Oncología de radiación clínica y traslacional 22 (2020) 69–75

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Oncología Radioterápica Clínica y Traslacional

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El aprendizaje automático destaca la deficiencia de las restricciones dosimétricas convencionales para la

prevención de la esofagitis por radiación de alto grado en el cáncer de pulmón no microcítico tratado con
quimiorradiación

José Marcio Luna una , 1 , 2 , ⇑ , Hann-Hsiang Chao si , 1 , Russel T. Shinohara C , 2 , Lyle H. Ungar re , Keith A. Cengel una ,
Daniel A. Pryma mi , Chidambaram Chinniah F , Abigail T. Berman una , Sharyn I. Katz mi , Despina Kontos mi ,
Charles B. Simone II sol , Eric S. Diffenderfer una
una Departamento de Oncología Radioterápica, Universidad de Pensilvania, Centro Perelman de Medicina Avanzada, 3400 Civic Center Blvd, Filadelfia, PA 19104, Estados Unidos
si Departamento de Oncología Radioterápica, Centro Médico de Asuntos de Veteranos Hunter Holmes McGuire, 1201 Broad Rock Blvd, Richmond, VA 23249, Estados Unidos
C Departamento de Bioestadística y Epidemiología, Universidad de Pensilvania, 423 Guardian Dr, Filadelfia, PA 19104, Estados Unidos
re Departamento de Informática y Ciencias de la Información, Universidad de Pensilvania, 3330 Walnut St, Filadelfia, PA 19104, Estados Unidos
mi Departamento de Radiología, Universidad de Pennsylvania, 3400 Spruce St, Filadelfia, PA 19104, Estados Unidos
F Albany Medical College, 43 New Scotland Ave, Albany, NY 12208, Estados Unidos
sol Departamento de Oncología Radioterápica, Centro de Protones de Nueva York, 225 East 126 th St, Nueva York, NY 10035, Estados Unidos

información del artículo resumen

Historia del articulo: Antecedentes y objetivo: La esofagitis por radiación es una toxicidad clínicamente importante observada con el tratamiento del cáncer de pulmón de células
Recibido el 16 de diciembre de 2019 Revisado el 17 de
no pequeñas localmente avanzado. Existe un desacuerdo considerable entre los estudios previos en la identificación de predictores de esofagitis por
marzo de 2020 Aceptado el 21 de marzo de 2020
radiación. Aplicamos algoritmos de aprendizaje automático para identificar los factores que contribuyen al desarrollo de la esofagitis por radiación para
Disponible en línea el 24 de marzo de 2020
descubrir criterios previamente no identificados y factores dosimétricos más sólidos.

Materiales y métodos: Utilizamos enfoques de aprendizaje automático para identificar predictores de esofagitis por radiación de grado 3 en una
Palabras claves:
cohorte de 202 pacientes consecutivos de cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzados tratados con quimiorradiación definitiva
Esofagitis por radiación
de 2008 a 2016. Evaluamos 35 características clínicas por paciente agrupadas en factores de riesgo, comorbilidades, imagenología, estadio,
Aprendizaje automático
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
histología, radioterapia, quimioterapia y dosimetría. Los análisis univariados y multivariados se realizaron utilizando un panel de 11 algoritmos de

Quimiorradiación aprendizaje automático combinados con evaluaciones predictivas de potencia.

Toxicidad inducida por la radiación

Radioterapia de intensidad modulada Terapia con haz Resultados: Todos los pacientes fueron tratados con una dosis media de 66,6 Gy a 1,8 Gy por fracción utilizando fototerapia con fotón (89,6%) y protón
de protones (10,4%), la mayoría de las veces con quimioterapia concurrente (86,6%). 11.4% de los pacientes desarrollaron grado 3 esofagitis por radiación. En el análisis
univariado, no se encontró ninguna característica individual para predecir la esofagitis por radiación (rango de AUC 0.45–0.55, p 0,07). En el análisis
multivariante, todos los algoritmos de aprendizaje automático exhibieron un pobre desempeño predictivo (rango AUC 0.46–0.56, p 0,07).

Conclusiones: Los algoritmos contemporáneos de aprendizaje automático aplicados a nuestra cohorte institucional moderna y relativamente grande no
pudieron identificar ningún predictor confiable de grado 3 esofagitis por radiación. Se necesitan pacientes adicionales, y se deben investigar nuevas
características específicas del paciente y del tratamiento para desarrollar métodos clínicamente significativos para mitigar esta toxicidad que altera la
supervivencia.
2020 El autor (es). Publicado por Elsevier BV en nombre de la Sociedad Europea de Radioterapia y Oncología. Este es un artículo de
acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND ( http://creativecommons.org/
licencias / by-nc-nd / 4.0 / )

1. Introducción

La esofagitis por radiación severa es una toxicidad clínicamente importante que surge con
frecuencia durante el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado
⇑ Autor para correspondencia en: Bldg 421, SCTR 8-130, 3400 Civic Center Blvd, Philadelphia, PA 19104, (CPCNP-LA) [1–3] . La esofagitis por radiación aguda puede estar presente como disfagia, odinofagia,
Estados Unidos. dolor torácico esternal o epigástrico, o espasmos, que pueden influir directamente en el paciente.
Dirección de correo electrónico: jose.luna@pennmedicine.upenn.edu (JM Luna)
1 Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.
2 Estos autores fueron responsables de los análisis estadísticos.

