[T0]6.

Intoxicación laboral por organonitrogenados

[T1]Intoxicación laboral por aminas aromáticas: ortotoluidina

<Pie de foto> Las labores en la industria de la vulcanización de cauchos para automotores son fuente de exposición

de los trabajadores a organonitrogenados (foto tomada de freepik.com).

Las aminas aromáticas son un grupo de sustancias químicas que contienen nitrógeno (N),
elemento presente en un amplio espectro de compuestos, tanto naturales como sintéticos. Un
aspecto de gran relevancia referente a los compuestos organonitrogenados es que muchos de
ellos, incluyendo las nitrosaminas y aminas aromáticas, son carcinogénicos: están relacionados
con cáncer de vejiga, uréter y pelvis; además se sospecha que causan cáncer en los pulmones,
el hígado y la próstata (Manahan, 2003).

La ortotoluidina (C7H9N), conocida también como o-toluidina, es una de estas aminas

aromáticas. Es un líquido amarillo claro que se torna marrón-rojizo al ser expuesto a la luz del
sol o al aire (IARC, 2012) y presenta un olor similar al de la anilina (Haz-Map, 2016). La
ortotoluidina se utiliza como intermediaria en la síntesis de los herbicidas metolacloro y
acetocloro; en la síntesis de más de noventa pigmentos (por ejemplo, el pigmento índigo que
da su color característico a los jeans) y en la vulcanización química del caucho. También se usa
en laboratorios como ingrediente en los reactivos para el análisis de glucosa en la sangre y en
procedimientos de tinción de tejidos (IARC, 2012).
Diversos estudios han demostrado que la exposición a esta sustancia ha sido alta en la
industria. La exposición ocupacional a la ortotoluidina puede ocurrir por inhalación o por
contacto dérmico, durante su producción o en los procesos industriales mencionados. En una
encuesta realizada entre 1981 y 1983, en Estados Unidos, se estimó que 30 000 trabajadores,
de los cuales 15 500 eran mujeres, estarían expuestos a la ortotoluidina (NIOSH, 1990). En una
planta química en la antigua Unión Soviética, donde se producía ortotoluidina por reducción del
ortonitrotolueno, los trabajadores estaban expuestos a concentraciones que excedían los
valores permisibles (3 mg/m3), pues se encontraban valores de 25-28,6 mg/m 3 en aire
ambiente, especialmente durante los procesos de destilación y extracción. Mediciones
ambientales en una planta de pigmentos en Estados Unidos, durante los años 1940, indicaron
concentraciones inferiores a 2,0 mg/m 3. Las concentraciones de ortotoluidina en aire ambiente
de plantas productoras de antioxidantes para el caucho o de vulcanización de caucho ascienden
a cientos de miligramos por metro cúbico (IARC, 2012).

Cabe resaltar que también se han reportado exposiciones no ocupacionales a la o-toluidina

significativas, como resultado del uso de tintes para cabello y del anestésico local prilocaína, así
como en el humo del cigarrillo, aguas superficiales, efluentes industriales y, en menor
concentración, en vegetales como zanahorias y apio y en el aroma volátil del té negro (IARC,
2012).

[T2]Toxicocinética de la ortotoluidina
La absorción de la ortotoluidina en el tracto gastrointestinal de ratas es muy rápida, con un pico
de concentración en la sangre una hora después de su absorción. Los valores en sangre son
nulos veinticuatro horas después de la exposición inicial. La principal ruta de excreción (94 %) es
la urinaria, como metabolitos N-hidroxi-o-toluidina, o-nitrosotolueno y aminometilfenoles,
entre otros (Hiles y Abdo, 1990). Sin embargo, estos metabolitos no son buenos indicadores de
la exposición a ortotoluidina por lo que su uso actual como biomarcador de exposición laboral
es de baja repercusión.

