Correspondencia
a el panel de encefalopatías epilépticas se detec-
Nueva mutación en el gen CASK en
un niño con síndrome de microcefalia
e hipoplasia pontocerebelosa
Isora González-Roca a, Patricia Alonso-Rivero a,
Antonio Sánchez-Soblechero b, María Vázquez-
López c
a Servicio de Pediatría. b Servicio de Neurología. c Servicio
de Neuropediatría. Hospital General Universitario Gregorio
Marañón. Madrid, España.
Correspondencia: Dra. Isora González Roca. Servicio de
Neuropediatría. Hospital General Universitario Gregorio
Marañón. Doctor Castelo, 47. E-28007 Madrid.
E-mail: isora_92@hotmail.com
Aceptado tras revisión externa: 30.03.20.
Cómo citar este artículo: González-Roca I, Alonso-Rivero P,
Sánchez-Soblechero A, Vázquez-López M. Nueva mutación
en el gen CASK en un niño con síndrome de microcefalia
e hipoplasia pontocerebelosa. Rev Neurol 2020; 71: 161-2.
doi: 10.33588/rn.7104.2020120.
© 2020 Revista de Neurología
Las mutaciones del gen CASK se pueden presen-
tar clínicamente como microcefalia con hipopla-
sia pontocerebelosa o como discapacidad inte-
lectual ligada al cromosoma X, con o sin nistag-
mo [1]. Estas mutaciones producen fenotipos
distintos en función del sexo. Las manifestacio-
nes en los varones no están tan bien definidas
como en las mujeres porque existen pocos ca-
sos descritos debido a la alta letalidad en eda-
des tempranas, incluso intraútero [2], pero coin-
ciden en los rasgos principales: microcefalia e
hipoplasia pontocerebelosa en resonancia mag-
nética. Se presenta el caso de un niño de 9 años
con microcefalia con hipoplasia pontocerebelo-
sa, con una mutación de tipo missense en hemi-
cigosis del gen CASK no descrita previamente.
Varón, nacido de parto eutócico, único hijo de
padres sanos no consanguíneos. Antecedentes
perinatales sin interés. En el nacimiento, desta-
caba fenotipo ligeramente peculiar con períme-
tro cefálico en el percentil 3, orejas despegadas
de implantación baja y macroftalmia.
A los 12 meses inició crisis pluricotidianas,
polimorfas, inicialmente mioclónicas en salvas,
y posteriormente crisis focales motoras, tónicas
y atónicas. Los registros de electroencefalogra-
ma seriados fueron compatibles con una ence-
falopatía epiléptica grave. A los 5 años, los elec-
troencefalogramas mostraban actividad de fon­
do globalmente lentificada y un patrón en el sue-
ño con actividad epileptiforme difusa, bilateral
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b años, no presenta control cefálico ni claro con-
Figura. Imagen en T1 sagital (a) y en T2 coronal (b) a los
2 años de edad que muestra atrofia cerebelosa de predo-
minio en el vermis.
y multifocal prácticamente continua. Recibió tra-
tamiento con numerosos fármacos antiepilépti-
cos en distintas combinaciones y con dieta cetó-
gena, pero no se alcanzó el control completo
de las crisis en ningún momento.
Se realizaron las siguientes pruebas comple-
mentarias: CGH-array, sin alteraciones. Estudio
metabólico: aminoácidos en sangre y orina, áci-
dos orgánicos en orina, ácido pipecólico en plas-
ma, y neurotransmisores, láctico y pirúvico en
líquido cefalorraquídeo, con resultados dentro
de la normalidad. Biopsia muscular con estudio
anatomopatológico y estudio de cadena respi-
ratoria, normales.
También se realizó un estudio enzimático en
fibroblastos que descartó gangliosidosis GM1 y
GM2, y ceroidolipofuscinosis de los tipos 1 y 2.
La resonancia magnética cerebral efectuada
en el período neonatal no mostró alteraciones
relevantes. A los 2 años de edad, la resonancia
magnética mostró atrofia cerebelosa importan-
te con mayor afectación del vermis (Figura). En
tó mutación missense c.532G>A (p.Gly178Arg)
en el gen CASK en hemicigosis de novo. La mu-
tación era de cambio de sentido y afectaba a
dominios conservados de la proteína. Aunque
no se ha descrito previamente, los estudios de
predicción bioinformáticos realizados considera-
ron que se trataba de una variante patógena.
Durante el seguimiento, el paciente ha de-
sarrollado una microcefalia progresiva hasta
–5,83 desviaciones estándares, retraso psicomo-
tor grave, hipotonía axial con hipertonía apen-
dicular y nistagmo horizontal-rotatorio de pre-
dominio en la mirada hacia la derecha. Con 9
tacto visual. No tiene lenguaje oral y la com-
prensión verbal está muy afectada. Precisa des-
plazarse en silla de ruedas y es dependiente
para todas las actividades de la vida diaria.
El síndrome de microcefalia con hipoplasia pon-
tocerebelosa en los varones es mucho menos
frecuente que en las mujeres, y se debe, en la
mayoría de las ocasiones, a mutaciones de pér-
dida de función en hemicigosis en el gen CASK
[3]. Este gen codifica una proteína que interac-
ciona con factores de transcripción importantes
durante el desarrollo neuronal [2]. En nuestro
caso, la mutación es de tipo missense, la cual se
ha notificado tan sólo en tres casos de 41 pa-
cientes con microcefalia con hipoplasia ponto-
cerebelosa [3], y ninguna de ellas coincide con
la mutación de nuestro paciente. En los varo-
nes, el síndrome de microcefalia con hipoplasia
pontocerebelosa presenta un fenotipo más gra-
ve que en las mujeres, y se caracteriza por re-
traso psicomotor grave, microcefalia leve o mo-
derada, y epilepsia precoz y refractaria. Se han
descrito casos de síndrome de West [4], síndro-
me de Ohtahara [5] y epilepsia mioclónica [6].
En este síndrome, la resonancia magnética
muestra grados variables de hipoplasia ponto-
cerebelosa y en el mesencéfalo, con un tamaño
normal del cuerpo calloso, lo que da la impre-
sión de su engrosamiento. Esta imagen puede ser
una pista para detectar pacientes con la muta-
ción en el gen CASK [7]. Cabe destacar que este
paciente tenía una primera resonancia magné-
tica sin alteraciones y ha desarrollado posterior-
mente atrofia cerebelosa, lo cual no se ha descri-
to en esta patología. Además, hasta donde cono-
cemos, no se ha informado de casos de pacien-
tes con microcefalia con hipoplasia pontocere-
belosa y mutación en el gen CASK en España.
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La variabilidad fenotípica y de las mutacio-
nes del gen CASK puede explicar los distintos
hallazgos radiológicos de los casos clínicos noti-
ficados hasta ahora. No se ha podido demostrar
que exista una correlación entre la clínica y la
gravedad de las lesiones en la resonancia mag-
nética [7,8]. Este caso destaca por tratarse de
una mutación missense, no descrita hasta la fe-
cha, en un niño que actualmente tiene 9 años,
a pesar de la letalidad de este síndrome en los
varones.
Creemos que la búsqueda de mutaciones en
el gen CASK debería realizarse en pacientes que
presenten características clínicas compatibles con
microcefalia, retraso mental e hipoplasia ponto-
cerebelosa.
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