https://doi.org/10.1016/j.ctro.2020.03.007
2405-6308 / 2020 El autor (es). Publicado por Elsevier BV en nombre de la Sociedad Europea de Radioterapia y Oncología. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia
CC BY-NC-ND ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ )
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calidad de vida [4] , o como hemorragia esofágica aguda o tardía, perforación o fístulas, que pueden
poner en peligro la vida [5] .
La incidencia estimada de esta toxicidad oscila entre el 7 y el 25% en pacientes que reciben
quimiorradiación definitiva de atención estándar. [6–9]
y desarrollo de alto grado ( 3) la esofagitis por radiación puede requerir intervenciones como
medicamentos analgésicos, retrasos / interrupciones del tratamiento, hospitalizaciones y
dependencia permanente de la sonda de alimentación [10] . Los esfuerzos previos dirigidos a mejorar
la supervivencia de LA-NSCLC usando el aumento de la dosis de radiación no tuvieron éxito
probablemente en parte debido a la toxicidad limitante de la dosis de la esofagitis por radiación. En
ensayos clínicos aleatorizados multiinstitucionales anteriores, se demostró que la esofagitis por
radiación de alto grado afecta negativamente la supervivencia general (SG) [7,11] , destacando la
importancia de mitigar esta toxicidad. Los intentos anteriores para identificar predictores de esofagitis
han identificado la importancia de factores como la quimioterapia concurrente, la intensificación de la
dosis de radiación y los factores dosimétricos / volumétricos relacionados con el esófago, pero
existen datos contradictorios sobre los predictores, especialmente en términos de restricciones de
dosis. [1,9,12-18] . Como tal, actualmente no hay consenso para predecir y prevenir la esofagitis por
radiación con respecto a los umbrales óptimos para los criterios de volumen, los criterios de
dosis-volumen, la modalidad de tratamiento con radiación o la importancia comparativa de estos
factores. Este estudio tiene como objetivo emplear técnicas de aprendizaje automático para
identificar los predictores críticos de toxicidad esofágica y su importancia comparativa para informar
la toma de decisiones clínicas. Aquí, analizamos 35 variables continuas y categóricas extraídas de la
literatura anterior como predictores de grado 3 esofagitis por radiación en una gran cohorte
institucional de 202 pacientes con LA-NSCLC tratados consecutivamente. Aplicamos tres variantes
de un panel de 11 técnicas de aprendizaje automático para identificar de manera sólida los factores
predictivos importantes en el desarrollo de la calificación. 3 esofagitis por radiación.
2. Métodos y materiales.
2.1. Cohorte de pacientes
Con la aprobación de la junta de revisión institucional (protocolo Penn IRB
# #832329), identificamos una cohorte de 202 pacientes consecutivos con LA-NSCLC en estadio II-III
confirmado histológicamente (7ª edición de AJCC) tratados en nuestra institución con
quimiorradiación secuencial o concurrente con regímenes que contienen platino entre 2008 y 2016.
Los pacientes recibieron tratamiento utilizando terapia con haz de protones (PBT) o tratamiento de
radiación de intensidad modulada (IMRT) con radiografías. La esofagitis por radiación se calificó
según los criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAEv4.0).
2.2. Definición de características
En este estudio, analizamos un conjunto de 35 características continuas y categóricas
predefinidas, incluidas variables previamente reportadas en la literatura como predictores fuertes de
grado 3 esofagitis por radiación. Las características categóricas fueron el origen étnico, el ECOG
previo al tratamiento, el estado de rendimiento del ECOG 3 meses después de la radioterapia (RT),
la agrupación de estadios clínicos AJCC, el estadio T, el estadio N, la modalidad de tratamiento de
radiación (fotón o protón), quimioterapia concurrente versus secuencial, quimioterapia específica
agentes utilizados, grado tumoral y sexo. Las características continuas fueron fumar paquete-años
(paquete-año), edad del índice de masa corporal (IMC) en el momento del diagnóstico, tamaño del
tumor primario, prebroncodilatador de prueba de función pulmonar (PFT), DLCO (% predicho),
prebroncodilatador PFT FEV1 (L) , dosis total de radiación (dosis total), tamaño de fracción de
radiación, número de fracciones de radiación (nr. fracciones), dosis media de esófago (eso significa),
dosis máxima de esófago (eso max), eso V40, eso V50, eso V60, pulmón medio dosis (media
pulmonar), pulmón V5, pulmón V10, pulmón V20, dosis cardíaca media (media cardíaca), corazón
V5, corazón V30, corazón V50 y corazón V60. Para PBT, los índices dosimétricos
se calcularon usando el algoritmo de superposición de convolución de protones (Varian Medical
Systems, Palo Alto, CA, EE. UU.), y para los cálculos de dosis IMRT con correcciones de
heterogeneidad se usaron el algoritmo analítico anisotrópico (fotones). Este conjunto de parámetros
de dosis y características clínicas fue discutido y seleccionado exhaustivamente por tres oncólogos
