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Revisión de tema

Nefritis lúpica y tratamiento. Revisión de la literatura.

Lupic nephritis. A review.

Luisa Bacca1,a, Javier Saldaña-Campos1,a

RESUMEN
1. Estudiante de medicina, Semillero de Innova- La nefritis lúpica (NL) es una de las principales causas de morbi-mortalidad en los pacientes con
dores en Salud ISSEM. lupus eritematoso sistémico. Afecta a una gran cantidad de pacientes con esta patología, por lo cual
2. Médico, Especialista en Medicina Interna, es necesario clasificar la NL para poder así buscar el tratamiento adecuado para el paciente. La NL
Profesor Departamento de Clínicas Médicas. es un tema relevante, ya que tiene una incidencia del 86% al momento del diagnóstico y 10% en los
cinco años siguientes en la población Colombiana. El objetivo de esta revisión de tema es aclarar
a. Facultad de Ciencias de la Salud, Pontificia conceptos y explicar en qué consiste la NL, al igual que su alcance epidemiológico, las indicaciones
Universidad Javeriana Cali (Colombia). de biopsia y la clasificación histológica, para entender las diferentes opciones terapéuticas actualizadas
y tomar la mejor de estas en relación al paciente con el que se encuentra. En este estudio se realizó la
busqueda en bases de datos Pubmed y ScienceDirect por medio del lenguaje MeSh (Medical Subject
CORRESPONDENCIA Headings). La mayoría de artículos que se incluyeron fueron los que contaban con fecha de publica-
Javier Saldaña Campos ción entre del 2014 y el 2016, especialmente los del tratamiento. Dos artículos sobre definiciones son
http://orcid.org/0000-0002-7942-656X de años anteriores. Para seleccionarlos, los estudios debían contener información detallada sobre los
Departamento de Clínicas Médicas resultados expuestos. Los idiomas utilizados para la selección de artículos fueron inglés y español.
Facultad de Ciencias de la Salud
Pontificia Universidad Javeriana Cali Palabras clave: Nefritis lúpica, lupus eritematoso sistémico, fisiopatología y tratamiento, clasifi-
E-mail: javier.saldana@javerianacali.edu.co cación histológica.

ABSTRACT
CONFLICTO DE INTERESES Lupus nephritis (LN) is one of the leading causes of morbidity and mortality in patients with systemic
Los autores del artículo hacen constar que no lupus erythematosus. It affects a large number of patients with this pathology, so it is necessary to
existe, de manera directa o indirecta, ningún classify LN in order to be able to seek the appropriate treatment for the patient. NL is a relevant issue,
tipo de conflicto de intereses que pueda poner en since it has an incidence of 86% at the time of diagnosis and 10% in the following five years in the
peligro la validez de lo comunicado. Colombian population. The objective of this review of the subject is to clarify concepts and explain
what LN is, as well as its epidemiological scope, biopsy indications and histological classification,
to understand the different updated therapeutic options and to take the better of them in relation to
the Patient you are with. In this study we searched the Pubmed and ScienceDirect databases using
the MeSh language (Medical Subject Headings). The majority of articles that were included were
those that had a date of publication between 2014 and 2016, especially those of the treatment. Two
articles on definitions are from previous years. To select them, the studies should contain detailed
information on the results presented. The languages ​​used for the selection of articles were English
and Spanish.

Key words: Lupus nephritis, systemic lupus erythematosus, pathophysiology and treatment, his-
tological classification.
RECIBIDO: 28 de agosto del 2016.
ACEPTADO: 06 de noviembre de 2016.

Bacca L, Campos-Saldaña J. Nefritis lúpica y tratamiento. Revisión de la literatura. Salutem Scientia Spiritus 2016; 2(2):37-43.

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Bacca L, Campos-Saldaña J.