[T2]Manifestaciones de la intoxicación con ortotoluidina

La exposición a la ortotoluidina genera efectos muy similares a los causados por la anilina, por
ejemplo, cambios en los glóbulos rojos, congestión del bazo, aumento de la hematopoyesis y
hemosiderosis en la médula ósea, hiperplasia de médula ósea y aumento de las
concentraciones de metahemoglobina (Hiles y Abdo, 1990). La exposición crónica puede causar
también hematuria (aparición de sangre en la orina) y metahemoglobinemia (Hiles y Abdo,
1990); esta última caracterizada por la transformación de la hemoglobina en metahemoglobina,
lo que compromete y limita el transporte de oxígeno en el cuerpo. Esta condición se caracteriza
por cianosis (coloración azul de la piel y mucosas a causa de una oxigenación deficiente de la
sangre) y por conferir a la sangre un color parduzco (Manahan, 2003).

Por lo anterior y teniendo en cuenta que la ortotoluidina es un agente inductor de

metahemoglobina, el índice de exposición biológica (BEI) establecido por la ACGIH (2016) para
monitorear la exposición laboral a este químico es la medición de metahemoglobina en la
sangre, la cual no debe superar el 1,5 % al finalizar la jornada laboral. En este caso, el BEI
propuesto por la ACGIH no es como tal el compuesto parental ni ninguno de sus metabolitos,
pues la metahemoglobina es la modificación de una molécula propia del cuerpo humano
(hemoglobina) como consecuencia de la exposición a sustancias químicas como la ortotoluidina
u otras. Es por esta razón que, en este caso, el biomarcador se considera de efecto y no de
exposición.

Hay suficiente evidencia epidemiológica que muestra fuertes asociaciones entre la exposición a
la ortotoluidina y el cáncer de vejiga (IARC, 2012). Esto debido a que muchos estudios de
cohorte realizados en trabajadores expuestos a la ortotoluidina han reportado un exceso de
casos de cáncer de vejiga relacionado con la exposición, especialmente durante algunos
procesos industriales específicos y bajo condiciones de exposición crónica de más de diez años
(IARC, 2012). Por tal motivo, la IARC (2012) clasifica a la ortotoluidina como carcinógeno
humano (grupo 1). Al parecer el mecanismo por el cual esta sustancia causa cáncer está
asociado con su capacidad de actuar como un mutágeno que produce metabolitos capaces de
formar aductos con el ADN.

La exposición ocupacional a las aminas aromáticas ocurre principalmente por vía dérmica, y la
magnitud y la duración de la exposición afectan el riesgo de desarrollar cáncer de vejiga. El
cáncer más común derivado de la exposición a la ortotoluidina es el carcinoma transicional de
la vejiga (Charbotel, Fervers y Droz, 2014), sin embargo, hacen falta estudios con respecto a la
asociación de esta sustancia con otros subtipos de cáncer de vejiga, como adenocarcinomas o
carcinoma de células escamosas (Charbotel et al., 2014).

Asimiamo, la IARC (2012) ha clasificado como probablemente carcinogénica la exposición

ocupacional a tintes de cabello que contienen ortotoluidina y otras aminas aromáticas en
salones de belleza (grupo 2A). Sin embargo, aún no hay evidencia clara que apoye la asociación
entre cáncer de vejiga y el uso personal de tintes para cabello y, es por esto, que este riesgo
continúa siendo no clasificable para esta institución (grupo 3). Por lo anterior, las industrias,
incluida la de tintes para cabello, han eliminado o reducido la producción y el uso de
ortotoluidina, a fin de reducir al máximo las exposiciones ocupacionales (Kiriluk et al., 2012).

Las investigaciones con trabajadores expuestos a la ortotoluidina han evidenciado que

efectivamente existe una relación directa y proporcional entre la mortalidad por cáncer de
vejiga y el tiempo de exposición ocupacional a la sustancia. También se ha establecido que el
promedio de tiempo entre la exposición y la muerte por cáncer de vejiga es de 12- 41 años y la
principal vía de ingreso ocupacional es la dérmica, seguida por la inhalatoria. Asimismo, se ha
establecido que el riesgo de desarrollar cáncer de vejiga es mayor si el individuo se expone
laboralmente a la ortotoluidina y además es fumador (Ferrís, García, Berbel y Ortega, 2013).