de radiación torácica altamente certificados y certificados por la junta (CBS, ATB, KAC) en nuestra
institución en función de su experiencia, las mejores prácticas clínicas y las pautas nacionales
actuales de tratamiento.
2.3. Imputación de valores perdidos
Los valores faltantes se imputaron usando la regresión de puntajes recortados (TSR), un método
que se ajusta a los modelos de análisis de componentes principales (PCA) de manera iterativa,
explotando así la relación estadística entre las características [19] . Esta imputación se basa en los
primeros cuatro componentes principales, que para esta cohorte explican el 95.84% de la varianza
de los datos. Más detalles sobre la selección de la imputación de TSR en la Sección S3 del Apéndice
SI.
2.4. Análisis univariado
En base a las dos clases etiquetadas (esofagitis / no esofagitis) en nuestra cohorte, realizamos
una prueba de suma de rangos de Wilcoxon para cada predictor continuo, así como un v 2 prueba
para cada predictor categórico. Se estimó la significación estadística (valor p) de la separación entre
las dos clases por cada predictor. Debido a la corrección de Bonferroni de una tasa de error familiar
del 5%, el nivel de significación una ¼ 0: 002 se usó para comparaciones múltiples. Los índices de
rendimiento promedio, específicamente, precisión equilibrada (BACC)
[20] , la característica de funcionamiento del receptor (ROC), el área bajo la curva ROC (AUC) se
estimaron. BACC se define como el promedio entre sensibilidad y especificidad, y se usa
comúnmente para calcular el rendimiento en dominios desequilibrados de dos clases. Los intervalos
de confianza del 95% de las mediciones de rendimiento promedio (es decir, BACC y AUC) se
calcularon utilizando estimaciones validadas cruzadas como muestras bootstrap y utilizando la
aproximación estándar basada en la distribución t. Se usaron un total de 500,000 réplicas de
arranque para estimar los intervalos de confianza. Todos los análisis se implementaron utilizando la
Caja de herramientas de estadísticas y aprendizaje automático de Matlab R2018b (MathWorks,
Santa Clara, CA, EE. UU.) [21] . Además, se calcularon los coeficientes de correlación de Pearson
para evaluar posibles factores de confusión asociados con la esofagitis por radiación.
2.5. Analisis multivariable
Para evaluar la capacidad combinada de predicción de las características, utilizamos un
conjunto de diversas herramientas estadísticas que incluyen métodos existentes desde hace mucho
tiempo, como la regresión logística [22] , red elástica, k vecinos más cercanos (k-NN) y discriminantes
lineales y cuadráticos [23] a métodos más sofisticados como máquinas de vectores de soporte lineal,
cuadrático y gaussiano (SVM) [24] , árboles de clasificación y regresión (CART) [25] Bosque al azar [26]
y árboles reforzados (RUSBoost) [27] . Todos los experimentos se realizaron con remuestreo anidado
como se muestra en Fig. S1 . Implementamos una validación cruzada estratificada de 5 veces para el
remuestreo interno, donde el conjunto de validación se usó para el ajuste de hiperparámetros y la
selección de características utilizando la búsqueda de cuadrícula para maximizar BACC. También
utilizamos la validación cruzada estratificada 5 veces para el remuestreo externo. La prueba
establecida en el remuestreo externo ( Fig. S1 ), también conocido como conjunto de espera, se utilizó
para la estimación del rendimiento del modelo, es decir, BACC y AUC. Al igual que el análisis
univariante, los intervalos de confianza del 95% de las mediciones de rendimiento promedio se
calcularon utilizando estimaciones validadas cruzadas como muestras de arranque utilizando el
estándar
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Aproximación basada en la distribución t con 500,000 réplicas de arranque. Aseguramos que las cada algoritmo entre las dos clases etiquetadas (esofagitis / no esofagitis).
observaciones utilizadas en la optimización de hiperparámetros nunca aparecen en el conjunto de
prueba de remuestreo externo, reduciendo así el ajuste excesivo del modelo. La lista de
hiperparámetros ajustados por cada algoritmo implementado se muestra en Tabla S1 . Este análisis 3. Resultados
corresponde al desarrollo y validación de un modelo predictivo usando remuestreo o análisis tipo 1b
como se especifica en Collins et al, 2015 [28] . Las etapas implementadas del remuestreo anidado se 3.1. Características y resultados del paciente.
ilustran en el flujo de trabajo que se muestra en Figura 1 . En el muestreo interno para cada algoritmo
de aprendizaje automático, se construye un modelo por pliegue, para un total de cinco modelos. Las características de los 202 pacientes consecutivos con adenocarcinoma que fueron tratados
Luego, se seleccionan los hiperparámetros del modelo con el BACC más alto calculado a través de la en nuestro centro con quimiorradiación e incluidos en el análisis actual se proporcionan en Tablas 1 y
búsqueda de cuadrícula, y el rendimiento de dicho modelo (es decir, BACC y AUC) se evalúa 2 . Los pacientes fueron tratados homogéneamente a una dosis media de
posteriormente en el conjunto de prueba respectivo durante el remuestreo externo.