INTRODUCCIÓN La pérdida de tolerancia existente en el LES es el resultado de un


proceso de inmunización asociado con memoria inmune de larga
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una de las enfermedades data, incluyendo linfocitos T y B autoreactivos. Normalmente
autoinmunes más prevalentes (86% al momento del diagnóstico y estos mecanismos no persisten el tiempo suficiente debido a
10% en los siguientes años en Colombia), con importante com- los procesos apoptóticos que evitan la liberación de partículas
promiso multiorgánico, siendo la nefritis lúpica (NL) una de las nucleares o por la fagocitosis rápida de restos celulares. En el
complicaciones más serias y un predictor de pobre pronóstico paciente con LES, estos mecanismos están alterados por variacio-
de esta enfermedad, esta es una enfermedad completamente nes genéticas que ocasionan perdida de opsonisación de células
reconocida desde 19741. La NL se define como el paciente con muertas, deficiencia de la vía del complemento y el compromiso
diagnóstico de LES, que se presenta con una proteinuria en 24 de la fagocitosis. En consecuencia, las partículas nucleares no
horas mayor 500 mg, sedimento urinario activo, o creatinina son eliminadas y simulan componentes virales con potencial de
sérica por encima de 1,5 mg/dl, es necesario que el paciente se activar células presentadoras de antígenos, con o que la inmu-
presente con uno de los criterios anteriormente mencionada2. noestimulación lleva a inducción de factores coestimuladores
que alteran la interpretación de autoantígenos, los cuales pasan
Se revisó la literatura sobre la temática y se seleccionaron artículos de tolerancia a activación inmune. Esta respuesta incluye la
que incluyeran la definición, la clasificación, la epidemiologia, inmunidad adaptativa representada por la expansión clonal de
el diagnóstico y los tratamientos actualizados de la NL, con linfocitos T y B autorreactivos, los cuales detectan la presencia
el objetivo de presentar los métodos de tratamiento y manejo de autoanticuerpos antinucleares. Asi, la compleja regulación de
disponibles para las personas que han sido afectadas con LES y la activación linfocitaria es afectada por múltiples variaciones
presentan como complicación NL. genéticas y epigenéticas que explican la heterogeneidad clínica
del LES y el amplio espectro de manifestaciones sistémicas, entre
EPIDEMIOLOGIA ellas la NL. De esta forma, la NL es una consecuencia de estas
alteraciónes inmunitarias manifestadas en un amplio espectro
El LES se presenta con una incidencia de uno por cada 2000 histopatológico que van desde cambios mesangiales mínimos,
habitantes de la población en general3, mientras que la incidencia depósito severo de inmunocomplejos y finalmente necrosis del
y prevalencia de la NL está directamente relacionada con la pobla- parénquima renal; todos ellos dependientes de la magnitud y se-
ción estudiada, de tal forma que presenta un carga de enfermedad veridad de la activación autoinmunitaria. Por tanto, la presencia
del 55% en la población Asiática, del 51% en africanos e hispanos de depósitos de inmunocomplejos circulantes en el plasma a nivel
y del 14% en caucasoides4. En Colombia, los datos disponibles renal, de anticuerpos contra antígenos depositados previamente en
reportan una incidencia del 86% al momento del diagnóstico y el riñón, y de anticuerpos reactivos contra células nativas de las
un 10% en los siguientes 5 años, además de evidenciar que el nefronas, explican la causa del compromiso renal en el LES13-23.
patrón étnico se comporta como un factor de riesgo independiente
en la progresión, siendo las personas afrodescendientes las que La biopsia renal rara vez es útil para establecer el diagnóstico de
presentan un mayor riesgo de falla renal terminal5. Asimismo, LES como causa de nefritis en pacientes que carecen de otros
una revisión de 107 pacientes encontró que, si bien se observó criterios diagnósticos para LES; no obstante, es útil para establecer
un mayor compromiso renal en hombres que en mujeres siendo la clase específica y la severidad de la NL. Dentro de las conside-
la falla renal terminal el 11% en hombres y el 9% en mujeres, raciones e indicaciones que se tiene en cuenta para llevar a cabo
no se evidencia un impacto significativo6. De igual forma, es una biopsia renal en pacientes con LES y sospecha de NL son1:
importante resaltar que existen varios espectros en la NL que van
desde un único episodio sin complicaciones hasta la presentación 1. La hematuria inexplicable con presencia de eritrocitos dis-
de múltiples recaídas progresando a enfermedad renal en estadios mórficos, cilindros celulares y proteinuria (>0,5 gramos al
avanzados y terminales, de tal forma que aproximadamente el día).
10% de los pacientes requieren terapia de reemplazo renal en los 2. El deterioro de la función renal con aumento de compuestos
siguientes 10 años tras el diagnóstico7 (Tabla 1). nitrogenados o disminución de la filtración glomerular).