Desde el punto de vista curativo, el cáncer de vejiga se puede tratar mejor si un individuo es
diagnosticado de forma temprana, lo que contribuye a que las expectativas de vida aumenten.
Por esta razón, la vigilancia médica de los trabajadores expuestos debe tener énfasis en la
búsqueda de síntomas, como: hematuria, orina de apariencia mucosa o nubosa, oliguria
(disminución del volumen de orina), micción frecuente, disminución del flujo urinario, dolor al
orinar o dolor en abdomen o espalda baja (NIOSH, 1990).

[T2]Caso de estudio: absorción dérmica de aminas aromáticas en

trabajadores con diferentes lesiones en la piel (reporte de cuatro casos)1
Se presentan cuatro casos que revelan la importancia de la piel como vía de ingreso de
sustancias químicas en el ámbito laboral y resaltan los mecanismos de control que deben

1
Tomado de Korinth, Weiss, Angerer y Drexler (2006).
tenerse en cuenta para limitar la exposición del trabajador a sustancias químicas que ingresan
no solo por la vía inhalatoria sino también por la dérmica.

A pesar de todas las medidas y las restricciones para el uso de las aminas aromáticas, la
exposición ocupacional sigue siendo un problema serio. El cáncer de vejiga, causado por
exposición crónica a esta sustancia, es común entre los trabajadores que desempeñan labores
con riesgo de exposición, y especialmente los trabajadores de la industria del caucho. Sin
embargo, desde el punto de vista de la higiene industrial, el principal problema es que, a pesar
de las medidas de protección estándar, las aminas aromáticas se absorben muy fácilmente a
través de la piel.

A lo anterior, se suma que estos compuestos no han podido sustituirse en algunos procesos
industriales hasta la actualidad. Por ejemplo, la ortotoluidina se usa todavía como acelerador
en la vulcanización de productos de caucho para la industria automotriz.

Cuatro trabajadores hombres de una planta de partes de caucho para automotores en

Alemania fueron valorados, a fin de analizar la absorción dérmica de ortotoluidina durante su
jornada laboral, en la cual estaban expuestos no solo por vía dérmica sino también mediante
inhalación de la fase gaseosa del químico. Los resultados mostraron concentraciones
ambientales de 300-450 µg/m3 (valores menores al valor límite de 500 µg/m 3, permitido en
Alemania). Sin embargo, la concentración ambiental en el sector operativo de la compañía es
veinticinco veces más alta que en otras locaciones de la misma compañía. Adicionalmente, los
investigadores constataron que, aunque todos los empleados utilizaban guantes de tela gruesa
para manipular el caucho vulcanizado, los cuales cambiaban entre siete y doce veces durante la
jornada laboral, ninguno de ellos usaba la máscara con filtro para evitar la inhalación de aminas
aromáticas.

Los investigadores realizaron la medición de concentraciones de ortotoluidina en el aire

ambiente laboral, mediante monitoreo personal (método NIOSH 2017), de acuerdo con lo
establecido por este instituto en 1998. Además, se llevó a cabo el monitoreo biológico de los
trabajadores con el análisis del biomarcador o-toluidina en la orina por cromatografía de gases
al final de la jornada laboral. Se hizo la vigilancia médica a los empleados con énfasis
dermatológico, para determinar el estado de la barrera epidérmica, debido a que sus labores
involucran el contacto dérmico con la ortotoluidina y, más aún, también contacto dérmico con
superficies muy calientes (180 °C) que les ha generado lesiones dérmicas, como eritema,
eccemas y quemaduras, entre otras.

Al realizar una correlación entre las concentraciones ambientales, las concentraciones de

ortotoluidina en orina y el estado de la piel de los trabajadores, se pudo constatar que la
absorción dérmica de ortotoluidina es mayor en quienes presentan lesiones en la piel, incluso a
bajas concentraciones ambientales. En cambio, los trabajadores con la piel sana presentan
menor absorción, aunque estén en ambientes con altas concentraciones ambientales de esta
sustancia. Debido a la baja presión de vapor de esta sustancia, la principal vía de ingreso al
cuerpo de los trabajadores es la dérmica.

