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Ana María García Cepero MsC. PhD.

Oficina: 1-413
Biotecnologiaqf20181@gmail.com
Horario de atención
Jueves: 9am-12m

http://azierta.eu/2016/06/03/casos-exito-desarrollo-
innovadores-biosimilares/
• Los productos biológicos están definidos
por la Organización Mundial de la Salud
(OMS) como medicamentos obtenidos a
partir de microorganismos, sangre u otros
tejidos, cuyos métodos de fabricación
pueden incluir el crecimiento de cepas de
microorganismos o de células eucariotas en
distintos tipos de sustratos.

• Biológicos vs biotecnológicos
• Los medicamentos biotecnológicos son un
subconjunto especial de los medicamentos de
origen biológico.
• Los medicamentos de origen biológico se
producen mediante procesos más sencillos sin
uso de información genética.
• Los biotecnológicos usan información genética y
tecnologías especiales (tecnología del ADN
recombinante) para que las células actúen como
fábricas de moléculas que serán usadas como
medicamentos.
• Los productos biotecnológicos son:
• Sustancias producidas por las células
vivas utilizando la biotecnología
• Tecnología de ADN recombinante, la
expresión génica controlada o tecnología
de anticuerpos
• Proporcionan nuevos tratamientos para
diversas enfermedades
• Cáncer, la diabetes, la anemia, la artritis
reumatoide y la esclerosis múltiple.
• Incluyen una amplia gama de
sustancias
• Hormonas recombinantes, factores de
crecimiento, hemoderivados, productos
basados en anticuerpos monoclonales,
vacunas recombinantes y productos de
tecnología avanzada
• Terapia génica y celular
• Innovadores vs biosimilares
• La industria biológica farmacéutica mundial ha recorrido un largo
camino desde que el primer fármaco logró la aprobación por la
Administración de medicamentos y alimentos (FDA)
• Insulina -1982
• La venta de biológicos representó:
• 2011 alrededor de US $ 92 mil millones
• 2015 alrededor de US $ 167 mil millones
• 2017 alrededor de US $ 221 mil millones
• Ocupan uno de las diez primeras
posiciones en la industria farmacéutica
https://www.statista.com/statistic
• Quienes son considerados como “Producto Innovador”? s/347265/us-revenue-five-years-
after-launch-for-pharma-and-
• El primero que llega al mercado biotech-products/
https://www.medreps.com/medica
• Con aprobación por los entes reguladores l-sales-careers/biotech-sales-
salary-report
• Una patente que lo protege
• Un producto biológico ya existente es considerado innovador solamente si
cambia la estructura molecular de este (se convierte en otra molécula)
• Presenta un cambio de función
• El aumento en los costos de la salud a nivel mundial
• Requiere un ahorro con la producción de análogos de los derivados biológicos en
versiones “genéricas” de los originales que se denominan:
Biosimilares – Europa; Continuación farmacéutica - EE.UU. y Japón;
Biológicos de entrada posterior – Canadá; Biocomparables - México
• Antes del desarrollo de la tecnología del ADN recombinante las
proteínas humanas usadas con fines farmacéuticos:
• Estaban disponibles en cantidades limitadas
• Eran extremadamente costosas de producir
• En muchos casos sus modos de acción biológica no estaban bien
caracterizados
• El advenimiento de la tecnología de ADN recombinante
anuncia la posibilidad de producir toda una gama de agentes
terapéutico de origen humano en cantidades suficiente para su
uso en pruebas de eficacia y su eventual uso humano.
• Hoy en día, se han clonado los genes de varios miles de proteínas
diferentes que son potenciales agentes terapéuticos humanos.
• La mayoría de estas proteínas recombinantes se han producido en
células de mamíferos y células bacterianas
• En la actualidad más de 500 moléculas están sometidos a pruebas
clínicas en seres humanos para el tratamiento de diversas
enfermedades.
• Más de 250 de estos medicamentos biotecnológicos han sido
aprobados para su uso en los Estados Unidos o la Unión Europea
• Los medicamentos
mas populares,
incluyen la
insulina,
eritropoyetina,
interferón (IFN), y
los factores de
coagulación de la
sangre entre
otros.
• Aprobados por
FDA y EMA
• Proteínas de la sangre:
• La recolección aséptica de sangre entera de donantes
humanos con un anticoagulante permite el uso de esta como
fuente de una variedad de:
• Componentes de la sangre:
• Glóbulos rojos, Plaquetas, Inmunoglobulinas,
• Constituyentes adicionales de plasma
• Albumina y alfa antitripsina
• Anticoagulantes y Agentes trombolíticos
• Activadores tisular del plasminógeno tPA

