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V114n4a06 PDF
V114n4a06 PDF
Dra. María T. Rosanovaa, Dr. David Besb, Dr. Pedro Serrano Aguilarc,
Lic. Leticia Cuellar Pompad, Farm. Norma Sbernae y Dr. Roberto Ledef
a. Servicio de Control
RESUMEN casos, la anfotericina B desoxicolato
Las infecciones fúngicas invasivas son una
Epidemiológico y sus diferentes presentaciones
importante causa de morbimortalidad en
e Infectología pediatría. La caspofungina es una equinocandina son los agentes terapéuticos más
del Hospital J. P. utilizada como alternativa en la prevención utilizados. Su uso restringe los
Garrahan, Buenos
Aires, Argentina.
y/o tratamiento de ciertas infecciones fúngicas posibles efectos adversos asociados,
invasivas en niños, aunque con poca evidencia
b. Servicio de Clínica como la nefrotoxicidad.2-5 Las otras
sobre su eficacia y seguridad en comparación
Médica del Hospital con el tratamiento habitual. formulaciones de anfotericina son
de Pediatría J. P. Objetivos. Evaluar la eficacia y seguridad de la mucho más costosas y el grupo de
Garrahan, Buenos
Aires, Argentina.
caspofungina comparada con otros antifúngicos azoles suele tener interacciones
en la prevención y/o tratamiento de infecciones
c. Servicio de medicamentosas, por lo que disponer
fúngicas invasivas en pediatría.
Evaluación del Material y métodos. La estrategia de búsqueda de alternativas terapéuticas sería de
Servicio Canario de inicial tuvo como objetivo identificar estudios utilidad en la práctica pediátrica.
la Salud (SESCS),
Red de Investigación
controlados aleatorizados de aceptable calidad La caspofungina (ATC: J02AX04)
metodológica (escala de Jadad > 3) mediante
de Servicios de Salud es un agente antifúngico de la
la palabra clave “caspofungin” realizados en
en Enfermedades pacientes de entre los 0 y los 18 años. familia de las equinocandinas, que
Crónicas (REDISSEC), Resultados. Solo 3 publicaciones cumplieron posee un claro espectro de acción,
Tenerife, España.
d. Fundación Canaria
los criterios de inclusión. De ellas, 2 fueron en frente a Candida spp. y Aspergillus
población pediátrica y una en neonatal. No se
de Investigación spp. Actúa inhibiendo la síntesis
documentó una mayor incidencia de efectos
Sanitaria adversos para la caspofungina y su eficacia no de (1,3)-D-glucano, que es un
(FUNCANIS), se diferenció de otros antifúngicos (RR típico componente de la pared celular del
Tenerife, España.
e. Servicio de Farmacia
1,47; IC 95%: 0,78-2,79). hongo y que, al no estar presente en la
Conclusiones. Esta revisión sistemática sugiere
del Hospital de pared de las células de los mamíferos,
que la caspofungina podría considerarse como
Pediatría J. P. una alternativa para su indicación en pediatría explicaría la escasa incidencia de
Garrahan, Buenos en la prevención y tratamiento de las infecciones efectos adversos. La caspofungina ha
Aires, Argentina.
f. Maestría en
fúngicas invasivas. mostrado ser efectiva en la candidiasis
Sin embargo, dado el pequeño número de
Investigación en esofágica y candidiasis invasiva, como
publicaciones existentes, se requieren más
Farmacología estudios para alcanzar conclusiones definitivas. terapia de salvataje en la aspergilosis
Clínica (CONEAU. Palabras clave: caspofungina, micosis, eficacia, y como tratamiento empírico de
Resolución
416/11) de la
niño, seguridad. pacientes adultos con neutropenia
Universidad Abierta y fiebre. 5 Es importante destacar
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2016.305
Interamericana que presenta poco potencial de
(UAI), Buenos Aires, resistencia. Su aparente baja toxicidad
Argentina.