Desde una perspectiva médico-ocupacional, la alta absorción dérmica de sustancias tóxicas a

través de la piel lesionada no puede subestimarse, pues no solo ocurre con las aminas
aromáticas, sino también con otras sustancias químicas de uso industrial. El uso de guantes o el
material de los guantes utilizados por los trabajadores, la frecuencia de recambio de estos
elementos o el uso de cremas no son suficientes para alcanzar la protección necesaria en este
tipo de industria. Inclusive, se ha reportado evidencia de que el empleo de cremas podría estar
aumentando la absorción dérmica de estas sustancias.

Desde un punto de vista preventivo, debe asumirse que existirán condiciones laborales donde
el trabajador con lesión dérmica también tendrá alta absorción por vía inhalatoria, lo cual
generaría una absorción extremadamente alta, que no se podría detectar únicamente
monitoreando el aire ambiente. Por tanto, se recomienda realizar el monitoreo biológico de
trabajadores que presenten lesiones dérmicas, por ejemplo, la medición de metahemoglobina,
que tiene el potencial de reflejar la exposición durante los últimos cuatro meses. Solo una
estrategia de monitoreo biológico puede evaluar de forma eficiente el ingreso de sustancias
tóxicas en el individuo, independientemente de su vía de ingreso.
[T2]Modelo histórico de regulación2
La industria alemana de pigmentos descubrió en 1895 que la beta-naftilamina y la bencidina,
dos de sus productos más rentables, causaban cáncer de vejiga. Con la publicación y la difusión
del reporte de la Organización Internacional del Trabajo (OIT) en 1921, la exposición no
controlada de los trabajadores de la industria de pigmentos debía haberse eliminado. No
obstante, la difusión de la información científica sobre los brotes de cáncer de vejiga en los
fabricantes de estos químicos tuvo poco efecto en las decisiones de producción de dichas
compañías, aunque el número de muertes seguía creciendo. Esto debido a que las compañías
continuaban sus procesos internos de investigación, ignorando las alertas publicadas y
permitiendo la exposición no controlada de trabajadores. No obstante, el costo de vidas
humanas perdidas se hizo tan evidente que no pudo seguir considerándose normal.

La cronología del caso de la ortotoluidina y otros pigmentos organonitrogenados resalta las

limitaciones del cumplimiento voluntario de la normativa en salud laboral. Con el conocimiento
de que no se podía producir de forma segura, en Suiza, por ejemplo, se prohibió la producción
de beta-naftilamina en 1938, seguido por Inglaterra en 1952. Por otro lado, en ausencia de
regulación, en Estados Unidos, la compañía DuPont no dejó de producir esta sustancia hasta
1955 y la empresa Allied continuó fabricando productos que contenían beta-naftilamina hasta
1960 y comercializándolos hasta 1962. Sin embargo, las compañías pequeñas continuaron
manteniendo la producción sin ninguna protección para sus empleados hasta que, en 1972,
finalmente, comenzó la intervención federal.

Esta secuencia trágica de eventos se replicó para la bencidina, aunque con tiempos más cortos
y, de nuevo, se repitió décadas después con la ortotoluidina. La presencia de una mesa de salud
en el trabajo, junto a una fuerte evidencia científica de la carcinogenicidad de la ortotoluidina
durante la década de 1970, no fue suficiente para prevenir el posterior brote de cáncer de
vejiga en trabajadores de la compañía Goodyear. Los acontecimientos históricos demuestran la
debilidad de las normativas federales de exposiciones en el trabajo y revelan la necesidad del
fortalecimiento del gobierno con respecto a los mecanismos de regulación de la seguridad y de
la salud en el trabajo.