FISIOPATOLOGIA DE NL Se debe tener en cuenta que los hallazgos en la biopsia renal


facilitan la decisión de iniciar o intensificar la terapia citotóxica
La fisiopatología de la NL se basa en una respuesta inmune en NL, por lo que el clínico debe tener en mente que la evidencia
innata adaptativa aberrante contra los autoantígenos nucleares, clínica de una NL severa puede ser oscurecida por el uso de cor-
incluyendo ADN bicatenario; por lo que la presencia de estos ticosteroides. Asimismo, antes de recomendar una biopsia renal
anticuerpos se pueden emplear como medio diagnóstico para se debe evaluar el tamaño y la integridad del riñón mediante el
complementar el estudio clínico8-12. ultrasonido. y se debe evaluar en los pacientes la presencia o no

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Nefritis lúpica

Tabla 1. Clasificación de la NL según ISN/RPS* (2003)1.


Tipo Espectro Características
Glomérulos normales con microscopia óptica, pero mínimos depósitos me-
Clase I Nefritis lúpica mesangial mínima
sangiales en inmunofluorescencia.
Hipercelularidad y expansión mesangial leve en la microscopia óptica, con
depósitos mesangiales en la inmunofluorescencia. Pueden haber depósitos
Clase II Nefritis lúpica proliferativa mesangial
subepiteliales o subendoteliales en inmunofluorescencia o en microscopia
electrónica.
Lesiones en <50% de los glomérulos con lesiones de tipo endocapilar o
extracapilar, y depósitos subendoteliales con o sin afectación del mesangio.
Pueden existir lesiones activas (A) o crónicas (C), por lo que se subdividen
en:
Clase III Nefritis lúpica Focal • Clase III (A): Lesiones activas (nefritis lúpica proliferativa focal).
• Clase III (A/C): Lesiones activas y crónicas (nefritis lúpica proliferativa
focal y esclerosante).
• Clase III (C): Lesiones crónicas inactivas con cicatrices (nefritis lúpica
esclerosante focal).
Lesiones en >50% de los glomérulos con depósitos difusos subendoteliales
con o sin alteraciones mesangiales. Pueden tener lesiones A o C. Además,
las lesiones pueden ser segmentarias (S: cuando >50% de los glomérulos
afectados tienen menos de la mitad del ovillo con lesiones) o globales (G:
cuando >50% de los glomérulos afectados tienen más de la mitad del ovillo
con lesiones). En esta clase se incluyen los depósitos “en asas de alambre”.
Se subdivide en:
• Clase IV-S (A): Lesiones segmentarias activas (nefritis lúpica proliferati-
va segmentaria difusa).
Clase IV Nefritis lúpica difusa
• Clase IV-G (A): Lesiones globales activas (nefritis lúpica proliferativa
global difusa)- Clase IV-S (A/C): lesiones segmentarias activas y cróni-
cas (nefritis lúpica esclerosante y proliferativa segmentaria difusa).
• Clase IV-G (A/C): Lesiones globales activas y crónicas (nefritis lúpica
esclerosante y proliferativa global difusa).
• Clase IV-S (C): Lesiones segmentarias crónicas (nefritis lúpica esclero-
sante segmentaria difusa).
• Clase IV-G (C): Lesiones globales crónicas (nefritis lúpica esclerosante
global difusa).
Engrosamiento de la membrana basal glomerular con depósitos inmunes
de forma global o segmentaria en la vertiente subepitelial de la membrana
Clase V Nefritis lúpica membranosa basal. Se puede asociar con expansión mesangial. Puede aparecer en com-
binación con las clases III o IV. También puede tener un avanzado grado de
esclerosis. Muy similar a las formas idiopáticas en las fases iniciales.
Clase VI Nefritis lúpica esclerosada Con afectación de más del 90% de los glomérulos sin actividad residual.
*ISN/RPS= Internacional Society of Nephrology/Renal Pathology Society