y falta de interacciones convierten la
Correspondencia: INTRODUCCIÓN caspofungina en una alternativa útil
Dra. María T. Rosanova, Las infecciones fúngicas invasivas para la profilaxis y el tratamiento de
margris2@yahoo.com.ar (IFI) son una importante causa de infecciones fúngicas. A pesar de haber
morbimortalidad en pediatría. 1 La sido aprobada por la Administración
Financiamiento:
Ninguno. presencia de neutropenia secundaria de Alimentos y Medicamentos (Food
a quimioterapia o al trasplante de and Drug Administration; FDA, por sus
Conflicto de intereses: médula ósea, el bajo peso al nacer y la siglas en inglés) para su uso en niños
Ninguno que declarar.
prematurez constituyen, entre otros, mayores de 3 meses, la experiencia en
Recibido: 2-12-2015 factores de riesgo de adquisición pediatría es aún escasa.4,5
Aceptado: 22-2-2016 de infecciones fúngicas. En estos La necesidad de disponer de
306 / Arch Argent Pediatr 2016;114(4):305-312 / Artículo original
tratados con anfotericina liposomal (p> 0,05). de anfotericina B durante, al menos, 14 días.
No se reportaron muertes en ninguno de los dos La eficacia se evaluó a través del cumplimiento
grupos hasta los 7 días de haber finalizado el de 5 puntos: resolución clínica de infección
tratamiento. Cuando existió sospecha de infección fúngica, erradicación microbiológica, ausencia de
fúngica, la resolución de la fiebre fue observada “breakthrough infection” (recaída de la infección)
en 24/56 niños (43%) que recibieron caspofungina considerada desde el inicio del tratamiento hasta
y en 8/25 (32%) que recibieron anfotericina 7 días de haberlo terminado, sobrevida luego de 7
liposomal (p> 0,05). La discontinuación de la días de haberlo finalizado y la discontinuación del
droga por efectos adversos fue de 4% en el tratamiento por toxicidad medicamentosa o por
grupo caspofungina vs. 12% en el de anfotericina falta de eficacia. Evaluaron la presencia de efectos
(p> 0,05). La probabilidad de sesgos en este adversos clínicos y de laboratorio. Los primeros
estudio es baja (Jadad 5). incluyeron compromiso relacionado con la
infusión, y los últimos, las eventuales toxicidades
2) M o h a m e d e t a l . , e v a l u a r o n , e n u n hepáticas y renales (duplicación de creatinina
estudio aleatorizado y doble ciego, la eficacia sérica) e hipokalemia con requerimiento
y seguridad de la capsofungina con respecto a suplementario de potasio. La distribución del
la anfotericina B desoxicolato en 32 neonatos cultivo microbiológico fue C. albicans: 75%; C.
con confirmación microbiológica de infección parapsilosis: 15,6%; y C. tropicales: 9,4%. La eficacia
invasiva por Candida spp. 7 Se administraron comparada de los tratamientos alcanzó el 86,7%
2 mg/kg/día de capsofungina y 1 mg/kg/día en los pacientes tratados con capsofungina
Maertens et al.4 Aleatorizado, 81 pacientes Capsofungina: El objetivo principal fue estimar la seguridad, 5
controlado, pediátricos dosis de carga tolerancia y eficacia de caspofungina y L-AmB.
doble ciego. de 2-17 años de 70 mg/m2 y
con luego de Seguridad: se evaluaron las proporciones
neutropenia 50 mg/m2/día o de pacientes con 1 o más efectos adversos
febril clínicos o de laboratorio durante el período
persistente. anfotericina, de tratamiento y 14 días después.
L-AmB:
3 mg/kg/día en La eficacia se basó en la evaluación del
relación 2:1. cumplimiento global de 5 criterios: resolución
de todos los síntomas, negativización de
Las dosis podían cultivos, ausencia de infección fúngica sin
incrementarse si tratamiento, sobrevida a los 7 días luego de
el estado clínico terminar el tratamiento y la discontinuación
se deterioraba. del tratamiento por efectos adversos.
Caselli et al.5 Aleatorizado, 104 pacientes Los pacientes La toxicidad medicamentosa se evaluó según 3
controlado, pediátricos de alto el desarrollo de toxicidad renal o hepática
estratificado. < 18 años con riesgo fueron definidos en los criterios de exclusión.
neutropenia aleatorizados a
No doble febril al cabo tratamiento con La eficacia se evaluó en función de la respuesta
ciego. de 4 días de B) L-Amb o C) basada en el cumplimiento global de 3 criterios.
antibióticos. caspofungina.