66,6 Gy a 1,8 Gy por fracción (rango 64,8–66,6 Gy a 1,8 Gy por fracción). La mediana de edad de la
cohorte fue de 64 años (rango 56–
73) La radiación se administró principalmente con IMRT (89,6%), y una minoría recibió terapia con
haz de protones (10,4%). En general, el 86.6% de los pacientes recibió quimioterapia concurrente,
Para una mayor exploración del poder de predicción de los algoritmos, se propusieron tres siendo el régimen más común una combinación de doblete a base de carboplatino (51.5%), seguido
variantes de los experimentos: por un doblete a base de cisplatino (34.7%).

1. Evaluación del poder predictivo utilizando los 35 predictores.
2. Evaluación de potencia predictiva utilizando la selección de características secuenciales hacia atrás (BSFS).
3. Evaluación predictiva del poder utilizando la técnica de sobremuestreo de minorías sintéticas
(SMOTE) [29] y BSFS.
En una mediana de seguimiento de 22.6 meses (rango de 1-88 meses), los pacientes tuvieron
una mediana de SG de 23.5 meses, SG a 1 año de 75.0%, SG a 2 años de 49.0% y SG a 5 años de
12.0%, todos calculado a partir de una parcela de Kaplan-Meier. Dentro de la cohorte, 23 pacientes
(11,4%) desarrollaron grado 3 esofagitis por radiación.

SMOTE es un método que combina el submuestreo de la clase mayoritaria y el sobremuestreo

3.2. Análisis univariado
de la clase minoritaria creando ejemplos de clase minoritaria sintética. Esto aumenta la sensibilidad
de los clasificadores a la clase minoritaria. [29] . En los experimentos donde se implementó el
Se encontró que los parámetros dosimétricos del mismo órgano en riesgo (p. Ej., Corazón,
sobremuestreo, SMOTE se realizó solo en el remuestreo interno, específicamente en el conjunto de
pulmón y esófago) estaban fuertemente correlacionados positivamente entre sí y también mostraron
entrenamiento de cada pliegue interno. Además, BSFS se realizó en el muestreo interno, en los
correlaciones positivas más débiles con los órganos anatómicos vecinos (p. Ej.
experimentos en los que se implementó la selección de características. Los valores p asociados con
pulmón-corazón pulmón-
el rendimiento predictivo de los diferentes algoritmos se calcularon usando la prueba de suma de
esófago) ( Figura 2 ) El análisis univariante mostró que ninguna característica individual puede
rangos de Wilcoxon con un nivel de significación. una ¼ 0: 002, debido a la corrección de Bonferroni predecir la calificación. 3 esofagitis por radiación, con una mediana de AUC = 0.49 (rango 0.45–0.55)
de una tasa de error del 5%, considerando las tres variantes de los 11 algoritmos. Para cada uno de
y p 0.07 en las 35 características ( Tabla 3 )
los algoritmos de aprendizaje automático, calculamos sus predicciones utilizando los conjuntos de
prueba en el remuestreo externo. Siguiendo el procedimiento de prueba de suma de rango de
Wilcoxon, comparamos la distribución de las predicciones estimadas de
3.3. Analisis multivariable

El poder predictivo que usa las AUC, así como los valores asociados y el BACC óptimo para
todos los clasificadores se resumen en
Tabla 4 . En el primer experimento donde entrenamos los 11 algoritmos

Muestreo anidado

Muestreo externo de 5
Muestreo interno de 5
veces la validación
veces la validación Modelo con
cruzada
cruzada? mejor BACC
(remuestreo
interno)
AUC
Rendimiento fuera de
Datos BACC CI
Hiperparámetro muestra Es? Ma?
Valor P
Afinación On

Selección de funciones

Figura 1. Análisis de flujo multivariado. Diagrama que ilustra el flujo de trabajo mediante el cual los datos de entrada se vuelven a muestrear paso a paso para estimar el rendimiento del modelo para la predicción de la esofagitis por radiación.
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utilizando el conjunto completo de 35 predictores, ninguno de los algoritmos que combinan el efecto Tabla 2
Resumen de las características numéricas del paciente. Descripción de las características numéricas de la cohorte
de todas las funciones disponibles podría predecir la calificación 3 esofagitis por radiación con una
con sus respectivos rangos medio e intercuartílico.
mediana de AUC = 0.50 (rango
0.45–0.54) y p 0.09 en todos los algoritmos (tercio superior de Predictores continuos Mediana Rango

