Fibrodysplasia

Ossificans Progressiva
(F.O.P.)

J. Andoni URTIZBEREA

Unidad de Miologia
Hôpital Marin – Hendaye
Epidemiologia
• ejemplo tipico de enfermedad huerfana
• Incidencia : 1 caso nuevo x 2. 10-6 nacidos
• Prevalence : 1 – 2 casos x 10-6 individuos
• en todos razas y cielos
• 700 casos descritos en la literatura
• 200 pacientes matriculados con la IFOPA
Definiciones
• Fibrodysplasia Ossificans Progressiva
• OMIM # 135100
• enfermedad de Patin
• enfermedad de Munchmeyer
• Myositis Ossificans
• enfermedad del hombre de piedra
Definicion

« FOP es una enfermedad del tejido conectivo

con herencia autosomica dominante y
caracterizada por una malformacion del grande
dedo del pie y por una osteogenesis progresiva,
heterotopica, debilitante y occuriendo con un
patron anatomico predictible »

F.S. Kaplan, 1998

In Neuromuscular Disorders: Clinical and Molecular Genetics.
Criterios diagnosticos
• Malformacion del grande dedo del pie

• formacion osea heterotopica:

- el paciente FOP tiene 2 esqueletos

• progresion caracterisca y stereotipica

Malformacion del grande dedo

• una malformacion y no una deformacion

• acortamiento de los grandes dedos del pie
• a veces asociados a otras malformaciones
Otras malformaciones

• pulgadas cortadas
• hipoplasia de los cuerpos espinales
• cabeza femoral acortada
• osteochondromas de los tibias
• otras…
Formacion osea heterotopica

• occuren tumores dolorosas con aspecto vascular y fibroprol.

• seguidos por osificacion normal pero heterotopica
• implica tendones, ligamientos, y musculo esqueletico
pseudo-tumores dolorosas,
vasculares y fibroproliferativas

seguidas por osificacion

heterotopica
el hombre de piedra…
FOP presente en todas poblaciones

Casos de P. Beighton en Africa del Sur

Fibrodysplasia Ossificans Progressiva

Evolucion de la osificacion heterotopica

La historia de « Harry »
o la teoria de los 2
esqueletos : normotopic
vs. heterotopic
Patologia
• la osificacion no se produce en ciertos musculos :
corazon, diafragmo, extra-ocular y liso +++

• el nuevo hueso es hueso NORMAL (consistencia)

• capaz de modelaje y remodelaje
• en los daños de FOP, se observen :
- infiltracion perivascular y linfocitico
- invasion linfocitico dentro del musculo
- desarollo de un tejido fibroproliferativo
- nueva vascularidad
Progresion caracteristica de la
enfermedad
• la formacion osea heterotopico sigue patrones
especificos (gradients) parecidos a los
occuriendo en la formacion del esqueleto
embrionario :
dorsal Î ventral
cranial Î caudal
axial Î appendicular
proximal Î distal
Pronostico
• FOP es una enfermedad muy debilitante
• inicio : en torno a los 4-5 años
• Silla de ruedas : 20-25 años
• Ankilosis – immobilizacion – « petrificacion »
• compromiso respiratorio– escoliosis
• ankilosis de mandibulas – compromiso nutricional
• nunca compromiso cardiaco primitivo
• poco variabilidad clinica entre enfermos
Compromiso musculos masticatorios

• casi constante a un edad avanzado (> 20 años)

- debido a :
- inyeccion local de farmacos anestesicos
- hiperextension de la mandibula (soins dentaires)

• riesgo mortal si occure un edema submandibular

• consecuencias sobre el estado nutricional del paciente
• necesita medidas preventivas ++++
• son formas de FOP con compromiso mandibular exclusivo
Diagnostico
• basado sobre pruebas clinicas y radiologicas +++
• NO BIOPSIA MUSCULAR (inutil y peligrosa)
• errores de diagnostico muy frecuentes
• a veces, durante mas de 20 años !
• algunos pacientes FOP fueron amputados !
• encimas musculares (CK) son normales
• mejor mirar los dedos grandes +++
• pensar en sacar sangre (DNA y lineas celulares)
Diagnostico diferencial
• sarcomas, lymphomas +++
• fibromatosis agresiva juvenil
• POH : Progressive Osseous Heteroplasia
• sindrome de McCune-Albright