de una infección del tracto urinario y además de trastornos de la lograr preservar la estructura y la función renal, de tal forma que
coagulación (el ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no se evita la insuficiencia renal3.
esteroideos se deben retirar por lo menos una semana antes del
desarrollo de la biopsia)1. El tratamiento básicamente se divide en dos fases. Una primera
fase en la que se espera lograr la remisión de la alteración renal
TRATAMIENTO y evitar la cronicidad, y una segunda fase em la que el manteni-
miento evita la reaparición de alteraciones renales durante el resto
Inicialmente, resulta necesario tener en cuenta que el objetivo de la enfermedad. La terapia para NL se centra en dosis altas de
del tratamiento consiste en la disminución de la inflamación para glucocorticoides (GC) combinados con inmunosupresores como

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la ciclofosfamida (CF) con una duración de mínimo seis meses. 750mg y >100Kg 1gr5. Diferentes estudios han demostrado
Los estudios han mostrado que el uso combinado con CF se basa que no hay beneficio al añadir ABA a un régimen de pulsos
en que ayuda a preservar mejor la función renal y disminuye la de CF a bajas dosis seguido de AZA. Sin embargo, resulta
probabilidad de insuficiencia renal, en contraste con la monote- necesario tener en cuenta la dosis empleada de ABA debido
rapia con GC; sin embargo no aumenta la supervivencia de los a que la dosis usada es la aceptada para artritis reumatoide,
pacientes. Este tratamiento tiene alta taza de reaparición de nefritis por lo que es posible que se requiera de una dosis más ele-
lúpica, por esta razón es necesario el tratamiento de mantenimien- vada para el manejo de NL. De igual forma es posible que
to. Además, la corriente clínica en contra del uso de la CF resalta la dosis empleada para CF sea demasiado baja para lograr el
los efectos adversos de toxicidad –como infertilidad en mujeres efecto sinérgico deseado con ABA. Una de las razones por
en edad gestacional, urotoxicdad, amenorrea, susceptibilidad a las que se piensa que ABA es útil para la NL corresponde a
más infecciones, mielosupresión, crisis hemorrágica y oncogeni- su capacidad de inducir tolerancia de los Linfocitos T auto-
cidad–, por lo que esta terapia tiende a ser reemplazada por otros rreactivos, tal como lo han demostrado estudios murinos, los
inmunosupresores como el micofenolato mofetilo (MMF), el cual cuales mostraron que el efecto de este fármaco persiste así
a pesar de presentar igual riesgo de complicaciones infecciosas se interrumpa el tratamiento y se cree que causa quiescencia
y efectos adversos gastrointestinales, ha evidenciado presentar sostenida, lo que permite retirar la inmunosupresión.
menos toxicidad gonadal y riesgo de oncogenicidad. El MMF
inhibe la acción de la inosina monofosfato deshidrogenasa de • El Rituximab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor
forma reversible, limita la síntesis de novo de purinas inhibiendo CD20 de los Linfocitos B. Los estudios muestran pocos be-
la unión con los linfocitos activados y genera menos hemato- neficios al adicionar este fármaco a la terapia convencional
toxicidad. Algunos estudios demuestran que el MMF oral diario al no tener respuesta a la terapia con GC e inmusupresores