Tabla 4 ) En el segundo experimento en el que se implementó BSFS en el muestreo interno, una AUC Edad (años) 64 (56-73)
mediana = 0,52 (rango 0,49– Pack-Year (fumadores actuales / anteriores) 35 (14,5–50)
IMC (kg / m 2) 26,0 (23.0–30.0)
0,56) y p 0.25 en todos los algoritmos de aprendizaje automático muestran que los algoritmos no
Dosis de radiación administrada (Gy) 66,6 (64,8–66,6)
pueden funcionar mejor que un clasificador aleatorio (tercio medio de Tabla 4 ) Evidencia la falta de
Dosis por fracción (Gy) 1.8 (1.8–1.8)
capacidad de las características combinadas actuales para separar la esofagitis por radiación de Dosis media del esófago (Gy) 24,5 (18,3–31,9)
grado 3, incluso cuando se contrarresta la confusión mediante la selección de características. Se Dosis máxima de esófago (Gy) 69,4 (65,4–72,4)

eligió BSFS sobre la selección de características secuenciales hacia adelante (FSFS) debido a su
Rango intercuartil.
rendimiento predictivo superior mediante regresión logística en nuestra cohorte ( Fig. S2 ) En el último
conjunto de experimentos, donde se implementó SMOTE, una mediana AUC = 0.49 (rango

Ritmos de una cohorte de pacientes contemporánea y curada, tratada de manera relativamente

0.45–0.52) y p 0.07, muestran que ningún algoritmo predijo significativamente las dos clases. homogénea con técnicas modernas de radioterapia para examinar, validar y clasificar los factores
sugeridos para predecir la esofagitis de alto grado. Aquí, analizamos específicamente los predictores
de grado 3 esofagitis por radiación, una toxicidad y grado particularmente importantes dada su
asociación con una SG considerablemente peor según lo informado en el ensayo clínico del Grupo
4. Discusión de Oncología de Radioterapia (RTOG) 0617 [7] . Curiosamente, descubrimos que cuando se usa una
combinación de metodologías de aprendizaje automático junto con técnicas de remuestreo para
Los intentos anteriores para identificar predictores de esofagitis por radiación han utilizado reducir la confusión por sobreajuste, ninguna característica única predice confiablemente la
diversas metodologías, con muchos de estos informes realizados en una era anterior a la IMRT, lo calificación
que resulta en datos contradictorios sobre la importancia relativa de estos factores [9,12–14,16–18,30,31]
como se ilustra en Tabla S1 . Intentamos aplicar algo de aprendizaje automático 3 esofagitis en nuestro
análisis.
Aunque descubrimos que eso es un factor medio y dosimétrico que se correlacionó fuertemente
tabla 1 con la dosis esofágica (Heart Mean, Heart V30) obtuvo una alta importancia en la característica ( Tabla
Resumen de las características categóricas del paciente. Descripción de las características clínicas de la cohorte con
3 ), ninguno cruzó el umbral de AUC en nuestro estudio para ser considerado un predictor confiable.
sus respectivas categorizaciones y porcentajes.
Esto está en contraste con la retrospectiva publicada previamente [12,32] prospectivo [16,33] y
Predictores Clases Numero de (%) aleatorizado [34] Los estudios que muestran asociaciones entre la toxicidad esofágica y los
categóricos pacientes
predictores incluyen la edad, el estadio ganglionar del tumor, la quimioterapia concurrente y el IMC.
Sexo Masculino 90 44,6 También contrasta con factores dosimétricos que incluyen eso medio, eso max, así como eso V20,
Hembra 112 55,4
eso V35, eso V60 que se han analizado retrospectivamente en [35] , y utilizando una mezcla de
Historia de fumar Ex 136 67,3
conjuntos de datos recopilados retrospectivamente y prospectivos en [9] . Es importante tener en
Actual 26 12,9
Nunca 17 8.4 cuenta que examinamos específicamente el grado 3 RE, mientras que gran parte de la literatura
No disponible 23 11,4 previa ha examinado el grado 2 esofagitis, una toxicidad de menor impacto clínico
Etnicidad Blanco 137 67,8
Negro 47 23,3
asiático 44 2,0
Otro 14 6,9
Pretratamiento ECOG 0 77 38,1 [36,37] .
Realizar. Estado 1 55 27,2 En nuestro conjunto de datos, observamos esofagitis por radiación de grado 3 en 23 de 202
2 14 6,9
pacientes (11,4%), que es inferior a las tasas históricamente observadas de> 15% [3,10,35,37] . Las
3 2 1.0
tasas de esofagitis por radiación relativamente bajas que informamos aquí pueden reflejar mejoras
44 2 1.0
No grabado 52 25,7 en el tratamiento sobre las eras que reflejan una mejor prevención de síntomas y atención proactiva,
Agrupación por etapas IIB 1 0,5 así como modalidades avanzadas de tratamiento con radiación. Es importante saber que nuestra
IIIA 120 58,9 serie es el primer análisis de aprendizaje automático que incluye una cohorte de pacientes tratados
IIIB 81 40,6
con terapia de haz de protones, que también puede dar lugar a tasas de esofagitis por radiación
Etapa tumoral Tx 15 7.4
T1 51 25,2
inferiores a las esperadas, como se ha informado en la población prospectiva de cáncer de pulmón
T2 63 31,2 localmente avanzada tratada con terapia de protones [38] . Además, las tasas de toxicidad más bajas
T3 32 15,8 de lo esperado pueden contribuir a la falta de predictores confiables en nuestros modelos debido a
T4 41 20,3
eventos de esofagitis por radiación insuficientes. En comparación, otros estudios informan
Etapa nodal Nx 77 3.5
predictores robustos para el grado
N0 99 4.5 4.5

