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MECANISMOS DE RESISTENCIA DE IMPACTO

CLÍNICO.
INTERPRETACIÓN PRÁCTICA DEL ANTIBIOGRAMA
P R O F. D R . R O L A N D O S O L O A G A
DIRECTOR ESPECIALIDAD MICROBIOLOGÍA CLÍNICA. PONTIFICIA
U N I V E R S I D A D C AT Ó L I C A A R G E N T I N A ( U C A )
P R O F. A S O C I A D O , M I C R O B I O L O G Í A , M E D I C I N A , U N I V E R S I D A D D E L S A LVA D O R
P R O F. A D J U N T O . E N F E R M E D A D E S I N F E C C I O S A S . U C A
A S E S O R C I E N T Í F I C O , H O S P I TA L N AVA L , B U E N O S A I R E S
MEDICAL APPROACH BIOMERIEUX, ARGENTINA.
Resistencias a los antibióticos.
Principales Problemas en UCI

ESKAPE
Staphylococcus aureus (MRSA)
Enterococcus faecium (VRE)
Klebsiella pneumoniae
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter spp
Resistencias a los antibióticos.
Principales Problemas en UCI

Multiresistencia (MDR)
Resistencia a 3 familias de ATBs

Resistencia extrema (XDR)


Resistencia a todos los ATB menos a 1

Pan-resistencia (PDR)
Resistencia a todos los ATBs útiles
EUROBACT STUDY 2009. Bacteriemia nosocomial

1,156 pacientes
162 ICU (24 países)
48% de aislamientos eran
MDR
20% XDR
0.4% panDR
Mortalidad = 36%
53% de pacientes con
terapia adecuada inicial

Tabah A Intensive Care Med. 2012


Resistencias a los antibióticos.
Principales Problemas en UCI
 Gram positivos
 Staphylococcus spp (MRSA y MRSS)
 Enterococcus spp (VRE)
 Vancomicina y Staphylococcus
 Gram negativos
 ESBL/BLEE
 Cefaposporinasas cromosómica desreprimida
 Carbapenemasas
 Piperacilina-tazobactama
 Colistina
 Ciprofloxacina
 Aminoglucósidos
GRAM POSITIVOS
Resistencias críticas
MRSA
PBP2a
PBP3

PBP
4

MRSA PBP2 Tto MRSA


MecA positivo antibiótico sobrevive
PBP1
PBP2a

PBP2a

PBP 2a baja afinidad a ßlactamicos => no


unión.
PBP2a continua produciendo
peptidoglicano.

PBP1 PBP3
ßlactámico
PBP2 PBP4
MRSA
PBP2a
PBP3

PBP
4

MRSA PBP2 Tto MRSA


MecA positivo antibiótico sobrevive
PBP1
PBP2a

PBP2a

PBP 2a baja afinidad a ßlactamicos => no


unión.
PBP2a continua produciendo
peptidoglicano.

PBP1 PBP3
ßlactámico
PBP2 PBP4
Características de SCC tipos I-VIII
Tipo de SSC Complejo Genes ccr Tamaño Resistencia asociada
mec mec (kb)

I B A1/B1 34,3 -
II A A2/B2 53 Kan, Tob (ant(4´) en pUB110), Ery
(ermA e Tn554) y Spc (aad9 en
Tn554)

III A A3/B3 66,9 Pen (blaZ en P11258), Ery (ermA e


Tn554), Spc (aad9 en Tn554) y Tet
(tet K) en PT181)
IV B A2/B2 20.9-24,3 -
V C C 28 -
VI B A4/B4 20,9 -
VII C2 C2/C8 35,9 -
VIII A A4/B4 32,2 Ery (ermA e Tn554) y Spc (aad9 en
Tn554)

mecA es transportado sobre un elemento genético móvil:


“staphylococcal cassette chromosome mec” (SCCmec)
H-MRSA
Antibiótico CIM (ug/ml) Categoría
Oxacilina >4 R
Screening de + R
cefoxitina
Gentamicina 16 R
Rifampicina 1 S
Vancomicina 2 S
TMS 8 S
Linezolid 1 S
Eritromicina 8 R
Clindamicina 0,25 R
D-test +
Tetraciclina 32 R
Minociclina 32 R
Ciprofloxacina/Levofl 8 R
Ca-MRSA
Antibiótico CIM (ug/ml) Categoría
Oxacilina >4 R
Screening de + R
cefoxitina
Gentamicina 1 S
Rifampicina 1 S
Vancomicina 2 S
TMS 8 S
Linezolid 1 S
Daptomicina 1 S
Ceftarolina 1 S
Cirpo/levofl 0,5 S
MSSA
Antibiótico CIM (ug/ml) Categoría
Oxacilina 1 S
Screening de - S
cefoxitina
Gentamicina 1 S
Rifampicina 1 S
Vancomicina 2 S
TMS 8 S
Linezolid 1 S
Daptomicina 1 S
Ceftarolina 1 S
Cirpo/levofl 0,5 S
Probabilidad de éxito
terapéutico con
distintos antibióticos.
MRSA vs MSSA
(Housman ST, IJAA 2014)
Vancomicina: necesidad de revaluar
puntos de corte ?

Categoría CIM
VSSA S ≤2

hVISA Hetero resist 1-2*

VISA I 4-8

VRSA R ≥ 16
CLSI2018

*Incluye subpoblaciones de 1/1.000.000 que pueden crecer con >2 ug/ml vanco
Relación entre los valores de CIM VAN:
Falla de tratamiento y Mortalidad

CIMs VAN ≥ 1.5 µg/ml se correlaciona con falla clínica y mayor mortalidad
Guías IDSA: controlar evolución más que valores absolutos de CIM

J. van Hal CID, 2013, 1779-1788; Liu C CID 2011; 52:1-38


Relación entre los valores de CIM VAN:
Falla de tratamiento y Mortalidad

CIMs VAN ≥ 1.5 µg/ml se correlaciona con falla clínica y mayor mortalidad
Guías IDSA: controlar evolución más que valores absolutos de CIM

J. van Hal CID, 2013, 1779-1788; Liu C CID 2011; 52:1-38


JAMA 2014;312(15):1552-64

Metaanálisis que incluye solo bacteriemias


38 estudios
8291 episodios de bacteriemias por S. aureus

No se observaron diferencias
estadísticamente significativas en el riesgo
de muerte cuando se compararon
pacientes con S. aureus con CIM alta a
vancomicina (≥ 1,5µg/ml) con aquellos con
CIM baja (< 1,5 µg/ml)
Enfermedad de base severa
Tiempo de hospitalización prolongada
Colonización gastrointestinal por cepas resistentes
Neutropenia y trasplante
Cirugía previa
Insuficiencia renal
Presencia de catéteres vasculares o de sondas vesicales
Internación en UCI
Terapia ATB previa
Caso Clínico
Bacilos gram negativos
Resistencias crìticas
Enterobacterias
P.aeruginosa
A.baumannii
Resistencia a cefalosporinas y penicilinas

ESBL (BLEE) AmpC


 Resistencia  Inducible
 Aminopenicilinas  Enterobacter, C.freundii, Serratia,
 Ureidopenicilinas Morganella, Providencia,
 Carboxipencilinas P.aeruginosa, A.baumanii
 Cefalosporinas (1,2,3,4º)  Aminopenicilinas
 Aztreonam  Cefalosporinas (1,2º)

 Variable  Desreprimida
 Combinaciòn con inhibidores  Cefalosporinas 3º
 Aztreonam
 20-70% emergencia R intratrat.
 Sensible
 Carbapenemes y temocilina
 Sensible
 Carbapenems, Cefepima
SELECCIÓN DE CEPAS CON BETA LACTAMASA DE
ESPECTRO EXTENDIDO

