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Tumour-infiltrating RÉSUMÉ
lymphocytes in La présence de lymphocytes infiltrant les tumeurs ou TIL est reconnue
breast cancer comme un facteur pronostique pour plusieurs tumeurs solides. Les avancées
récentes de l’immunothérapie sont à l’origine d’un regain d’intérêt pour les
paramètres immunologiques au cours des cancers.
Luis Teixeira1,2 Dans le cas du cancer du sein, l’évaluation des TIL a fait l’objet d’études
Florence Ledoux1,2 essentiellement en situations adjuvante et néo-adjuvante, avec des résultats
Sophie Frank1,2
Jacqueline Lehmann-Che2,3
discordants selon les sous-types histologiques. Pour certains, les TIL sont des
Patricia de Cremoux2,3 facteurs pronostiques devant faire partie intégrante des classifications
Anne de Roquancourt2,4 internationales.
Caroline Cuvier1 L’objectif de cette synthèse est de faire le point sur les données actuelles,
Sylvie Giacchetti1 ainsi que sur la place potentielle de l’évaluation des TIL.
Edwige Bourstyn1
Marc Espié1,2 l Mots clés : TIL ; cancer du sein ; adjuvant ; néo-adjuvant ; immunothérapie.
1
Hôpital Saint-Louis
Centre des maladies du sein ABSTRACT
1, avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris Tumour-infiltrating lymphocytes or TILs are increasingly recognised as
France prognostic factors for several solid tumours. Recently, advances in immuno-
<luis.teixeira@aphp.fr>
<florence.ledoux@aphp.fr>
therapy have renewed interest in immunological biomarkers.
<sophie.frank@aphp.fr> In the case of breast cancer, TILs have predominantly been studied in
<caroline.cuvier@aphp.fr> adjuvant and neoadjuvant settings, with different conclusions depending
<sylvie.giacchetti@aphp.fr> upon histological subtypes. For some, TILs are prognostic factors which
<edwige.bourstyn@aphp.fr> should form an integral part of international classifications.
<marc.espie@aphp.fr>
The objective of this review is to provide an overview of current data, as well
2
Université Paris-Diderot as the potential role of the evaluation of TILs.
5, rue Thomas Mann
75013 Paris l Key words: TILs; breast cancer; adjuvant; neoadjuvant; immunotherapy.
France
<jacqueline.lehmann-che@aphp.fr>
<patricia.de-cremoux@aphp.fr>
<anne.de-roquancourt@aphp.fr>
3
Hôpital Saint-Louis
Laboratoire d’oncologie moléculaire
1, avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris
France
L a présence d’un infiltrat inflam-
matoire au sein des tumeurs est
connue depuis longtemps [1]. Son
valeur prédictive de la présence des
TIL a pu être également démontrée
[6]. Pour plusieurs auteurs, la quan-
4
Hôpital Saint-Louis implication dans la physiopathologie tification des TIL devrait figurer
Service d’anatomopathologie tumorale fait l’objet d’intenses comme facteur pronostique dans
1, avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris recherches depuis le renouveau de les classifications internationales. La
France l’immunothérapie. L’immunité anti- signification des TIL dans les cancers
tumorale avait déjà été impliquée du sein fait l’objet de recherches
dans l’efficacité des cytotoxiques actives, avec des résultats parfois
Remerciements et autres mentions : selon le concept de mort cellulaire contradictoires selon les sous-types
immunogène [2]. tumoraux et les situations cliniques.
Financement : aucun.