El grupo de
bajo riesgo fue
aleatorizado
en A) sin
tratamiento,
B) L-Amb, C)
capsofungina.
Las conclusiones del trabajo son que la el trabajo estuvo diseñado para una población
capsofungina es más eficaz y más segura que la más numerosa, debió interrumpirse debido a
anfotericina B desoxicolato en el tratamiento de modificaciones en las normativas que regulaban
infecciones invasivas neonatales por Candida spp. los estudios experimentales en su país de origen
El control de sesgos hace que la probabilidad de y se dio por terminado por “futilidad”. 8 Los
su presencia sea baja (Jadad 5). resultados mostraron que 6 pacientes tuvieron
inicialmente IFI y 3 desarrollaron la infección en
3) El estudio de Caselli y cols., 5 incluyó, el curso del estudio (9 pacientes, 8,2%, IC 95%:
en forma multicéntrica y aleatorizada, a 110 3,8-15,0). Se documentó un caso de criptococosis
pacientes pediátricos neutropénicos (por y se diagnosticaron 4 casos de infección probable
quimioterapia o trasplantados de médula ósea y 4 casos de infección posible por Aspergilus spp.
autóloga) con fiebre persistente al 4° día a pesar No se observó toxicidad medicamentosa grave
de antibioterapia y, por ende, con riesgo de IFI. grado iii-iv en ningún paciente, mientras que los
El seguimiento se extendió un mínimo de 30 casos con toxicidad medicamentosa grado i-ii se
días. Se excluyeron seis pacientes ya que se les distribuyeron por igual en los tres grupos. La
diagnosticó IFI al ingresar al estudio, por lo que el respuesta completa al tratamiento antifúngico
análisis final comparativo incluyó a 104 pacientes. empírico fue alcanzada en 90/104 pacientes
Fueron estratificados en alto (n= 56) y bajo riesgo (86,5%): 48/56 de alto riesgo (85,7%) y 42/48
(n= 48) de presentar IFI y, además, por variables (87,5%) de bajo riesgo. En los pacientes de alto
que reforzaban la homogeneidad de los grupos. riesgo, no hubo diferencias relevantes en cuanto
Los de bajo riesgo fueron aleatorizados a recibir a la respuesta completa al tratamiento –88% en
lo siguiente: el grupo A, ningún antimicótico; el la rama b) y 83,9% en la rama c) (p> 0,05)– ni
grupo B, anfotericina B liposomal; y el grupo C, en la duración de la internación o de la fiebre.
caspofungina en iguales dosis que los pacientes En los pacientes de bajo riesgo, tampoco hubo
de alto riesgo. Los de alto riesgo, además de diferencias en cuanto a la respuesta completa
antibióticos, se aleatorizaron para recibir lo al tratamiento –87,5% en el grupo a), 80% en
siguiente: el grupo B, anfotericina B liposomal la rama b) y 94,1% en la rama c) (p= 0,41)– ni
(3 mg/kg/día por vía endovenosa) y el grupo en la duración de la internación o de la fiebre.
C, caspofungina (dosis de carga de 70 mg/m2 y Los autores concluyeron que la terapia con
luego de 50 mg/m2/día). El objetivo primario antifúngicos no parecía ser necesaria en los
fue evaluar la eficacia y relevancia clínica del pacientes con bajo riesgo de presentar IFI, en
tratamiento antimicótico en pacientes con función de la sobrevida y persistencia de fiebre.
neutropenia febril con bajo riesgo de infección Los pacientes de alto riesgo serían el segmento
micótica. El punto final primario fue la respuesta de la población que se podría beneficiar con una
completa al tratamiento definido por resolución terapia antimicótica. Tanto la eficacia comparada
de fiebre < 37,5 ºC por > 48 horas, sobrevida a como la incidencia de efectos adversos entre la
los 30 días sin evidencia de IFI y haber cumplido anfotericina y la caspofungina fueron similares.
el tratamiento asignado en la aleatorización. En ninguna de las cohortes de pacientes, se
Sus objetivos secundarios fueron comparar reportaron muertes dentro de los 7 días
lo siguiente: a) la eficacia de anfotericina B posteriores al tratamiento.
liposomal y caspofungina en pacientes con El estudio presentó un riesgo moderado de
neutropenia febril y b) el perfil toxicológico sesgos (Jadad 3), pues no fue doble ciego ni
de las dos medicaciones antifúngicas. Si bien enmascarado.