N1 12 5.9
N2 126 62,4
N3 48 23,8 2 radiaciones
Histología Adenocarcinoma 202 100,0
la esofagitis observó tasas de toxicidad superiores al 50% [9,10,35] . Otro desafío inherente al uso de
Modalidad de radiación Fotón (IMRT) 181 89,6
Protón 21 10,4
herramientas de aprendizaje automático para identificar factores predictivos es identificar falsamente

Quimioterapia Concurrente 176 86,6 factores significativos debido al sobreajuste. También buscamos mejorar la robustez de nuestros
Secuencial 21 10,4 modelos de aprendizaje automático mediante el uso de selección secuencial de características y
Ninguna 55 3.0
remuestreo utilizando BSFS y SMOTE. Además atribuimos la diferencia en los resultados entre
Quimioterapia Doblete a base de 104 51,5
nuestros modelos actuales y la literatura previa a una combinación de los diferentes criterios de
Agentes carboplatino
Doblete a base de cisplatino 70 34,7 valoración de toxicidad evaluados (grado
Triplete a base de platino 66 3.0
Agente único 2 1.0 3 vs. grado 2), varianza en tecnología de radiación
Otro 20 9,9
niques e implementación de remuestreo. Publicado previamente
 JM Luna y col. / Oncología de radiación clínica y traslacional 22 (2020) 69–75 73

Coeficientes de correlación de Pearson para variables numéricas asociadas a esofagitis

IMC (en dx)
Paquete-Años Edad en el
diagnóstico
Pre-tratamiento ECOG
PFT - FEV1 real anterior al bronquio (L)
PFT - DLCO (% pred)
Tumor primario largo atenuado (cm)
Tamaño total de la
0.5 1
fracción de dosis
# # de
fracciones
ECOG 3 meses Post-RT
HeartMean
HeartV5
HeartV30
HeartV50
HeartV60
LungMean
LungV5
LungV10
LungV20
EsoMax
EsoMean
EsoV40
EsoV50
- 0.5 0
el

EsoV60
en
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P
di

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PF

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Figura 2. Mapa de calor de correlación de características. Mapa de calor, que ilustra la correlación de Pearson entre las características continuas en estudio.

Los informes que utilizan modelos desarrollados con una mediana de tamaño de cohorte de 141
Tabla 3 (muy por debajo de nuestra cohorte real) y una tasa media de esofagitis por radiación de 11.1%,
Análisis univariado. Rendimiento predictivo para características individuales usando análisis AUC con su respectiva significación
utilizaron enfoques de regresión logística
usando la prueba de suma de rango de Wilcoxon (características continuas) y v 2 ( características categóricas). Ninguna de las
[1,9,12,17,31,32,34,36,37,39] , mientras que otros estudios se ajustarían a los modelos de
características puede predecir el grado 3 RE utilizando la corrección de Bonferroni ( una ¼ 0: 002) para comparación múltiple.
Lyman-Kutcher-Burman (LKB), ambos utilizando cohortes de la era anterior a la IMRT [14,33] , que
puede no reflejar los riesgos actuales de toxicidad inducida por la radiación en un entorno
Característica AUC § Valor p
contemporáneo. Un estudio más reciente utilizó la regularización de lazo usando una cohorte más
Etapa T 0.41 (0.28,0.55) 0,07
pequeña de 94 pacientes, donde el 16% desarrolló esofagitis por radiación. [35] . Finalmente, algunos
Pulmón V20 0.39 (0.27,0.52) 0,09
estudios con cohortes considerablemente más grandes se limitan a pacientes con radioterapia
IMC 0.61 (0.48,0.72) 0,09
Pack años 0.40 (0.29,0.52) 0,12 conforme y / o un número bastante pequeño de pacientes con IMRT [9,14] . Hasta donde sabemos,
Concurrente v secuencial 0.57 (0.55,0.60) 0,15 este es el primer estudio con una cohorte relativamente grande que utiliza técnicas sofisticadas de
Eso V60 0.59 (0.47,0.70) 0,16 aprendizaje automático para identificar predictores de esofagitis por radiación de grado 3.
Media pulmonar 0.41 (0.30,0.54) 0,16
Dosis total 0.42 (0.31,0.55) 0,18
Corazón malo 0.58 (0.43,0.71) 0.23
Agentes Drogas 0.43 (0.33,0.54) 0.25
Heart V30 0.57 (0.43,0.70) 0.28 La esofagitis por radiación ha sido una entidad difícil de predecir, que se refleja en la varianza de
Pre tratamiento ECOG 0.56 (0.43,0.68) 0,31
las restricciones dosimétricas esofágicas empleadas en ensayos aleatorizados prospectivos
Sexo 0.56 (0.44,0.65) 0,32
nacionales recientes en LA-NSCLC. Entre los dos ensayos aleatorizados de fase III de oncología
Eso Max 0.44 (0.33,0.56) 0,33
Eso V50 0.56 (0.44,0.67) 0,34 NRG más recientes para LA-NSCLC, RTOG 0617 [7] restricción recomendada de una media de eso
Etnicidad 0.45 (0.37,0.58) 0,34 por debajo de 34 Gy y para registrar eso V60 sin restricción de dosis requerida, mientras que RTOG
Eso V40 0.56 (0.43,0.67) 0,38 1308 [40] , el ensayo prospectivo que actualmente se inscribe que compara la radioterapia con
Etapa N 0.55 (0.45,0.62) 0,38
protones versus fotones, estableció una restricción por protocolo de un eso max de 74 Gy a 1 cc de
Corazón v5 0.55 (0.41,0.69) 0,42
la circunferencia parcial sin retener ninguna de las restricciones anteriores de RTOG 0617. Esto
Heart V60 0.55 (0.41,0.67) 0,43
Mejor etapa CS AJCC 0.43 (0.32,0.54) 0,44 contrasta con las restricciones pulmonares, que se han mantenido relativamente constantes en estos
Heart V50 0.55 (0.41,0.67) 0,48 ensayos.
Edad al diagnóstico 0.46 (0.36,0.57) 0,52
Pulmón V10 0.46 (0.33,0.58) 0,52
Nr de fracciones 0.46 (0.37,0.59) 0,55
Eso significa 0,54 (0,41,0,66) 0,55
Grado de diferenciación 0.45 (0.36,0.56) 0,56 Un metaanálisis anterior centrado en el desarrollo de esofagitis por radiación. [9] ilustra algunos
Tamaño de fracción 0.53 (0.41,0.61) 0,57 de los desafíos potenciales para identificar predictores confiables. De manera similar a nuestro
PFT DLCO pred 0.47 (0.36,0.59) 0,63
análisis, muchos factores clínicos y dosimétricos están asociados con la toxicidad de la esofagitis por
Linac 0.51 (0.46,0.62) 0,66
radiación, con más características asociadas con el grado 2 que con el grado 3 esofagitis por
Protón 0.49 (0.38,0.54) 0,66
Pulmón V5 0.47 (0.34,0.60) 0,67 radiación. Sin embargo, cuando estas características se usan como predictores, en general
PFT Pre Bronch Actual FEV1 L 0.52 (0.40,0.63) 0,76 funcionan mal con estadísticas C por debajo de 0.6. Curiosamente, eso V60 fue identificado como un
Tumor primario Largo Dim cm 0.48 (0.35,0.61) 0,78
ECOG 3 meses Post-RT 0.49 (0.37,0.61) 0,85