• Factores de coagulación
• Proteínas de la sangre:
• Factores de coagulación
• Factores que intervienen en el proceso
de coagulación de la sangre, incluyen
• Agentes fibrinolíticos
• Degradan coágulos
• Albúmina de suero
• lnmunoglobulinas
• La mayoría de estas proteínas han
estado disponibles comercialmente
durante muchos años.
• Si bien estos productos tradicionalmente
se han extraído o purificado a partir de
la sangre donada por voluntarios
humanos, la mayoría son ahora
producido por tecnología de ADN
recombinante.
Cascada proteolítica
• Proteínas de la
sangre:
• Factores de
coagulación
• La homeostasis depende
de dos procesos
fisiológicos
interdependientes:
• La formación de un
tapón de plaquetas
• El proceso de
coagulación de la
sangre.
• Proteínas de la sangre:
• Factores de coagulación
• La gran mayoría de
enfermedades hereditarias
que se caracterizan por
una mala respuesta de la
coagulación son el
resultado de una
deficiencia de los factores
VIII o IX de sangre.
• Hemofilia A y B,
enfermedad de von
Willebrand
• Una variedad de otras
condiciones clínicas no
hereditarios, tales como
deficiencia de la vitamina
K, también puede resultar
en el deterioro del proceso
de coagulación de la
sangre.
• Factor VIII
• Es un complejo
• Dos productos de genes separados.
• VIII:C- Polipéptido 170 kDa con actividad
coagulante
• Es codificado por el gen de FVIII.
• VIII:vwb - El factor de Von Willebrand,
se asocia con la adhesión de plaquetas.
• Este factor es codificada por el gen VWF.
• Los polipéptidos individuales del factor
de von Willebrand se polimerizan
formando grandes estructuras
multiméricas.
• Formación de una compleja estructura
general VIII:C-VIII:vwb
• Este factor puede ser purificado a partir
del pasma. • Hemofilia A – Factor VIII:C
• Esta estructura general muestra una masa • Enfermedad de von
Willebrand – Factor VIII:vwb
molecular de más de 1 MDa, Tratamiento con Factor VIII
aproximadamente 15% de los cuales son de
carbohidratos (glicosilaciones).
• Factor IX
• El gene se encuentra en el cromosoma X.
• Es una glicoproteína de 55 Kda y 415 AA
• Se compone de cinco dominios
• Un dominio γ-carboxiglutamato (Gla)
• Dos copias en tándem del dominio EGF
• Un péptido de activación (AP)
• Un dominio serina proteasa similar a
tripsina en el extremo C-terminal que
lleva a cabo la escisión catalítica.
Factor IX humano: Arquitectura de los
• El dominio EGF N-terminal es dominios de la proteína
responsable de la unión del factor tisular.
• Los residuos 88 a 109 del segundo dominio
Hemofilia B o enfermedad
EGF median la unión a las plaquetas y el •
de Christmas – Factor IX
montaje del complejo de factor X de • Stephen Christmas:
activación. primer paciente
• El dominio Gla es responsable de unión a Tratamiento con Factor IX
fosfolípidos de membrana (pendiente de Ca+2)
• Es un zimógeno
• Escisión proteolítica en dos sitios Arg145 y
Arg180.
• Producción de Factor VIII y Factor IX:
1. Tradicionalmente se extraían por técnicas de
fraccionamiento y precipitación de plasma obtenido de
donantes humanos sanos
• Contaminación con otros factores de coagulación (II, VII, X y XI)
• Fuente de la transmisión accidental de enfermedades
2. Actualmente se extrae por técnicas de cromatografía de alta
resolución, incluyendo la cromatografía de inmunoafinidad.
• A partir de plasma obtenido de donantes humanos sanos
• Fuente de la transmisión accidental de enfermedades
3. Producción de factores sanguíneos recombinantes
• La principal ventaja es la eliminación del riesgo de transmisión
accidental de enfermedades de transmisión sanguínea.
• Los factores de la sangre muestran modificaciones post-traduccionales
(glicosilación, procesamiento proteolítico y en algunos casos γ-
carboxilación)
• Se utilizan sistemas de expresión eucariotas.
• En células CHO (por ejemplo ReFacto)
• En células BHK (por ejemplo, NovoSeven).
• Producción de Factor VIII y Factor IX recombinante
• La producción:
• Hormonas y Factores de Crecimiento:
• Durante muchas décadas diversas
preparaciones de hormonas se
han usado clínicamente
• Obtenidas de material de origen
biológico
• Por ejemplo, adrenalina,
hormonas peptídicas y
muchas hormonas esteroides
• Que problemas tienen?
• Fuente de la transmisión
accidental de enfermedades
• Ha acelerado el desarrollo de
formas recombinantes de
muchas de estas hormonas,
además de formas modificadas
de mejor actividad.
• Hormonas:
• Insulina
• Es una hormona polipeptídica producida por las células beta de
los islotes de Langerhans en el páncreas.
• La hormona fue aislado por primera vez en 1921
• Se determinó su secuencia de aminoácidos a finales de 1950
• La insulina ejerce una amplia variedad de efectos metabólicos
• Desempeña un papel regulador central en el metabolismo de
carbohidratos, proteínas y lípidos.
• La insulina es secretada por las células beta pancreáticas
