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Tratamiento Parkinson 

Cuando nos vamos a mover necesitamos tener un deseo o intención de movimiento que
está dada por la corteza primaria motora donde se determina que tipo de movimiento se
realizará.

Las neuronas de la corteza primaria se concentran con el putamen que se conecta con el
GPE que se conecta con el globo pálido interno se conecta con el tálamo y este
dependiendo del tipo de movimiento que quieras hacer devolvemos a corteza motora
primaria o suplementaria. Esto es lo que nos da control → circuito extrapiramidal

Sistema extrapiramidal ⇒ Control motor

Neurodegeneración ⇒ Cuando empieza al paciente le queda el 25% de la sustancia negra

Los medicamentos utilizados en el área neuropsiquiátrica son de extremada variabilidad, ya


que el tratamiento depende del paciente. Varios pacientes pueden estar diagnosticados con
una misma enfermedad, sin embargo, el tratamiento para esta cambia dependiente de cada
paciente. Aunque existen lineamientos y guías en el área de tratamiento neuropsiquiátrico,
siempre se debe tener en cuenta que no es una receta directa.

El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa de la sustancia negra. Cuando se da el


diagnóstico a un paciente, se estima que aproximadamente el 25% de las neuronas
permanecen sanas, es decir ya el 75% de las neuronas de la sustancia negra están
muertas. La sustancia negra es un núcleo que produce dopamina, estas neuronas liberan la
dopamina en el globo pálido interno y externo. Esta acción de los globos pálidos hacen
parte de un circuito de control motor conocido como el circuito extrapiramidal que permite
que se realicen movimientos finos; como escribir, tocar un instrumento y caminar mientras
se envían mensajes de texto.

Los pacientes tienen una alteración en su control motor por la ausencia de esas neuronas
dopaminérgicas. Se ve afectada la vía nigro-estriada. De manera que el tratamiento busca
aumentar la biodisponibilidad de dopamina, a través de dos estrategias:

1. Aumentando la síntesis
2. Disminuyendo la degradación
No se puede aumentar la biodisponibilidad de dopamina en el paciente suministrando
dopamina directamente ya que ésta no atraviesa barrera hematoencefálica, de manera que
esta no llegaría al sistema nervioso central. ​Darle dopamina al paciente no sirve.

Darle una dieta alta en tirosina al paciente tampoco sirve. Por que la tirosina se reparte por
todas las células del organismo realizando funciones proteicas. No aumenta la síntesis de
dopamina, entonces ​administrar tirosina al paciente no sirve.

1. Fármacos para Parkinson: aumentar la síntesis de dopamina.

L-Dopa (levodopa)

● Tiene el mismo transportador de la tirosina


● Produzco dopamina y como no se va exclusivamente a SNC se va a todo el
organismo por lo que se puede estimular simpática y desencadenar cadena de NE y
Dopamina que activa y puede elevar la presión por ejemplo en una persona de
avanzada edad.
● Metabolito intermedio en la síntesis de dopamina. Este pasa la barrera
hematoencefálica llegando al sistema nervioso. Sirve para aumentar la síntesis de
dopamina.
● Sin embargo, a través de la síntesis de dopamina también es posible sintetizar
noradrenalina y adrenalina que a nivel periférico generan una activación del sistema
nervioso simpático produciendo efectos como taquicardia e hipertensión.

Carbidopa

● No pasa barrera hematoencefálica, entonces cuando se administra se queda a


nivel periférico. Es un sustrato falso en la síntesis de catecolaminas que permite
la síntesis de metabolitos inactivos que no tienen una funcionalidad:
carbidopamina, carbinoradrenalina. Estos metabolitos fisiológicamente no tienen
ninguna función.

● Entonces a nivel periférico las enzimas que participan en la síntesis de


catecolaminas están haciendo metabolitos inactivos. Entonces se disminuye la
producción periférica de adrenalina y noradrenalina, evitando los efectos del
sistema simpático.

● Actúa como sustrato falso para que la enzima MAO (monoamino oxidasa). La
MAO degrada la L-DOPA, de manera que la Carbidopa al ser un ​sustrato falso
para esta enzima permite que no se degrade a la L-DOPA lo que aumenta su
biodisponibilidad.

● Actúa a nivel intestinal, como sustrato falso para las enzimas intestinales. Las
enzimas intestinales degradan L-Dopa, de manera que al ser Carbidopa un
sustrato falso para estas enzimas, se evita que se degrade la L-DOPA,
favoreciendo su absorción.

Biodisponibilidad

● Si se administra L-Dopa la cantidad que llega a SNC es 1%, además de que se


producen efectos simpáticos periféricos indeseados.
● Si se administra L-Dopa y Carbidopa la cantidad de L-Dopa que llega al SNC es del
5% y además se evitan los efectos simpáticos periféricos.

Absorción

● La L-Dopa se absorbe por transporte activo por medio de transportadores de


aminoácidos aromáticos. Si se consume el medicamento con comida, se ocupan los
transportadores para la absorción de comida y se deja la L-Dopa sin absorber. Por
eso se debe tomar con el estómago vacío, idealmente 1-2 horas después de la
última comida y no comer nada en el lapso de una hora después de ingerido el
medicamento. No se toma en ayunas, se toma con el estómago vacío.

