TRABAJO DE INVESTIGACIÓN

TEMA: EFECTOS COLATERALES Y TÓXICOS DE LOS

AINES

UNIVERSIDAD PRIVADA ABIERTA

LATINOAMERICANA
MATERIA: FARMACOLOGIA II
Grupo: P5
Dra. Marlene Patricia Zurita Jimenez
Estudiante: Lucas Araújo de Lima 22763

Conociendo los AINEs

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 Los fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) son una clase de fármacos
que agrupa fármacos que proporcionan
efectos analgésicos (analgésicos) y
antipiréticos (reductores de la fiebre) y, en
dosis más altas, efectos antiinflamatorios. Las
propiedades analgésicas y antiinflamatorias actúan inhibiendo dos enzimas reconocidas
de la prostaglandina G / H sintasa, también conocidas como ciclooxigenasa (COX), que son
COX 1 y COX 2. La acción farmacodinámica de estos fármacos está mediada
principalmente por la inhibición de COX1, mientras que las reacciones adversas se deben
en gran medida a la inhibición de la COX1. Los AINE que inhiben selectivamente la COX2 se
desarrollaron en los años 90 para reducir el riesgo de toxicidad gastrointestinal.
Se ha descubierto que el uso de AINE está asociado con un mayor riesgo de insuficiencia
cardíaca en varios ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales. Sin embargo,
todavía hay información limitada sobre el riesgo de insuficiencia cardíaca asociado con el
uso de AINE individuales (tanto inhibidores de la COX 2 como AINE tradicionales) en la
práctica clínica en comunidades de escasos recursos, y especialmente sobre sus
asociaciones dosis-respuesta. Los miembros más destacados de este grupo de
medicamentos son la aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno, todos disponibles sin receta
en la mayoría de los países. El paracetamol (acetaminofén) generalmente no se considera
un AINE porque tiene poca actividad antiinflamatoria. Trata el dolor principalmente
bloqueando la COX-2 principalmente en el sistema nervioso central, pero no mucho en el
resto del cuerpo. La mayoría de los AINE inhiben la actividad de (COX-1) y COX2 y, por lo
tanto, la síntesis de prostalglandina y tromboxanos. Se cree que la inhibición de la COX-2
produce efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos y que los AINE que también
inhiben la COX-1, en particular la aspirina, pueden provocar hemorragias y úlceras
gastrointestinales. Es una clase de fármaco muy eficaz para el dolor y la inflamación; sin
embargo, los AINE son conocidos por sus múltiples efectos adversos, que incluyen
hemorragia gastrointestinal, efectos secundarios cardiovasculares y nefrotoxicidad

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inducida por AINE. A medida que nuestra sociedad envejece, es fundamental tener un
conocimiento integral de esta clase de medicamentos en la población anciana.

Efectos adversos conocidos de los AINEs

1 – AINEs y efectos adversos / toxicos gastrointestinales (GI)
Los AINE pueden estar asociados con muchos problemas gastrointestinales, que van desde
síntomas dispépticos leves a graves, el desarrollo de úlceras gástricas o duodenales,
hemorragia o perforación, y otros eventos que pueden conducir a la hospitalización o la
muerte.
Los estudios endoscópicos han mostrado una tasa de prevalencia del 14-25% de úlceras
gástricas y duodenales en usuarias de AINEs, aunque la dificultad de contar con grupos de
control precisos dificulta la obtención de cifras exactas. Aunque los estudios endoscópicos
tienden a mostrar más úlceras gástricas que duodenales asociadas con el uso de AINE, los
pacientes que presentan hemorragia gastrointestinal con AINE pueden tener una
frecuencia similar de ulceración gástrica y duodenal. Los síntomas dispépticos se
presentan hasta en el 60% de los pacientes que toman AINE y existe una escasa
correlación entre los síntomas y las lesiones comprobadas endoscópicamente; hasta el
50% de las úlceras confirmadas endoscópicamente asociadas con AINE son asintomáticas.
Se ha estimado que el riesgo individual de hospitalización con complicaciones
gastrointestinales de los AINE es de entre 1/50 y 1/150 paciente-año. El riesgo de
hemorragia digestiva alta está entre 1/100 y 1/500 paciente-año; el riesgo de muerte
relacionada con el aparato digestivo es de entre 1 / 1.000 y 1 / 5.000 pacientes-año.
El riesgo de complicaciones graves por úlceras en pacientes que toman AINE se ha
calculado en varios estudios, el riesgo relativo (RR) de un evento gastrointestinal grave en
general se informó como 2,74 en un gran meta análisis, sangrado gastrointestinal superior
RR 3,09, perforación RR 5,93, y muerte relacionada con la úlcera RR 7,62,