La valeur pronostique de l’infiltrat L’objectif de cette revue est de faire
Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir
aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.
tumoral par des lymphocytes (TIL) a le point sur les données récentes
été établie dans plusieurs tumeurs concernant l’intérêt de l’évaluation
Tirés à part : L. Teixeira solides [3-5]. Dans certains cas, une des TIL dans le cancer du sein.
doi: 10.1684/ito.2015.0016
Pour citer cet article : Teixeira L, Ledoux F, Frank S, Lehmann-Che J, de Cremoux P, de Roquancourt A, Cuvier C, Giacchetti S,
Bourstyn E, Espié M. Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein. Innov Ther Oncol 2015 ; 1 : 64-72. doi : 10.1684/
ito.2015.0016
PT
Passerelle translationnelle
Nature et composition des TIL avec une polarisation Th1 ou Th2, des cellules NK (natural
killer) dont NK-T (lymphocytes T natural killer), ainsi que
L’infiltrat inflammatoire est composé de plusieurs types des lymphocytes B scindés en B1 et B2. Les lymphocytes
de cellules immunitaires impliquées dans l’immunité T évoluant dans ce micro-environnement peuvent ainsi
innée ou adaptative et dont la proportion varie selon être soit activés, soit inhibés [8]. Ils exercent à leur tour un
les types tumoraux ainsi que les organes touchés pour un contrôle de la polarisation des macrophages schémati-
même primitif [7]. quement répartis en deux groupes distincts, M1 anti-
Des données issues de modèles murins et d’études tumoraux et M2 pro-tumoraux. D’autres cellules immu-
d’échantillons humains ont permis de mettre en évidence nitaires, telles que les cellules dendritiques, ainsi que des
que, pour chacun des différents types de cellules immu- cellules myéloïdes immunosuppressives interagissent avec
nitaires, une fonction pro- ou anti-tumorale pouvait leur les lymphocytes T et peuvent en réguler l’activité.
être attribuée (figure 1). La composition des TIL dans le cancer du sein a été
Ainsi, différentes sous-classes de lymphocytes coexistent ; récemment étudiée dans deux études [9, 10]. Toutes deux
des lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) représentant ont montré que les TIL sont composés à 75 % de
les effecteurs principaux, des lymphocytes T régulateurs lymphocytes T, de lymphocytes B pour moins de 20 %,
(CD25+, FOXP3+ le plus souvent) ayant une fonction de de monocytes pour moins de 10 %, de cellules NK et NK-T
régulation négative, des lymphocytes T auxiliaires (CD4+) pour moins de 5 %. Il est communément admis que les TIL
CTLA-4 CD25
CD80/86 TAA
IL-12
FOXP3+ CD4+
APC Treg Th1
IL-18 APC MHC-II CD
(M1/DC) 4+
(M1/DC) ATP, ADP
IL-10 A2aR
ATP, ADP MHC-I
AMP IL-2
IFNγ
Adénosine TNFa TCR Granzyme B
IL-12 IFNγ
IL-18 Perforine
OX-40
4-1BB
CD
IL-10 CD8
2
CD4+
8
Th2
A2aR
TCR
CD8
Adénosine
CTLA-4
NK T
NK
PD-1
TIM-3
PD-L1
GAL-9
CD4+
CD39
MDSC Th1
Granzyme B
Perforine
IFNγ
FAS FASL
IDO
TCR
MHC I CD8
FOXP3+ TGF-B
Treg CCL-2 TRAILR
CELLULE TUMORALE TRAIL
A2aR : récepteur de l'adénosine ; ADP : adénosine diphosphate ; AMP : adénosine monophosphate ; APC : cellule présentatrice
d'antigène ; ATP : adénosine triphosphate ; CCl-2 : chemokine ligand-2 ; CTL : lymphocyte T cytotoxique ; CTLA-4 : protéine
associée au lymphocyte T cytotoxique ; DC : cellules dendritiques ; FAS : fatty-acid synthase ; GAL-9 : galectine-9 ; IDO :
indolamine 2,3-dioxygenase ; IFN : interféron gamma ; IL : interleukine ; M1/M1 TAM : macrophage associé aux tumeurs ;
MDSC : cellules myéloïdes immunosuppressives ; MHC : complexe majeur d'histocompatibilité ; NK : natural killer ; NKT :
lymphocyte T natural killer ; NOS : nitric oxide synthase ; PD-1 : programmed death ; ROS : reactive oxygen species ; TAA :
antigène associé aux tumeurs ; TCR : récepteur aux lymphocyte T ; TGF- : transforming growth factor beta ; TNF : tumor
necrosis factor alpha ; TRAIL : TNF-related apoptosis-inducing ligand ; Treg : lymphocyte T régulateurs.