2
Tomado y modificado de Michaels (1995).
Finalmente, vale mencionar que la producción y el uso de aminas aromáticas continuarán en los
países en desarrollo. Tras años de producción incontrolada, en estos países inevitablemente se
experimentarán brotes similares de cáncer de vejiga. Sin embargo, la reducción de los niveles
de exposición limitará el número de casos, pero solo la eliminación de la exposición a estas
sustancias protegerá de manera completa a los trabajadores de desarrollar este cáncer.

[T2]Taller de aplicación
1. Después de analizar la información de las aminas aromáticas, se puede concluir que la
hemoglobina es una de las moléculas blanco de esta sustancia. Con esto en mente, realice una
representación de la hemoglobina en la que se especifiquen los grupos hemo con sus
respectivos hierros. Luego, identifique el lugar de la molécula de hemoglobina donde se une el
oxígeno y describa de qué forma se modifica la hemoglobina en presencia de sustancias
químicas metahemoglobinizantes.
2. En varios capítulos del libro se ha hecho referencia a los estudios epidemiológicos de
cohorte. Investigue sobre este tipo de estudios y describa cómo sería un estudio de cohorte
para investigar toxicidad en el ámbito laboral.
3. Al parecer, el mecanismo carcinogénico de la ortotoluidina es la formación de aductos de
ADN. Explique, ¿qué es un aducto de ADN? y ¿por qué razón un aducto de ADN es
carcinogénico?
4. Existen diferentes valores de «concentraciones máximas permisibles» también llamadas
«valores límite permisibles» para controlar los niveles de sustancias químicas en el ambiente
laboral, por ejemplo, PEL, TLV y MAK. Investigue el significado de estas siglas y mencione cuáles
son sus diferencias. Además, responda, ¿cuál de ellos utilizaría como valor permisible para la
ortotoluidina en una compañía de vulcanización de caucho en Colombia? Para responder, tenga
en cuenta la Resolución 2400 de 1979, donde se establecen disposiciones sobre vivienda,
higiene y seguridad en los establecimientos laborales.

5. La medición de ortotoluidina en la orina al final de la jornada laboral es un biomarcador de

exposición a la ortotoluidina. Sin embargo, no se utiliza rutinariamente debido a la inestabilidad
de la ortotoluidina en la muestra. A pesar de lo anterior, en Alemania se realizan mediciones de
este biomarcador en estudios de investigación como el publicado por Korinth y colaboradores
(2006), donde se evidencia que el valor normal de este biomarcador es 0,05-3,1 µg/l. Los
resultados de aquel estudio se presentan en la tabla 11. Teniendo en cuenta los datos de la
tabla, responda las siguientes preguntas:

¿Cómo evalúa las concentraciones de ortotoluidina en la orina para los cuatro

trabajadores?
¿Qué influencia tiene el consumo de cigarrillo en los niveles de ortotoluidina en la orina?
¿Para qué se realiza la medición de cotinina en la orina?

Tabla 11. Valores de monitoreos personales y biológicos en cuatro trabajadores expuestos a la

ortotoluidina, de acuerdo con el estudio de Korinth y su equipo (2006).

Segundo
Primer trabajador Tercer trabajador Cuarto trabajador
Variables trabajador
(fumador) (no fumador) (no fumador)
(fumador)

condición de la piel
Piel sana Eritema Quemaduras Eczema
de las manos

o-toluidina en aire
58,29 93,93 32,73 26,63
(µg/m3)

o-toluidina en
74,83 242,88 64,36 54,65
orina (µg/m3)

cotinina en orina
4471 741 <5,0 <5,0
(µg/l)

6. Como líder y coordinador del SG-SST en una organización cuyos trabajadores se encuentran
expuestos a ortotoluidina, ¿qué actuación consideraría? Clasifique según los niveles de
prevención.
7. ¿Qué indicadores de gestión se verían afectados por la sobreexposición a ortotoluidina?
Explíquelos con un ejemplo.
8. ¿Qué posibles causas asociaría a un caso de intoxicación por ortotoluidina? Preséntelas en un
diagrama de causa-efecto.