• Su nivel de secreción está determinado por los niveles de
glucosa en sangre. Como?
• Incrementos en la concentración de glucosa en la sangre inducen la
secreción de insulina
• La secreción de insulina promueve la captación de glucosa por
varios tejidos, particularmente por el hígado y el músculo.
• Esto reduce los niveles de glucosa en sangre a los valores normales
que a su vez disminuye la tasa de liberación de insulina.
• Hormonas:
• La deficiencia de Insulina produce
• La diabetes tipo 1
• Se da por la falla en la producción de insulina
• Usualmente por daño a las células beta
productoras de insulina en el páncreas asociados
a procesos de autoinmundad, infecciones virales
o predisposición genética
• También conocida como Diabetes mellitus,
diabetes insulinodependiente o diabetes de
aparición en la infancia.
• Afecta aproximadamente a 35 millones de
personas en todo el mundo
• Es controlada por la administración parenteral
de insulina.
• La diabetes tipo 2
• Resulta de un uso ineficaz de la insulina por
el cuerpo.
• Diabetes no dependiente de la insulina o diabetes del adulto
• Se controla modificando hábitos en el estilo de vida (dieta, ejercicio etc..)
o con fármacos hipoglicemiantes.
• Hormonas:
• Insulina: síntesis celular
• La insulina se sintetiza por las
células beta pancreáticas como
preproinsulina
• Posee una secuencia señal amino-
terminal de 23 aminoácidos que le
permite entrar en el retículo
endoplásmico rugoso (RER).
• En el lumen de RER la secuencia
señal es eliminada
• Peptidasa que reconoce un péptido
señal específico
• La molécula de proinsulina
• Pasa al aparato de Golgi
• Allí forma vesículas (gránulos
secretores revestidos de una
proteína, clatrina)
• Salen del aparato de Golgi
• Hay escisión proteolítica de la
molécula de proinsulina,
produciendo insulina madura y el
péptido C o péptido de conexión.
• Insulina madura
• Hormonas:
• Insulina
• Insulina madura
• Consta de dos cadenas de polipéptidos,
las cadenas A y B, unidas por dos
puentes disulfuro
• Posee una masa molecular de 5,8 kDa.
• La cadena A de insulina
• 21 aminoácidos
• Contiene un enlace disulfuro
intracatenario
• La cadena B de Insulina
• 30 aminoácidos.
• La insulina se libera a la sangre por B
exocitosis del contenido de los
gránulos secretores A
• La liberación se da por aumento en
la concentración de glucosa en
sangre.
• Hormonas:
• Insulina
• Obtención industrial
1. Los preparados de insulina administrados a los pacientes se obtenían
tradicionalmente por extracción directa del páncreas de animales (Cerdos)
• La insulina de otras especies son similares a la humana en su secuencia de
aminoácidos, aunque no idénticas, pero funciona
2. La insulina humana también puede ser producida por la modificación enzimática de
insulina porcina (tratamiento enzimático con tripsina)
3. La mayoría de las preparaciones de insulina utilizadas en la actualidad son
producidos por medio de tecnología de ADN recombinante
• Hormonas:
• Método de obtención de Insulina recombinante
1. Método 1: Primeras insulinas recombinantes
• Inserción de la secuencia de nucleótidos que codifican para las cadenas de
insulina A y B de manera independiente en células de Escherichia coli (cepa
K12).
• Se cultivan por separado a gran escala
• Se purificación las cadenas A y B por cromatografía
• Las cadenas A y B se juntan en condiciones de oxido-reducción adecuadas con el
fin de promover la formación de puentes disulfuro naturales entre cadenas.
2. Método 2: Un método alternativo
• Inserción de una secuencia de nucleótidos que codifica la proinsulina humana
en E. coli.
• Esto es seguido por la purificación de la proinsulina expresada
• La posterior escisión o corte proteolítica del péptido C in vitro.
• Ventajas de estos dos métodos
• El producto recombinante producido es idéntico en la secuencia a la insulina
humana nativa
• Desventajas de estos métodos
• Impurezas presentes derivadas de las células bacterians (LPS, etc…)
• Potencialmente inmunogénicas y pirogénicas en seres humanos.
• Requiere purificación rigurosa del producto recombinante
• Varias etapas cromatográficas
• Hormonas:
• Insulina
• Producción Industrial: Método 2: a partir de Proinsulina
• Hormonas:
• Insulina
• La producción recombinante tiene un número de
ventajas potenciales sobre métodos de
purificación tradicionales.
• Mayor disponibilidad de la fuente:
• Se logra obtener en mayor cantidad de insulina que de
los tejidos
• Producto más seguro:
• Se elimina el riesgo de la transmisión accidental de la
enfermedades a partir de material pancreático infectado
• Nuevo diseño insulinas
• La ingeniería genética ha permitido el desarrollo de un
número de variantes de insulina de mejor actividad que
la nativa
• Hormonas:
• Insulina
• Insulinas recombinantes: variación en la
actividad