Figure 1. Interactions entre le système immunitaire et les cellules tumorales dans le cancer du sein.
D’après Dushyanthen et al. [35].
Figure 1. Interactions between the immune system and tumor cells in breast cancer.
sont principalement des lymphocytes T. Les lymphocytes B lymphoïde composé d’une zone de lymphocytes T en
sont moins présents et leur rôle, bien que moins connu, est contact avec une zone folliculaire de lymphocytes B et
de plus en plus étudié car ils sont les cibles potentielles de présence d’un centre germinal [12].
prochaines immunothérapies.
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Passerelle translationnelle
Tableau 1. Principales études évaluant les TIL en situation néo-adjuvante.
Table 1. Principal studies evaluating TILS in the neoadjuvant setting.
résiduelle sur la pièce chirurgicale, après chimiothérapie surtout en cas de double blocage de HER2. En effet,
néo-adjuvante, dans le cadre des cancers du sein triple- les études initiales montraient une très bonne corréla-
négatifs. Elles montrent un meilleur pronostic en cas tion entre l’importance de la présence des TIL et
de valeur élevée de TIL, et particulièrement en cas de l’obtention d’une pCR avec chimiothérapie plus trastu-
présence de CD8+ ou d’un rapport CD8+/FOXP3 élevé zumab (tableau 1). La seconde analyse de l’étude
au sein de la maladie résiduelle. NeoALTTO [17], qui comparait l’adjonction d’un traite-
Le principal intérêt de ces études en situation néo- ment anti-HER2 à la chimiothérapie, soit par trastuzu-
adjuvante serait de repérer les sous-groupes de patientes mab, soit par lapatinib, soit par un double blocage par la
de très bon pronostic, pouvant bénéficier d’une désesca- combinaison des deux, montre une corrélation entre le
lade thérapeutique et, a contrario, d’identifier des sous- pourcentage de St-TIL, l’obtention d’une pCR, mais
groupes de très mauvais pronostic pour lesquels surtout avec une meilleure survie sans événements
des traitements complémentaires et innovants seraient (SSE), avec un recul médian de 3,77 ans. Ainsi, pour
à tester. toute élévation de 1 % des TIL, il y a un gain de 3 % de la
La situation en cas de cancer du sein surexprimant SSE. À noter que le bras lapatinib seul, qui s’est montré
HER2 est plus complexe, avec des résultats discordants inférieur, n’a pas été intégré dans l’analyse de survie, ce
qui peut modifier les résultats de la SSE en fonction de la historiques de phase III randomisés en situation adjuvante
présence de TIL. comparant une chimiothérapie à l’absence de chimiothé-
Il n’y a en revanche aucune relation entre la valeur des TIL et rapie. Dans cette analyse, les TIL ont montré une valeur
l’obtention d’une pCR ou une meilleure survie sans récidive pronostique importante dans le groupe triple-négatif avec
selon le type de traitement anti-HER2, donc sans aucune une tendance à l’amélioration de la survie globale à
valeur prédictive en fonction du type d’anti-HER2 utilisé. 10 ans : 89 % dans le groupe TIL élevés versus 68 % dans
Dans cette étude, les patients qui n’étaient pas en réponse le groupe TIL faibles (HR = 0,44 ; IC 95 % : 0,18-1,10,
complète histologique mais avec un niveau de TIL initial p = 0,07), ainsi que dans le groupe HER2+. En revanche
supérieur à la médiane (12,5 % de TIL) avaient un pronostic dans cette étude, les TIL n’étaient pas prédictifs d’un
identique à ceux ayant obtenu une pCR. bénéfice d’une chimiothérapie par anthracycline.