1.1 - Áreas del tracto gastrointestinal que pueden resultar dañadas por los AINE

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Se ha informado de un estudio reciente de necropsia de 713 pacientes, de los cuales 244
recibieron AINE durante los seis meses anteriores a la muerte y 464 no; la muerte de
todos los pacientes no estuvo relacionada con el uso de AINE. Se encontraron úlceras de
estómago o duodeno en el 21,7% de los pacientes que tomaban AINE y el 12,3% de los
que no tomaban AINE (p <0,001), y se encontró úlcera del intestino delgado en el 8,4% de
los usuarios de AINE y en el 0,6% de los pacientes que no tomaban AINE ( p <0,001) .
También se ha demostrado en la enteroscopia daño al intestino delgado en usuarios de
AINE. Los pacientes con daño del intestino delgado asociado con el uso crónico de AINE
pueden presentar anemia ferropénica crónica o hipoalbuminemia debido a la pérdida de
sangre o proteínas, y pueden desarrollar hemorragia manifiesta, perforación o estenosis.
En el esófago, el uso crónico de AINE puede asociarse, aunque raramente, con esofagitis,
ulceración o formación de estenosis
En el intestino grueso, el uso de AINE puede provocar el desarrollo de una colitis
inespecífica (con malestar abdominal, diarrea con sangre y pérdida de peso). Los AINE
también pueden causar una exacerbación de la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn,
si la artropatía asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal se trata con AINE.
Los factores de alto riesgo de daño gastrointestinal relacionado con los AINE incluyen el
grupo de mayor edad (especialmente los mayores de 70 años), antecedentes de úlcera
péptica y probablemente los primeros tres meses de tratamiento con AINE. Otros factores
de alto riesgo son el tabaquismo, las enfermedades respiratorias o cardiovasculares
subyacentes y el uso concomitante de fármacos, en particular corticosteroides, aspirina y
anticoagulantes. El uso perioperatorio también es un factor de riesgo. Los AINE
individuales que incurren en mayor riesgo incluyen azapropazona, ketoprofeno y
piroxicam, y los de menor riesgo incluyen ibuprofeno, diclofenaco y etodolaco. Las dosis
más altas se asocian con un mayor riesgo y también con el uso de más de un AINE.
También existe un mayor riesgo de complicaciones gastrointestinales con aspirina
profiláctica en dosis relativamente bajas, que se usa ampliamente en la actualidad.9 Existe
un debate sobre la posible interacción y el aumento del riesgo de que Helicobacter pylori
cause ulceración con los AINE, y esto se discutirá en una sección posterior. . El equilibrio
de la asociación fisiológica y la evidencia clínica tiende a apoyar la posibilidad de que

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ocurra alguna interacción, especialmente en aquellos pacientes de alto riesgo y
posiblemente en aquellos que han sangrado. Se requieren estudios controlados
prospectivos bien planificados para proporcionar más información al respecto con
respecto a los diferentes tipos y dosis de AINE, las diferentes formas y cepas de H. pylori y
los diferentes tipos de erosiones y úlceras.
Los AINE pueden tener efectos adversos en todas las partes del tracto gastrointestinal, no
solo en el estómago o el duodeno; también pueden verse afectados el esófago, el
intestino delgado y el colon.

Las áreas gastrointestinales que más sufren con los Aines son:
Esófago: esofagitis, ulceración, estenosis
Estómago: úlceras, erosiones.
Duodeno: úlceras, erosiones
Intestino delgado: úlceras, erosiones, pérdida de proteínas, estenosis.
Colon: colitis inespecífica, exacerbación de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn

Factores de riesgo de daño gastrointestinal por AINE:

Historia previa de úlceras
Primeros tres meses de tratamiento
De fumar
Enfermedad cardiovascular o respiratoria subyacente
Uso concomitante de fármacos, especialmente corticosteroides y anticoagulantes
Uso de AINE en dosis altas y más de un AINE
Helicobacter pylori

1.2 - ¿Por qué los AINE causan daño gastrointestinal?

Los AINE interfieren con las vías de la ciclooxigenasa (COX) que conducen a la producción
de prostanoides (prostaglandinas, prostaciclina y tromboxano). Esto interfiere con la
protección de las mucosas al reducir la eficacia de la barrera moco-bicarbonato; Por tanto,
es más probable que el ácido gástrico, y posiblemente también la pepsina, produzcan

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daños. El hecho de que la mayoría de los AINE también sean ácidos débiles también puede
ser un factor contribuyente.