Ácido mirístico

Glulisina
• Hormonas:
• Insulina
• Insulinas recombinantes:
• Se han generado variantes de mejor actividad, vida
media mayor y mejor tiempo de acción (liberación lenta
y acción rápida)

, Aspart,
Glulisina
Acción ultra rápida

Acción rápida
(Regular)

Acción intermedia

Larga duración
• Hormonas:
• Insulina
• Insulinas recombinantes:
• Se han generado variantes de mejor actividad, vida
media mayor y mejor tiempo de acción (liberación lenta
y acción rápida)
• La primera generación de productos biofarmacéuticos fabricados
usando tecnologías recombinantes se lanzó en la década de 1980
• Posteriormente, las compañías farmacéuticas basadas en
investigación ven la oportunidad de desarrollar sustitutos
“genéricos” / biosimilares para los productos biológicos originales
/productos innovadores.
• Debido a que en los últimos años hay vencimiento de la protección de patentes
de muchos productos innovadores de primera generación
• Expectativa de que otros cuantos más van a sufrir el mismo destino en los
próximos años.
• Sin embargo, a diferencia del proceso relativamente sencillo de
introducir un equivalente genérico de un original en los fármacos de
origen químico, la introducción de un biosimilar es mucho más
compleja.
1. Los biológicos exhiben generalmente complejidad molecular más alta
2. Los productos biológicos son producidos por células en cultivo o de
organismos enteros que son inherentemente más variable que los métodos de
síntesis química.
3. Cambios leves en el procesos de producción pueden llevar a cambios muy
importantes en el producto
• Diferencias entre moléculas de síntesis química vs
productos bilógicos
4. Los productos biológicos y biosimilares son de 100 a 1000 veces más
grandes que los fármacos de síntesis química (la aspirina)