§ Estime con un intervalo de confianza del 95%.

 JM Luna y col. / Oncología de radiación clínica y traslacional 22 (2020) 69–75

Tabla 4
Analisis multivariable. Rendimiento predictivo combinado de características utilizando 11 modelos estadísticos con tres variantes, a saber, a) 35 características artesanales, b) BSFS yc) BSFS y SMOTE. Ninguno de los modelos puede predecir la calificación. 3
RE utilizando la corrección de Bonferroni ( una ¼ 0: 002) para comparación múltiple.

Experimentar Algoritmo AUC § BACC § Valor p

Las 35 características Regresión logística 0.58 (0.27,0.88) 0.58 (0.29,0.87) 0,09

Discriminante lineal 0.57 (0.21,0.93) 0.57 (0.25,0.89) 0,30
SVM lineal 0.56 (0.22,0.90) 0.49 (0.38,0.60) 0,50
Red elástica 0.52 (0.17,0.87) 0.47 (0.28,0.66) 0,88
RUSBoost 0,52 (0,07,0,96) 0.56 (0.23,0.88) 0.62
k-NN 0.50 (0.20,0.79) 0.53 (0.27,0.79) 0,72
SVM cuadrático 0.49 (0.08,0.89) 0.53 (0.19,0.88) 0,74
Bosque al azar 0.46 (0.10,0.82) 0.50 (0.50,0.50) 0,55
Discriminante Cuadrático 0.45 (0.09,0.80) 0.48 (0.14,0.82) 0.27
CARRO 0.44 (0.17,0.71) 0.47 (0.33,0.60) 0,32
SVM gaussiano 0.40 (0.03,0.77) 0.50 (0.48,0.51) 0,12
BSFS Regresión logística 0.61 (0.41,0.81) 0.54 (0.31,0.78) 0,26
Discriminante lineal 0.59 (0.30,0.88) 0.52 (0.34,0.70) 0.25
SVM lineal 0.57 (0.50,0.64) 0.50 (0.46,0.54) 0,54
Bosque al azar 0.56 (0.22,0.90) 0.53 (0.35,0.71) 0,35
k-NN 0.53 (0.19,0.86) 0.56 (0.25,0.87) 0,71
Red elástica 0.52 (0.17,0.87) 0.47 (0.28,0.66) 0,88
SVM cuadrático 0.50 (0.14,0.85) 0.50 (0.23,0.78) 0,84
RUSBoost 0,49 (0,05,0,93) 0.49 (0.18,0.81) 0,76
Discriminante Cuadrático 0.48 (0.09,0.88) 0.50 (0.23,0.77) 0,66
SVM gaussiano 0.46 (0.13,0.78) 0.52 (0.43,0.61) 0,73
CARRO 0.40 (0.20,0.60) 0.46 (0.41,0.52) 0.25
BSFS y SMOTE Red elástica 0.61 (0.16,1.00) 0.63 (0.24,1.00) 0,07
Discriminante lineal 0.58 (0.17,0.98) 0.55 (0.21,0.89) 0,39
Regresión logística 0.55 (0.15,0.95) 0.54 (0.18,0.90) 0,42
SVM lineal 0.50 (0.14,0.86) 0.51 (0.34,0.68) 0,85
SVM cuadrático 0.49 (0.12,0.86) 0.52 (0.13,0.90) 0,92
RUSBoost 0.49 (0.12,0.85) 0.50 (0.18,0.82) 0,73
Bosque al azar 0.48 (0.12,0.83) 0.53 (0.26,0.80) 0,73
k-NN 0.47 (0.10,0.85) 0.51 (0.19,0.83) 0,61
SVM gaussiano 0.43 (0.02,0.84) 0.49 (0.22,0.76) 0,33
CARRO 0.42 (0.01,0.83) 0.48 (0.21,0.76) 0,35
Discriminante Cuadrático 0.41 (0.12,0.69) 0.48 (0.45,0.51) 0,54