Tabla 2. Datos de eficacia de cada estudio, sus RR individuales y las medidas de resumen
Tabla 3. Datos de seguridad (nefrotoxicidad) de cada estudio, sus RR individuales y las medidas de resumen
Figura 2. Gráfico “Forest Plot” de los resultados comparativos de eficacia de la caspofungina vs. la anfotericina
Estudio n
Mohamed, 2012 32
2,947 (1,374 a 6,318)
Caselli, 2012 56
0,93 (0,771 a 1,178)
dirección del efecto que favorece la caspofungina, confirmada.7 En este caso, la caspofungina fue
pero con una importante incertidumbre que no más efectiva y mostró menor incidencia de efectos
permite expedirse al respecto. adversos, lo que coincide con otros estudios
El análisis secundario, por subgrupos, pediátricos12-14 y con Mora y cols., que la estudiaron
realizado sobre los pacientes de mayor riesgo en pacientes adultos que presentaban candidiasis
no arrojó un resultado diferente, como tampoco invasiva.15
la seguridad de las medicaciones con respecto al En un mayor nivel de evidencia, se halla la
desarrollo de nefrotoxicidad. Si bien, globalmente, revisión sistemática realizada por Falagas et al.,16
la caspofungina parece tener una eficacia sobre pacientes adolescentes y adultos, en la que,
favorable sin incremento del riesgo de efectos coincidiendo con nuestras observaciones en la
adversos frente a otros antifúngicos, el limitado etapa pediátrica, concluyen que la caspofungina
número de estudios, las limitaciones en el tamaño podría ser un agente alternativo para el
muestral de estos, las diferencias en la edad de los tratamiento de candidiasis invasiva y esofagitis
pacientes incluidos y cierta heterogeneidad en la candidiásica, ya que presenta similar eficacia y
elección de las medidas de resultado indican la menor toxicidad, sin cambios en la mortalidad,
necesidad de una investigación adicional para como se expone en otros reportes.17
corroborar nuestras conclusiones. El mayor aporte de este estudio es ser la
A pesar de las limitaciones antes señaladas, la primera revisión sistemática y metaanálisis
validez interna de los estudios incluidos es alta. sobre la eficacia de la caspofungina en forma
En concreto, los dos estudios que proporcionan exclusiva en pediatría y poner de manifiesto
resultados favorables para caspofungina se la urgencia de realizar estudios adecuados
caracterizan por ser de alta calidad (valor máximo y con la potencia necesaria para responder
en la escala de Jadad).4-7 con claridad a la pregunta de cuál es el mejor
Complementariamente, los resultados antifúngico para tratar IFI en esa población, pues
publicados por otros autores, que hacen uso de la evidencia existente es modesta y no resulta
diseños menos robustos de carácter observacional, suficiente para definir la opinión. Importa tanto
refuerzan nuestros hallazgos al coincidir en por la posibilidad de disponer de un agente
señalar el posible valor de la caspofungina potencialmente útil y no aplicarlo (riesgo implícito
y proporcionar información tanto sobre la en la baja potencia de los estudios) como por estar
efectividad como sobre la tipología, frecuencia y aplicándolo sin que sea la mejor alternativa.
magnitud de los eventos adversos asociados. Los No olvidemos que estamos considerando el
estudios observacionales de cohortes prospectivos tratamiento de una afección grave en una
y retrospectivos son los más apropiados para población particularmente vulnerable, como la
documentar y caracterizar los acontecimientos de niños inmunocomprometidos y neonatos.
adversos relacionados con cualquier tipo de Para que la nueva evidencia contribuya a
tecnología sanitaria (medicamentosa o no) una reducir la incertidumbre científica actual, los
vez implantada.9 estudios deberían mejorar el reclutamiento y el
Zaoutis et al., en una cohorte prospectiva y tiempo de seguimiento de los participantes, y
multicéntrica, describen los resultados para 49 asegurar la validez de las comparaciones directas
pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de entre caspofungina y otros antifúngicos activos de
edad que recibieron caspofungina como terapia uso habitual en pediatría. n
primaria o de salvataje por presentar candidiasis
o aspergilosis invasiva documentada o probable,
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