Dans l’étude Neosphere à quatre bras [18], qui testait Ali et al. [22] ont analysé la valeur pronostique d’un infiltrat
l’addition du pertuzumab à un traitement comprenant de lymphocytes CD8+ dans plus de 12 439 tumeurs de
soit docétaxel et trastuzumab, soit docétaxel seul, soit patientes, à partir de trois cohortes observationnelles
trastuzumab seul, une valeur élevée de TIL n’était pas (SEARCH, BCCA, NBCS) et d’un essai prospectif NEAT. Il en
corrélée à l’obtention d’une pCR, mais les données ressort que la présence de lymphocytes CD8+ dans le
concernant les rechutes et la survie ne sont pas encore stroma est associée à une diminution du risque de mortalité
disponibles. Comme souvent dans de telles études, il par cancer du sein de 21 % (HR = 0,79 ; IC 95 % : 0,67-0,93,
existait une corrélation avec un certain nombre p = 0,004) dans les tumeurs triple-négatives et HER2+/RH-.
de marqueurs immuns dont les cibles thérapeutiques
(PD1/PDL1, CTLA4), ainsi que des signatures immunes. « La valeur prédictive des TIL
À noter que le bras associant docétaxel, trastuzumab à un bénéfice d’un traitement
et pertuzumab ne se comporte pas comme les autres : par trastuzumab est encore
il semblerait que, dans ce bras, la composante immune l’objet de débat »
soit moins importante pour l’efficacité du traitement.
Dans les tumeurs surexprimant HER2, en situation
adjuvante également, la situation semble un peu plus
En situation adjuvante
complexe. En effet, dans l’étude FINHER [23], les TIL
Les principales études évaluant les valeurs pronostiques et avaient une valeur pronostique et étaient corrélés avec un
prédictives sont présentées dans le tableau 2. bénéfice de l’adjonction de trastuzumab à la chimio-
La valeur pronostique des TIL dans le cancer du sein triple- thérapie adjuvante. Dans l’étude N9831 [24], le nombre
négatif en situation adjuvante repose sur quatre essais de de St-TIL était au contraire associé à un bénéfice en survie
phase III qui ont montré que, pour une augmentation de sans récidive dans le bras chimiothérapie sans trastuzu-
10 % des TIL, il y avait un gain de 15 à 20 % en survie sans mab, dans le groupe LPBC (St-TIL > 60 %). Dans ce sous-
récidive et en survie globale. Dans l’étude BIG 2-98 [19], les groupe, le bras avec trastuzumab donnerait même de
patientes avec une tumeur triple-négative et des TIL moins bons résultats. Ces résultats suggèrent qu’il
supérieurs ou égal à 50 % avaient une survie sans récidive à existerait un sous-groupe de patientes dont les tumeurs
cinq ans et une survie globale de 92 % dans les deux cas, surexpriment HER2 pour lesquelles la chimiothérapie
témoignant d’une diminution importante du risque de seule serait suffisante et qui ne bénéficieraient pas du
rechute (hazard ratio (HR) = 0,3 ; IC 95 % : 0,11-0,81) trastuzumab. Ils restent toutefois à confirmer.
et de décès (HR = 0,3 ; IC 95 % : 0,09-0,92) par rapport Dans l’étude de Dieci et al. [21], reprenant les données de
aux patientes dont les tumeurs avaient peu de TIL. deux essais adjuvants historiques ne comprenant pas de
Au total, les TIL ont été évalués dans plus de traitement par trastuzumab, il y avait une corrélation
1 300 tumeurs triple-négatives et plus de 3 500 tumeurs entre le nombre de TIL et une tendance à un bénéfice en
RH+ (récepteurs hormonaux positifs) [12] . Les TIL se sont survie à 10 ans (HR = 0,46 ; IC 95 % : 0,2-1,11, p = 0,08).
révélés être des facteurs pronostiques dans 297 tumeurs Si leur valeur pronostique semble établie, la valeur
triple-négatives mais pas dans les tumeurs luminales dans prédictive des TIL à un bénéfice d’un traitement par
l’étude BIG 2-98 ; ces données ont été validées dans deux trastuzumab est encore l’objet de débat.