§ Estime con un intervalo de confianza del 95%. 74

predictor confiable de grado 3 esofagitis por radiación en [9] . Esta serie representa una cohorte La mación está disponible en nuestra institución. Sin embargo, este análisis de una sola institución
mayor de pacientes tratados desde 1993 hasta nos permite una uniformidad comparativa en la población de pacientes y minimiza la heterogeneidad
2011, que puede contribuir a algunos de los hallazgos discrepantes. Además, ninguno de los eso potencial en la población evaluada. También vale la pena señalar que nuestra cohorte es la más
V40, V50 ni V60 fueron identificados como un predictor importante en nuestro estudio (ver Tabla 3 ) utilizada en un análisis IMRT moderno de grado> 3 RE en pacientes con CPCNP en estadio II-III
Dado el resultado de nuestro análisis de aprendizaje automático de que ninguna de las 35 realizados hasta la fecha.
características analizadas funcionó mejor que un clasificador aleatorio, esto sugiere que nuestras
características clínicas, demográficas y dosimétricas utilizadas actualmente podrían ser inadecuadas
para predecir de manera confiable la esofagitis por radiación. Se puede concluir que actualmente no
5. Conclusiones
estamos recopilando y capturando las características apropiadas para permitir que un flujo de trabajo
de aprendizaje automático prediga la esofagitis por radiación de grado 3, como pudimos hacer con
De nuestro análisis, concluimos que los predictores actuales para la esofagitis por radiación de
éxito cuando utilizamos el aprendizaje automático para predecir la neumonitis en LA-NSCLC [41]
alto grado no son confiables y que es necesaria una investigación continua para desarrollar métricas
clínicamente útiles para la prevención de esta toxicidad perjudicial asociada con la supervivencia
general. Informar e identificar variables más sólidas será de importancia crítica para futuros estudios.
Los médicos deben emplear una toma de decisiones individualizada centrada en el paciente en
y toxicidad de la pared torácica en la etapa temprana de NSCLC [42] . Como tal, alentamos a otros
términos de regímenes de tratamiento y mitigación de toxicidad hasta que se puedan identificar
investigadores a explorar y desarrollar nuevos marcadores dirigidos a esta toxicidad. Esto puede
predictores confiables de esofagitis por radiación.
incluir una utilización más generalizada de biomarcadores o características compuestas para generar
el poder y la granularidad apropiados para capturar adecuadamente la esofagitis por radiación.

En el trabajo reciente de Bahn y Alber [43] , los autores suponen un

Agradecimientos
La distribución beta unimodal de la salida de la probabilidad de complicación tisular normal (NTCP) y
el uso de simulaciones de Monte Carlo indican que es necesario alimentar un tamaño de cohorte de
Este trabajo fue parcialmente apoyado por un premio otorgado por el Emerson Collective Research
N = 300 para detectar una pequeña diferencia de 0.1 entre dos AUC. Nuestro tamaño actual de
Fund. Un agradecimiento especial a Grace Ma por su ayuda en la extracción de información clínica
cohorte N = 202 no cumple este tamaño de muestra sugerido para la comparación de AUC en
para la cohorte.
entornos de modelo débil. Sin embargo, cumple con las recomendaciones de tamaño de muestra
para detectar modelos con rendimiento predictivo medio (como se define en [43] , AUC = 0,69). En
resumen, nuestros hallazgos fomentan la incorporación de nuevos predictores de esofagitis aguda en Declaración de datos

nuestra agenda de investigación futura, así como el aumento prospectivo del tamaño de la cohorte a
medida que más información del paciente Si un investigador desea investigar este conjunto de datos, se realizarán esfuerzos para
establecer un acuerdo de transferencia de material y la aprobación del IRB para compartir los datos.
 JM Luna y col. / Oncología de radiación clínica y traslacional 22 (2020) 69–75
Apéndice A. Datos suplementarios
Los datos complementarios de este artículo se pueden encontrar en línea en
https://doi.org/10.1016/j.ctro.2020.03.007 .
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