Efectos adversos

● La L-Dopa se degrada muy rápido en el organismo pues se degrada por las enzimas
gastrointestinales, entonces se presenta una sintomatología de ON-OFF, encendido
y apagado. Donde la sintomatología del Parkinson aparece cuando los niveles de
L-Dopa son bajos y desaparece cuando los niveles de L-Dopa aumentan. Entonces
en un día el paciente sufre constantes cambios con respecto a la presencia o
ausencia de síntomas.
● El tratamiento de Parkinson se hace con la ​L-Dopa y Carbidopa ​con el objetivo de
aumentar la biodisponibilidad de dopamina en el sistema nervioso central. El
problema es que la sustancia negra no es el único núcleo que produce dopamina,
además tenemos al área tegmental ventral (VTA) que manda dopamina a la corteza
prefrontal. Este aumento de dopamina por parte de la VTA genera que el paciente
presente síntomas esquizoides como alteraciones en la conducta y estado de ánimo,
alucinaciones y delirios.
● Para tratar estos síntomas esquizoides existen fármacos antipsicóticos, estos son
antagonistas de los receptores D2. Los antipsicóticos al bloquear los receptores de
dopamina como efecto adverso producen parkinsonismo. Se utiliza la Quetiapina, ya
que tiene la menor afinidad por los receptores dopaminérgicos, se busca evitar los
síntomas esquizoides sin que aumente el Parkinson. Se debe evaluar la situación de
cada paciente para determinar qué tratamiento es menos dañino.

2. Fármacos para Parkinson: disminuir la degradación de dopamina

Neurodegenerativo

● Es una enfermedad neurodegenerativa → no es posible detener la degeneración si


no que se tratan los síntomas.
● A pesar de que el paciente tome el tratamiento, cada vez va a tener menos neuronas
dopaminérgicas por lo que siempre con el paso del tiempo toca aumentar la dosis de
los fármacos que permiten aumentar la síntesis de dopamina.
● Cuando ya no es posible aumentar más la dosis de estos fármacos se emplean los
fármacos para disminuir la degradación de dopamina.

Ahora vamos a aplicar la segunda estrategia:


Las enzimas que degradan dopamina son ​MAO y COMT​, hay entonces IMAO
(inhibidores de MAO) y ICOMT (inhibidores de COMT). La idea es que se degrade
menos dopamina y se aumenta su biodisponibilidad.

● IMAO B (SNP): Selegilina.


● ICOMT (SNC): Tolcapona y Entacapona.

● Se necesita mandar una dieta libre de tiramina

Tiramina: Se encuentra en los alimentos que pasan por procesos de fermentación.


La MAO degrada la tiramina. Si se utiliza IMAO en un paciente se debe hacer una
interconsulta con nutrición y adquirir una dieta libre de tiramina para evitar el riesgo
de intoxicación por tiramina.

Que los IMAOS impidan la degradación de tiramina y su gran número de


interacciones con otros fármacos es la razón por la cual casi no se utilizan, por lo
que se recomienda usar ​ICOMT. Solo se habla de IMAOS en algunos tratamientos
de Parkinson, en otras enfermedades como depresión No se usan.
Terapéuticamente es muy riesgoso utilizar IMAOS, trae muchos riesgos utilizarla
para obtener un beneficio muy pequeño.

Las células que se están muriendo son las de la sustancia negra pero los receptores
están en el globo pálido que no se en afectados por lo que podemos actuar sobre
ellos lo que nos lleva a nuestra tercera estrategia.

3. Utilizar agonistas de la familia D2 (CD2-D3-d4

Agonistas dopaminérgicos familia D2

● Bromocriptina
● Ropinirol
● Pergolida
● Pramipexol

Ventajas

Estos son otra vía por la que se puede iniciar el tratamiento de Parkinson. La vida
media de estos fármacos es mucho mayor, entonces vas a tener por más tiempo
controlada la sintomatología y se tendrá una menor sintomatología de ON-OFF.

El objetivo es aumentar la actividad dopaminérgica en esa conexión de la sustancia


negra y el GP y asi manejar la actividad extrapiramidal.

Desventajas

● VTA → núcleo que produce dopamina que la direcciona a la corteza frontal


esto se va a traducir como síntomas esquizoides, como delirios,
alucinaciones, comportamiento aberrante o alogia.
● El antipsicótico es un antagonistas D2.
● Una desventaja es que aumenta el riesgo de producir síntomas esquizoides.
La incidencia de síntomas esquizoides es mucho mayor con este tipo de
fármacos comparados con otros utilizados para tratar Parkinson.
● Además de esto se puede hacer tolerancia al fármaco.
Quetiapina → ​medicamente que tiene menor afinidad por los receptores D3 pero es
un antipsicótico.

Otros fármacos (Se usan muy poco)

Amantadina:

● Antiviral para la influenza, como efecto colateral aumenta la liberación de DA.


Se usa en estadios iniciales de Parkinson.
● No son efectivos por más de 6 meses.

Apomorfina (último recurso):

● Es un alucinógeno - Agonista de muy alta potencia de los receptores D1-D2 y


alfa 1 adrenérgicos, el problema es que aparecen todos los efectos
neuropsiquiátricos adversos, todos los síntomas esquizoides. Se utiliza como
un último recurso.
● Generan actividad dopaminérgica potente lo que limita su uso pues le genera
síntomas esquizoides.

Análisis de problemas frente al desarrollo de fármacos para el tratamiento de


Parkinson

1. Diagnóstico tardío.
2. Incomprensión del proceso de neurodegeneración.
3. No hay modelos animales.
4. Falta de migración de células madre.
5. No se sabe cómo hacer que la célula madre se diferencie a una neurona
dopaminérgica.
6. No se da un proceso de reparación tisular neuronal.

Reserpina ​→ ​Fármaco que bloquea el transportador vesicular de monoaminas.

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