos y patologías asociadas. Recuperado de http://www.raem.org.ar/numeros/2015-vol52/numero-02/79-107-endo2-6-levalle.pdf
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