 Uso previo de cefalosporinas, fluorquinolonas, TMS,


metronidazol, aminoglucósidos
 Internación prolongada, especialmente en UCI

 Presencia de sonda vesical, tubo endotraqueal y otros


dispositivos médicos
 Cirugía reciente
 Geriátricos
 Aparición en la comunidad!!!!!!!!!
Bacteriemia por E.coli y K.pneumoniae.
Comparación de la evolución clínica en cepas con y sin
ESBL

Nº de pacientes (%)
Evolución P OR
(95%CI)
ESBL Sin ESBL
Cura 23/48 (48) 70/99 (71) 0,007 0,38 (0,18-
0,77)
Falla inicial 15/48 (31) 17/99 (17) 0,05 2,19 (0,98-
tratamiento 4,89)
Muerte a 7 12/48 (25) 11/99 (11) 0,03 2,66 (1,07-
días 6,59)
Muerte a 21 25/48 (52) 29/99 (29) 0,007 2,62 (1,28-
días 5,35)

Tumbarello,M; et.al. Antimicrob Ag Chemother, 2. 2006


RESISTENCIA A COMBINACION CON
INHIBIDORES

 Actividad contra gram negativos: ceftolozone-


tazobactam>Piperacilina/tazobactama>Amoxicilina/
cla-vulànico>Ampicilina-sulbactama
 Hiperproducción elevada de BLEA (SHV-1; TEM-1)
 Cefalosporinasa cromosomica desreprimida
 ESBL más impermeabilidad o hiper-producciòn
 OXAs
 Carbapenemasas
 Metaloenzimas de clase 3 (VIM, IMP; GIM; SPM)
 Enzimas plasmídicas de clase 2 f
 KPC
 GES
RESISTENCIA A CARBAPENEMES

 Cefalosporinasa cromosomica desreprimida más


impermeabilidad
 ESBL más impermeabilidad
 Impermeabilidad (OprD y P.aeruginosa)
 Eflujo (P.aeruginosa)
 Carbapenemasas
 OXAs
 Metaloenzimas (VIM, IMP; GIM; SPM; NDM)
 Carbapenemasas cromosómicas en
 Enterobacter cloacae (IMI-1; NMC-A)
 S.marcescens (Sme-1; Sme-2)
 Enzimas plasmídicas de clase 2 f
 KPC
 GES
Rangos de CIM para Carbapenemasas

Nordman,P
Impacto clínico de las Carbapenemasas

• Elevada mortalidad
– KPC: 50%
– NDM: 50-60%
• Transmisibilidad
• Acompañamiento con resistencia a otras familias de
ATB
• Pocas alternativas terapéuticas
– Colistin
– Tigeciclina
– Fosfomicina
Optimizando el tratamiento de CABSA

Tzouvelekis, L, Clin Microbiol Rev, 4, 2012


Quinolonas.
Mecanismos de resistencia cromosómicos

Alteración del sitio blanco (QRDR).


DNA girasa
Una sola mutación confiere bajos niveles de R
Topoisomerasa IV
Mutaciones ocurren en region QRDR
Resistencia ocurre paso a paso por acumulación de mutaciones

Impermeabilidad
Alteración de porinas (acompaña R a Tet, CMP, TMS)
Alteraciónes del lipopolisacárido

Eflujo
Cromosómico (AcrAB)
Plasmídico (QuepA)
Quinolonas.
Mecanismos de resistencia plasmídicos

Proteínas citoplasmáticas que evitan la


unión a quinolonas.
QnrA R a nalidíxico pero
CIM a FQ de 0,25-1
QnrB Sumado a mec.cromosómicos
QnrS alcanza >CIM
Asociac. frecuente con BLEE

Enzimas inactivantes
AAC (6’)I bcr
PARAMETROS PK/PD
Cmax/CIM
cc
ATB

AUC 24h/CIM

CIM

TIEMPO
ABC > CIM

 Infecciones respiratorias bajas


Bacilos gram negativos
 N:74

p <0,005
Cura clínica: 82% Cura clínica: 42%
p <0,001
Cura Microbiológica: 82% Cura Microbiológica: 26%

ABC /CIM >125 ABC /CIM < 125

Forrest,A. Antimicrob Agents Chemother.37:1073-81-1993


ABC > CIM

 Bacteriemia
Bacilos gram negativos
 N:178

p <0,012
Cura clínica: 91,4% Cura clínica: 28,6%

Riesgo de falla 27,8 veces


más alto
ABC /CIM >250 ABC /CIM < 250

Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.