Ahora se sabe que la COX existe como dos isoformas separadas, COX-1 y COX-2, que
difieren notablemente en su expresión y regulación tisular.10-12 La COX-1 se expresa de
manera constitutiva en la mayoría de los tejidos, incluidos el estómago, el duodeno y las
plaquetas. y riñones; La COX-1 desempeña un papel clave en la producción de
prostaglandinas que regulan procesos fisiológicos importantes como la citoprotección
gastrointestinal (manteniendo una barrera mucus-bicarbonato efectiva, flujo sanguíneo
submucoso, adaptación mucosa más rápida y efectiva al daño tisular inicial y recuperación
más rápida cuando tal daño ocurre). También participa en la homeostasis vascular y el
mantenimiento de una buena función renal y en el mantenimiento de las funciones
fisiológicas normales en muchas otras células. Este es un papel importante de "limpieza".
La COX-2, por otro lado, es normalmente indetectable en la mayoría de los tejidos, pero
puede ser inducida rápidamente y en grandes cantidades (hasta 200 a 300 veces) por
citocinas, factores de crecimiento y hormonas en presencia de inflamación y otros
procesos patológicos (recuadro 3). Las plaquetas parecen contener solo COX-1.
La mayoría de los AINE convencionales no son selectivos en su inhibición de la COX,
ejercen sus efectos antiinflamatorios a través de la inhibición de la COX-2, pero tienen
efectos adversos (como daño de la mucosa gastrointestinal y nefrotoxicidad)
principalmente debido a la inhibición de la COX-1. Posteriormente se ha encontrado que
algunos AINE existentes y de larga data, como etodolac, un AINE conocido más seguro con
respecto al daño gastrointestinal y que se sabe que tiene efectos adversos reducidos
sobre las prostaglandinas mucosas, tienen un grado de selectividad por inhibición de la
COX-2.
Actualmente, se ha desarrollado y se sigue desarrollando una gama de nuevos y
específicos AINE inhibidores selectivos de la COX-2 con la esperanza de reducir los posibles
efectos secundarios gastrointestinales; los resultados clínicos preliminares, como veremos
más adelante, son alentadores. Uno de estos, rofecoxib, ya está disponible en este país.

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2 - AINE y efectos adversos / toxicos a nivel renal
En comparación con los riesgos gastrointestinales y cardiovasculares, los efectos
secundarios renales de los AINE se consideran poco frecuentes. Sin embargo, la edad
avanzada pone a los pacientes en mayor riesgo de desarrollar nefrotoxicidad por los AINE.
Los AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, lo que provoca
vasoconstricción renal y, en consecuencia, reduce la perfusión renal y la función renal
aberrante. Las manifestaciones clínicas de la nefrotoxicidad inducida por AINE incluyen
desequilibrio electrolítico como hiperpotasemia, reducción de la tasa de filtración
glomerular, síndrome nefrótico relacionado con la enfermedad por cambios mínimos
inducida por fármacos, enfermedad renal crónica, nefritis intersticial aguda, retención de
sodio, edema y necrosis papilar renal.

3 – AINES y efectos adversos / tóxicos a nivel hepático.

Hepatotoxicidad
La aspirina y el acetaminofén son técnicamente AINE y pueden causar daño hepático, pero
el daño se debe a una toxicidad intrínseca y generalmente se asocia con el uso de dosis
altas o sobredosis. Por esta razón, la aspirina y el acetaminofén se analizan por separado.
Por el contrario, la lesión hepática causada por los AINE típicos es probablemente
idiosincrásica. La lesión hepática clínicamente aparente por los AINE es rara (~ 1 a 10 casos
por 100.000 prescripciones) y por lo general se presenta como hepatitis aguda entre 1 y 3
meses después de comenzar la medicación. Los casos de hepatitis mortal tienden a
presentarse mucho más tarde, después de 12 a 15 meses. El sulindaco y el diclofenaco son
los AINE que se relacionan con mayor frecuencia con la hepatotoxicidad, pero
prácticamente todos los AINE que se han utilizado ampliamente se han relacionado con al
menos casos raros de lesión hepática inducida por fármacos clínicamente aparente. El
patrón de lesión es principalmente hepatocelular, aunque se han informado casos de
lesión colestásica (sulindac, ibuprofeno) y mixta (naproxeno). Los síntomas de
presentación típicos incluyen fiebre, malestar, ictericia y picazón. El patrón clínico puede
depender del patrón de lesión. La lesión hepatocelular se presenta con elevaciones

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marcadas de las aminotransferasas séricas, fatiga e ictericia, mientras que la lesión
colestásica se presenta con ictericia y prurito con elevaciones marcadas en los niveles de
fosfatasa alcalina y bilirrubina. La histología varía mucho. Las mujeres y los ancianos, así
como los pacientes con hepatitis C crónica, pueden ser más susceptibles.