https://www.hospira.co.uk/en/about_hospira/biologics/biosimilars_generic_drugs
• Más diferencias entre moléculas de síntesis química vs producto
Biológico
• Diferencias entre Producto innovador vs biosimilar
• Dado que los biológicos son producidos por células en cultivo o de
organismos enteros, que son inherentemente más variable que los
métodos de síntesis química, es imposible generar una copia idéntica
de un producto innovador.
• Por eso “los biosimilares son similares, pero no son el mismo, son el
gemelo, pero no el clon"
• Diferencias entre biosimilar vs producto innovador vs
síntesis química:
• Como generar equivalencia
entre Biosimilar vs Producto
innovador
• Que hay que verificar la
comparabilidad del biosimilar
con respecto al innovador en
diversos parámetros
• Calidad, seguridad y eficiencia
• Similitud con el innovador
(Estructural, farmacológica y
farmacéutica)
• Que hay más a tener en cuenta?
• La posible necesidad de asignación
de nombres para diferenciar los
distintos productos
biofarmacéuticos
• El marco regulatorio
• Oportunidades comerciales
• Derechos de propiedad intelectual
• La seguridad pública
• El proceso para producir un biosimilar es largo
1. El desarrollo de un clon de célula anfitriona equivalente puede
conllevar 1-1,5 años de investigación.
2. El escalamiento progresivo de la fabricación, la purificación, la
fermentación y el desarrollo del proceso para alcanzar las normas
necesarias puede
conllevar otros 1–1,5 años
3. Los estudios analíticos,
clínicos y no clínicos
pueden conllevar otros 2.5 años
Genérico
3,5-4,5 años (Figura 2).
Biosimilar
Por lo tanto, se tarda 8 años
alrededor de 8 años en
sacar un biosimilar al
mercado, mucho más que
producir un equivalente
genérico de un fármaco de
molécula pequeña
• Los biosimilares no obtienen su aprobación solo en función
de los resultados de estudios farmacéuticos y de
bioequivalencia.
• Deben demostrar una calidad, eficacia y seguridad
comparables a las de los productos biológicos de referencia
• La calidad (basado en moléculas de control y las normas), que va a
depender de la fabricación, la preparación y el procesamiento.
QSE: Quality Safety Efficacy
• La aprobación de un biosimilar:
• Colombia
• DECRETO NÚMERO 1782 DE 2014 (18 SEP 2014)
• EMA
• Biológicos
• Active substance
• Finished product
• Clinical efficacy and safety guidelines
• Quality guidelines
(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/genera
l_content_000082.jsp&mid=WC0b01ac0580027547)
• Biosimilares:
• Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-
derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues
(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/gen
eral_content_000408.jsp&mid=WC0b01ac058002958c)
• FDA
• Biologics Guidances (directrices para productos biologicos)
https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegula
toryInformation/Guidances/default.htm
• La aprobación de un biosimilar incluyen:
1. La prueba de la integridad y la coherencia del proceso de
fabricación
2. La conformidad de las normas de fabricación de los reglamentos
aplicables
3. Demostración de la consistencia del producto con el producto
innovador apropiado o comparadores
• Por ensayos que debería ser relevante y estandarizados
• Varios biosimilares del mismo biológico pueden ser comparables dada
la experiencia con el producto aprobado.
• Farmacocinética
• Farmacodinámica
• Alcance de los datos clínicos
• Otros parámetros a tener en cuenta
• Para metros estructurales
• Modificaciones post-traduccionales
• La inmunogenicidad
• La capacidad de una determinada sustancia, en este caso los
medicamentos biológicos, para generar respuestas inmunes
(https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/VS/MET/abc-inmunogenicidad.pdf)

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