VALORES CALCULADOS DE AUC24 /CIM
DE VARIAS QUINOLONAS
ATB AUC UP AUC CIM
(%) (libre
) 0,125 0,25 0,5 1 2

Cipro 31,6 30 22,1 177 88 44 22 11

Sparf 18,7 45 10,3 82 41 21 10 5

Trova 34,4 76 8,3 66 33 17 8 5

Moxi 48 50 24 192 96 48 24 12

Levo 47,5 31 32,8 262 131 66 33 16

Gati 34,4 20 27,5 220 110 55 28 14


K.pneumoniae. ESBL/BLEE (+)
Antibiótico CIM (ug/ml) Categoría
Cefotaxima 16 R
Ceftazidima 2 R

Cefepima 16 R
Piperacilina-tazobactama 128 R
Amp-sulb >128 R
Imipenem 0,25 S
Meropenem 0,25 S
Colistina 0,5 S*
Ciprofloxacina 1 S
Gentamicina 16 R
Amikacina 4 S
ESBL: +
Blue Carba: - *EUCAST

Sensibilidad disminuida a FQ: probabilidad de fracaso terapéutico


Resistencia a colistina
 Origen cromosómico

 Modificación del LPS


 Adición de 4 amino 4 deoxy Larabinosa y/o fosfoetanolamina:
 Aumento de cargas +

 Natural (Proteae, Serratia, flavobacterias, B.cepacia, etc)


 Adquirida
Por mutaciones (otros bacilos gram negativos)
 Origen Plasmídico
MCR-1 y MCR-2
 Adición de fosfoetanolamina al Lípido A
 Acompañada de ESBL y/o CABSA
 Otros mecanismos:
 Proteínas periplasmáticas que interactuan con OprD (Salmonella)
 Hiper-producción de cápsula (Klebsiella)
 Eflujo (Y.pseudotuberculosis, K.pneumoniae)
 Heteroresistencia
Concentración máxima de Colistin con
y sin dosis de carga fABC/CIM >25-50

Plachouras,D,et.al.Antimicrob Ag Chemother.8.2009
Mecanismos enzimáticos que afectan
a los aminoglucósidos

 Enzimas inactivantes
 Impermeabilidad
 Eflujo

Objetivo pK-pD
 Cmax/CIM>8-10
K.pneumoniae. KPC (+)
Antibiótico CIM (ug/ml) Categoría
Cefotaxima 32 R
Ceftazidima 64 R

Cefepima 32 R
Piperacilina- 128 R
tazobactama
Amp-sulb >128 R
Imipenem 8 R
Meropenem 8 R
Colistina 2 S*
Ciprofloxacina 16 R
Gentamicina 16 R
Amikacina 64 R

Meropenem 2 g 8h, inf 3 h + colistina *EUCAST


P.aeruginosa
Antibiótico CIM ug/ml Antibiótico CIM ug/ml
Ampicilina RN Cefotaxima RN
Ampicilina-sulbactama RN Ceftazidima 32(R)
Piperacilina-tazobactam 128(R) Cefepima 16(R)
Cefalotina RN Imipenem 2(S)
Cefoxitina RN Meropenem 8(R)
Gentamicna 16(R) Ac.nalidíxico RN
Amikacina 32(R) Ciprofloxacina 8(R)
TMS RN Colistina 1(S)

RN: resistencia natural


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