Además de la lesión hepática idiosincrásica clínicamente aparente debida a los AINE, se

producen aumentos transitorios, leves y asintomáticos de los niveles séricos de
aminotransferasas hasta en un 18% de los pacientes que toman AINE durante un período
prolongado. La tasa de tales anomalías de las aminotransferasas varía según los diferentes
AINE, pero la tasa depende en gran medida del rigor con que se busquen tales elevaciones
(ya sea mediante un control regular a intervalos frecuentes o de forma irregular y solo
ocasionalmente durante el uso a largo plazo) y el nivel de anomalía que se informa
(cualquier valor por encima del límite superior del rango normal o valores que son dos o
tres veces elevados). La tasa de elevación de las aminotransferasas también depende de la
población estudiada, y tiende a ser más común en pacientes obesos y pacientes con
enfermedades subyacentes graves. Sin embargo, estas elevaciones menores asociadas con
el uso de AINE suelen ser autolimitadas, no van acompañadas de síntomas y se resuelven
rápidamente incluso si se continúa con la medicación. En algunos estudios, las tasas de
elevación de las aminotransferasas séricas no son más altas que las que se presentan en
los receptores de placebo, lo que genera dudas sobre la asociación de estos cambios con
el uso de AINE.

3.1 - Mecanismo de lesión

El mecanismo aparente por el cual casi todos los AINE producen lesión hepática es la
idiosincrasia más que la toxicidad intrínseca. Las principales excepciones a esto son el
acetaminofén y la aspirina, en cuyo caso una lesión relacionada con la dosis. Aunque
muchos casos de lesión hepática relacionada con AINE demuestran evidencia de una
causa inmunológica, existe evidencia de que los metabolitos tóxicos contribuyen a la
lesión hepática de algunos AINE.

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4 – AINES y efectos adversos / tóxicos a nivel hematológico.
Debido a que los AINE tienen efectos anti plaquetarios, deben evitarse en personas con
defectos plaquetarios preexistentes o trombocitopenia. Los efectos anti plaquetarios de
los AINE deben considerarse en el contexto peri operatorio. Para las personas de alto
riesgo que han tenido un infarto de miocardio reciente o la colocación reciente de un
stent cardíaco, se debe continuar con la aspirina antes y después de la cirugía. Para otras
personas con mayor riesgo de eventos cardiovasculares, se debe considerar la
continuación de la aspirina y, si es posible, se debe utilizar en el entorno peri operatorio.
Si la aspirina se va a suspender antes de la operación, debe suspenderse de siete a 10 días
antes de la cirugía. Otros AINE deben suspenderse antes de la operación durante cinco
vidas medias de eliminación del medicamento. Por ejemplo, se debe suspender el
ibuprofeno durante los dos días previos a la cirugía, el naproxeno (Naprosyn) durante dos
o tres días y el piroxicam (Feldene) durante 10 días.
La aspirina se asocia con una tasa ligeramente mayor de accidente cerebrovascular
hemorrágico y con un pequeño aumento de la mortalidad general. Los beneficios de
supervivencia en personas con alto riesgo de eventos cardiovasculares o neurovasculares
superan los riesgos. La aspirina debe evitarse en personas para quienes los beneficios no
superan los riesgos, como las personas con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.
Cuando los AINE se combinan con anticoagulantes, existe un riesgo significativamente
mayor (de tres a seis veces) de hemorragia gastrointestinal debido a las interacciones, que
pueden aumentar el índice internacional normalizado (INR) hasta en un 15 por ciento.
Esto se suma a los efectos anti plaquetarios directos de los AINE. Cuando sea necesario
iniciar la terapia con AINE en personas que toman anticoagulantes, se debe anticipar un
aumento en el INR. Debe haber una monitorización adecuada de INR y ajustes de dosis de
warfarina (Coumadin), y debe iniciarse la profilaxis GI. De manera similar, en personas de
alto riesgo que requieren aspirina, se debe iniciar la profilaxis GI para compensar el mayor
riesgo de complicaciones hemorrágicas.