es más efectivo que la CF en NL. Por otro lado, otros estudios en seis meses; sin embargo, su uso a mostrado utilidad en
demuestran que la efectividad de estos dos inmunosupresores es pacientes que presentan resistencia al tratamiento convencio-
similar y que la diferencia radica en la menor cantidad de efectos nal, especialmente si son afrodescendientes y no presentan
adversos. De esta forma, la combinación de MMF con tacrólimus NL proliferativa focal o difusa.
se ha constituido en la primera elección para reemplazar CF,
debido a la evidencia de mayor eficacia. La azatioprina (AZA) • Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1β
es otro inmunosupresor utilizado en LES ya que cuenta como que se une a la forma soluble de la proteína estimuladora de
ventaja la posibilidad de ser utilizado en mujeres embarazadas. Linfocitos B, la cual es un factor de supervivencia de estas
Sin embargo, la efectividad de este fármaco es inferior a la CF células autorreactivas, por lo que las células plasmáticas
ya que se presentan más recaídas con AZA e igual cantidad de disminuyen la producción de Ig7. Diversos estudios mues-
efectos adversos24-32. tran que el inicio de Belimumab después de durar varios
meses de terapia con Rituximab mas l terapia convencional,
Para el mantenimiento de la NL que lograron la remisión, es ayuda a controlar la cantidad de Linfocitos B circulantes
necesario seguir con el uso de inmunosupresores, debido a que y así manejar varias de las manifestaciones y lesiones de
diferentes estudios han demostrado que el solo mantenimiento LES, entre ellas el control de la proteinuria, la reducción de
con GC puede ser útil debido a los efectos adversos de la CF. El anticuerpos antinucleares y anti-dsDNA, la normalización
estudio de Chan et al demostró que CF oral, GC como prednisona de C3 y el aumento de los niveles de C4. Cabe resaltar que
a dosis bajas y AZA son útiles para la remisión y mantenimiento los escasos estudios han mostrado que es posible obtener
de la función renal normal3. Otros estudios han demostrado que los mismos resultados con monoterapia con Belimumab;
el uso de MMF y AZA versus el uso de CF y GC, presenta una es decir, sin necesidad de GC o de otros inmunosupresores,
menor tasa de mortalidad, menor presentación de efectos adversos, debido a los efectos secundarios de estos. De igual forma,
menor cantidad de pacientes que desarrollan insuficiencia renal hay otros estudios que han mostrado efectos beneficiosos del
terminal y mayor tasa de supervivencia sin recaídas21-29 (Tabla 2). Belimumab sin necesidad de terapia previa con Rituximab. En
la actualidad, se está investigando la posibilidad de contar
En la actualidad, se están investigando otros inmunosupresores con Belimumab como terapia de rescate en LN refractario y
como el Abatacept (ABA), Rituximab y Belimumab6,33-50. MMF como terapia alternativa, debido a las manifestaciones
gastrointestinales que este tiene.
• ABA bloquea la unión del CD28 de los linfocitos T con el
antígeno de las células presentadoras de antígenos y regula TRATAMIENTOS A FUTURO
los linfocitos B debido a que el CD28 también se expresa
en estas células. Es utilizado como tratamiento de la artritis Uno de los blancos que están siendo estudiados es el Bruton de
reumatoide con una dosis de <60Kg 500mg, 60-100Kg Tirosina Quinasa (BTK), el cual es importante para el desarrollo