autres essais randomisés de phase III en situation
adjuvante (ECOG 2197 et 1199) [20] qui comprenaient
481 tumeurs triple-négatives. Le niveau de preuve de la
valeur des TIL dans les cancers du sein triple-négatifs
Cas particuliers
traités par chimiothérapie adjuvante est considéré de Chez la femme enceinte
niveau I [12]. Ces données ne peuvent cependant pas être Il n’existe que peu de données chez la femme enceinte,
utilisées pour identifier un groupe pouvant éviter une cas particulier du fait de l’état de tolérance immunolo-
chimiothérapie adjuvante puisque toutes les études gique lié à la grossesse. Le pronostic des cancers du sein au
comparaient différents types de chimiothérapies. cours de la grossesse est débattu, mais ils sont le plus
Dieci et al. [21] ont évalué la valeur prédictive et souvent considérés de mauvais pronostic. Azim et al. [25]
pronostique des TIL à partir de l’analyse de deux essais ont comparé la fréquence des tumeurs ayant un nombre
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Passerelle translationnelle
Tableau 2. Principaux essais adjuvants évaluant les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL).
Table 2. Principal adjuvant trials evaluating TILS.
élevé de TIL (> 50 %) en situation adjuvante chez des Chez les patientes mutées au niveau
patientes en cours de grossesse, par rapport à une des gènes BRCA1 ou BRCA2
population de femmes jeunes non enceintes. Les tumeurs
Les tumeurs de patientes mutées au niveau des gènes
de patientes enceintes contenaient significativement
BRCA1 ou BRCA2 sont connues pour avoir un infiltrat
moins de TIL que celles provenant de patientes non
lymphocytaire plus important [26].
enceintes, respectivement 2,9 % et 17,8 %. Sur les
86 tumeurs de patientes enceintes, seulement 2,3 % Les tumeurs de patientes mutées au niveau de BRCA1
avaient plus de 50 % de TIL mais s’élevait à 9,5 % chez sont plus fréquemment de type basal-like, mais égale-
les patientes non enceintes. On retrouve une répartition ment de type médullaire (dans 16 % des cas [27])
classique avec un nombre plus important de TIL dans les qui est caractérisé par un infiltrat lymphocytaire impor-
tumeurs triple-négatives et surexprimant HER2. La pré- tant. La valeur pronostique des TIL n’a pas encore
sence de TIL n’est pas corrélée aux autres paramètres été spécifiquement évaluée dans ce sous-groupe, mais
cliniques habituels, tels que la taille tumorale, le statut s’agissant des tumeurs triple-négatives de type basal-
ganglionnaire en dehors du KI67 qui lui est corrélé. like, ces derniers ont montré une valeur pronostique. Les
Après un suivi médian de 49 mois, 25 % des patientes cancers de type médullaire sont classiquement de bon
enceintes (22/86) ont développé une récidive, et celles-ci pronostic bien que triple-négatifs.
avaient une valeur médiane de TIL de 2,9 % à comparer à À noter que les tumeurs de patientes porteuses de
la valeur de 9 % chez celles n’ayant pas rechuté. Dans mutations de BRCA2, fréquemment hormono-dépendan-
cette petite série, toutes les patientes ayant rechuté tes, ont également un infiltrat lymphocytaire plus impor-
avaient un nombre de TIL inférieur à 5 %, aucune n’avait tant que les patientes non mutées [26]. Il est possible que,
de valeur élevée. dans ce sous-groupe de tumeurs RH+/BRCA2 mutées, il y
Thérapies innovantes
Immunothérapies
CT néoadjuvante
Essais cliniques
Immunothérapie autres que checkpoint
Checkpoint inhibiteurs inhibiteurs
immunomodulateurs
CT : chimiothérapie ; pCR : réponses complètes histologiques ; TIL : lymphocytes infiltrant les tumeurs ; TT : traitement.
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Tableau 3. Essais en cours d’immunothérapie dans le cancer du sein.
Table 3. Ongoing immunotherapy trials for breast cancer.
ait un intérêt à tester des immunothérapies, en plus des le mélanome ou le cancer bronchique primitif. Les
dérivés du platine. résultats à venir des combinaisons d’immunothérapies
pourraient améliorer ces résultats. On pourrait également
envisager de rendre plus immunogènes des sous-types qui
Perspectives le sont peu comme les tumeurs luminales.
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