• siempre pensar en la FOP +++ aunque se

puede para la vida laboral sin ver a este
tipo de pacientes
Consejo Genetico

• los casos estan esporadicos en el 95 %

• muy poca reproduccion
• herencia autosomica dominante (AD)
• penetracion completa
• muy pocos casos de mosaica
• desde 2006, prueba genetica disponible
Investigaciones
• la busqueda del gen (por genetica inversa) +++
- muy dificil…debido a la ausencia de familias
- y con mucha controversia hasta abril de 2006
• la busqueda de proteinas candidatas
- las BMP (bone morphogenetic proteins)
• Modelos animales :
- modelo natural : gato con FOP ?
- modelo raton transgenico :
- superexprimiendo BMP4
Busqueda del gen FOP
• International Consortium / ENMC – 1997
• 2000 : ligamiento al cromosoma 4q (Kaplan)
• 2000 : ligamiento al cromosoma 17q (Lucotte)
• 2003 : mutaciones del gen NOGGIN !! (Lucotte)
- pero datos unreproductibles
- errores tecnicas (pb de PCR)
- debate caliente con Lucotte
- por ultimo : abril 2006 : clonaje del gen FOP
Ligamiento al cromosoma 4q
Linkage analysis
 la unica familia frances

una estructara familiar bastante compleja…

Formacion osea hetrotopica en la madre
el primer FOP locus : intervalo of 31 cM
Heterogeneidad genetica ?
Heterogeneidad genetica ?
Epilogo de la busqueda del gen
• ninguno gen mutado en el intervalo 4q !!

• ESTRATEGIA ALTERNATIVA (2004-2006)

- colectar mas familias en todo el mundo
- con criterios diagnosticos mas estrictos
- segundo « genome-wide scan »
- y por ultimo, ligamiento al cromosoma 2 !!!
- screening genes candidatos en este intervalo
Identificacion del gen FOP (ab.2006)
 ACVR1
=
Activine A type I receptor
gene
Epilogo
• gen candidato : ACVR1 (activine A type I receptor)
• codificando un receptor de BMP tipo I
• mutacion UNICA en TODOS los pacientes FOP
• R206H

• datos de Lucotte han sido datos falsos

• sus propios pacientes tienen la mutacion R206H

• otro raton transgenico (ACVR1) es pendiente

 The BMP saga
(bone morphogenic proteins)
B.M.P.
• familia Bone Morphogenetic Protein (> 10 tipos)
- provocan formacion osea ectopica
• forma parte de la superfamilia de las TGF-β
- transforming growth factor
• altamente conservada durante la evolucion
• BMP2 y BMP4 son homologas de dpp in moscas :
- decapentaplegic (in Drosophila Melanogaster)
Manejo

• PREVENCION +++
- evitar episodios de « flare-up » (brotes)
- NO biopsia, NO inyecciones IM incluso dental
- NO cirurgia de la columna, NO corsé
- PREVENIR caidas y riegos de daño corporal

- ‘guidelines’ disponibles (cf. www.ifopa.org)

Tratamiento

• muchos farmacos probados sin exito

- ACTH, corticoesteroids, IV EDTA
- oral etidronato, warfarina, and otros

• otros pendientes
- IV etidronate, retinoid acid, interferon,…

• se espera mucho de la identificacion del gen

Recursos utiles
• International FOP Association
(IFOPA) website
www.ifopa.org

• www3.ncbi.nlm.nih.gov

• y Pr. Frederick KAPLAN

(U. Penn, Philadelphia, USA)
El Gentle Healer (Newsweek)