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Nefritis lúpica

Tabla 2. Propuesta de tratamiento de la nefritis lúpica según sus características clínicas y anatomopatológicas.
Características Inducción Mantenimiento Terapia adyuvante
Prednisona 0.5 mg/kg/dia//4 Reducción progresiva de
Cambios mínimos Control estricto de PA y cLDL.
semanas. los GC.
Prednisona 1 mg/kg/día/4 Reducción progresiva de
Mesangial Control estricto de PA y cLDL.
semanas. los GC.
Prednisona 1 mg/kg/día/4
Proliferativa focal semanas + CF NIH o CF MMF o AZA. Control estricto de PA y cLDL.
ELNT o MMF.
Prednisona 1 mg/kg/día/4
Proliferativa difusa semanas + CF NIH o CF MMF o AZA. Control estricto de PA y cLDL.
ELNT o MMF.
Proliferativa focal o difusa con Prednisona 1 mg/kg/día/4
MMF o AZA. Control estricto de PA y cLDL.
datos clínicos de mal pronóstico* semanas + CF NIH.
Reducción progresiva
de los GC. En casos de
Prednisona 1 mg/kg/día/4-6
Membranosa resistencia o dependencia Control estricto de PA y cLDL.
semanas.
a GC, valorar CF o MMF
o CsA.
Esclerosis No precisa No precisa Control estricto de PA y cLDL.
*Insuficiencia renal o proteinuria en rango nefrótico o raza negra o hipertensión arterial de difícil control2.
AZA= Azatioprina; CF= Ciclofosfamida; cLDL= Colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad; CsA= Ciclosporinas; ELNT=
EuroLupus Nephritis Trial; GC= Glucocorticoides; MMF= Micofenolato mofetilo; NIH= National Institutes of Health; PA= Presión
arterial.

de los Linfocitos B, la polarización de los macrófagos y la señali- de prevenir la formación de glomeruloesclerosis por supresión
zación del receptor Fc. En un estudio realizado en modelos muri- del sistema renina-angiotensina. Finalmente, un derivado de la
nos, se encontró que aquellos que fueron tratados previamente con becnodiamina FC-99 ha logrado atenuar la NL en modelo mu-
BI-BTK-1 (inhibidor de BTK) de forma profiláctica o terapéutica rinos a través de la inhibición de células dendríticas y del factor
y que desarrollaban anticuerpos anti-glomerulares, presentaron de activación de las células B (BAFF). Este fármaco tiene acti-
enfermedad renal significativamente atenuada; por lo tanto se vidad antinflamatoria y actúa directamente en el receptor 4 de la
determinó que este inhibidor de BTK generaba disminución de la interleucina-1, lo que ha producido resultados beneficiosos para
infiltración de la célula IBA-1+ y de la deposición de C3 a nivel aquellos pacientes afectados a partir de la disminución del nivel
renal. Esto fue confirmado por RT-PCR, el cual evidenció niveles total de IgG e IgM y la activación de los linfocitos B en el bazo.
bajos de citoquinas y quimoquinas inflamatorias importantes en Estos resultados sugieren que puede ser candidato terapéutico
NL. Otro fámaco empeleado en la actualidad es el Bortezomib, el para el tratamiento de LES46-50.
cual funciona como un inhibidor del proteosoma y es empleado en
pacientes con procesos neoplásicos como mieloma múltiple, ya CONCLUSIONES
que al interferir con el proteosoma, es capaz de inducir apoptosis,
siendo las células cancerígenas más susceptibles a esta inhibición El tratamiento clásico de la NL está basado en el uso de CF, MMF
que las células normales. También actúa mediante la inhibición o GC. Sin embargo, es importante resaltar que en la actualidad se
de la transducción a partir de la inhibición de la proteína tirosina cuentan con otras opciones terapéuticas como la adición de AZA
quinasa. La administración de este fármaco por vía subcutánea a estos fármacos clásicos.
cada 3 días disminuyó los títulos de anticuerpos y niveles de
proteinuria, además de causar la incapacidad de infiltración y Por otra parte, la evolución del tratamiento ha permitido encon-
del depósito de IgG por parte de las células inflamatorias en el trar otras opciones terapéuticas mediante el uso fármacos con
glomérulo. De igual forma, evidenció una disminución de cito- diferentes mecanismos de acción, tales como ABA, Belimumab y
quinas inflamatorias plasmáticas y de macrófagos esplénicos. Su Rituximab; los cuales, a pesar de no haber mostrado mayor eficacia
uso como terapia prometedora se debe a que, en ratones. es capaz que la terapia convencional, parecen prometer un gran futuro en

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Bacca L, Campos-Saldaña J.

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Salutem Scientia Spiritus | Volumen 2 | Número 2 | Julio-Diciembre | 2016 | ISSN: 2463-1426 (En Línea) 42
Nefritis lúpica

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