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El estudio griego sobre los efectos de la colchicina en la prevención de

complicaciones de Covid-19 (estudio GRECCO-19): justificación y diseño del estudio

1. Introducción
La crisis pandémica de COVID-19 ha alterado literalmente la forma en que se debe
descubrir y difundir el conocimiento científico. Creemos firmemente que al entrar en esta
nueva era, también debemos implementar un cambio de paradigma en la investigación:
debemos pasar de los datos abiertos a las ideas de investigación abierta. De hecho, en un
momento en que se necesitan resultados "cruzados" confiables de una manera eficiente en
el tiempo, los proyectos colaborativos multimodales de entrada múltiple (un GitHub de
investigación médica, si uno se atreve al símil) pueden ser la respuesta. Por lo tanto,
optamos por publicar la justificación y el diseño del presente estudio antes de obtener sus
primeros resultados.

2. Antecedentes
La colchicina es un medicamento administrado durante años en diversos entornos de
pacientes. Es un tratamiento clásico para la pericarditis aguda. Además, en las directrices
recientes de ESC se sugiere que se pueda administrar para la prevención del síndrome
pospericardiotomía y en un documento de consenso se sugiere que se pueda usar para
prevenir la recurrencia de la fibrilación auricular después de una cirugía cardíaca o
procedimientos de ablación. Más allá de estos, la colchicina se ha administrado en
numerosos protocolos de investigación con diversos entornos clínicos (incluido el infarto
agudo de miocardio) que muestran un perfil de seguridad favorable y resultados
prometedores.

En cuanto a los pacientes con COVID-19, los primeros informes indican que la lesión
miocárdica está frecuentemente presente. En un estudio de Wuhan, China, en 191
pacientes, se descubrió que la elevación de los biomarcadores de necrosis cardíaca era un
predictor independiente de la necesidad de asistencia respiratoria mecánica. En otro estudio
de Wuhan, que incluyó a 150 pacientes con COVID-19, el 7% de las muertes se atribuyeron
a la miocarditis con colapso circulatorio, mientras que en el 33% la miocarditis había jugado
un papel crucial en el resultado adverso final.

Los pacientes con COVID-19 a menudo desarrollan síndrome de dificultad respiratoria


aguda y / o lesión pulmonar aguda (SDRA / ALI). La inflamación pulmonar fulminante
provoca una lesión alveolar difusa que resulta en infiltraciones pulmonares y, clínicamente,
en insuficiencia respiratoria aguda y se ha informado que se observa miopericarditis en una
proporción sustancial de pacientes hospitalizados.

En modelos experimentales se ha demostrado que el inflamasoma NLRP3 es un


componente fisiopatológico importante en el desarrollo de ARDS / ALI, mientras que los
modelos estructurales de laboratorio seco han demostrado que en el nuevo SARS-CoV-2
las proteínas como las viroporinas E, 3a y 8A juegan un papel importante en la replicación
viral y las secuelas patogénicas . Además, hay datos que respaldan que estas tres
proteínas provocan la activación del inflamasoma NLP3.
Además, la entrada de SARS-CoV-2 en las células depende de conexión de proteínas
virales S con receptores celulares y activación de proteínas virales por proteasas de células
huésped. Por lo tanto, los factores que pueden tener un efecto sobre la endocitosis mediada
por clatrina (un procedimiento que en parte está regulado por la remodelación de los
microtúbulos) potencialmente desacelerarían la infección viral de las células.

La colchicina es un alcaloide soluble en lípidos, que después de la administración oral se


absorbe en el yeyuno y el Ileum con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas
después de 1-2 horas (después de una dosis p.o = vía oral)= El máximo efecto
antiinflamatorio se desarrolla en un plazo de 24-48 h. Este período de tiempo es necesario
para la acumulación de fármacos en granulocitos y monocitos, en los cuales las
concentraciones son varias veces más altas que las concentraciones plasmáticas. De
hecho, permanece allí durante varios días después de la última administración.

La colchicina se une a los heterodímeros de tubulina no polimerizados, formando un


complejo estable que inhibe eficazmente la dinámica de los microtúbulos al unirse a los
extremos de los microtúbulos. Además, la colchicina es un inhibidor no selectivo del
inflamasoma NLRP3. Mientras inicialmente se ha considerado simplemente como un
inhibidor de la polimerización de microtúbulos y la infiltración de leucocitos, ahora se
presume que una parte importante de la acción antiinflamatoria de la colchicina se atribuye
a la inhibición del inflamasoma NLRP326. La colchicina inhibe el inflamasoma en dos
niveles: inhibe la activación del receptor P2X7 y la polimerización de ASC, inhibiendo así la
interacción entre dominios similares a la pirina. Además, la colchicina suprime el transporte
de mitocondrias y la posterior aproximación de ASC a NLRP3, lo que indica que los
microtúbulos median el transporte de mitocondrias para crear sitios óptimos para la
activación del inflamasoma NLRP3. Se ha demostrado que la colchicina limita la producción
de IL-1b como respuesta a varios inductores del inflamasoma NLRP3 de forma dependiente
de la dosis. Por ejemplo, en el contexto del síndrome coronario agudo, la colchicina fue
eficaz en la supresión de interleucina IL-1b, IL-18 e IL-6, que se atribuyó a la inhibición del
inflamasoma.

En términos de efectos secundarios, la colchicina se ha administrado de manera segura a


pacientes con infarto de miocardio tanto en la fase aguda como más tarde, en el período
crónico posterior al infarto de miocardio

3. Hipótesis de Investigación

Con base en los datos antes mencionados, la pregunta que surge es si la colchicina,
administrada en una dosis relativamente baja, podría potencialmente afectar el curso clínico
de los pacientes al limitar el desarrollo de necrosis miocárdica y neumonía en el contexto de
COVID-19. Si está presente, este efecto se atribuiría a su potencial para inhibir el
inflamasoma y (menos probable) al proceso de endocitosis CoV-2 del SARS en las células
respiratorias del miocardio y el endotelio.

4. Población de pacientes
Pacientes con infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio (bajo RT PCR) y
cuadro clínico que involucra temperatura corporal> 37.5 oC y al menos dos de los
siguientes: i. tos sostenida, ii. dolor de garganta sostenido, iii. anosmia y / o ageusia, iv.
fatiga / cansancio, v. PaO2 <95 mmHg.

5. Criterio de exclusión

El embarazo; hipersensibilidad conocida a la colchicina; insuficiencia hepática conocida;


TFGe <20 ml / min; estimación clínica de que el paciente requerirá asistencia respiratoria
mecánica en menos de 24 horas; cualquier estimación clínica del médico tratante según el
cual el paciente será excluido; QTc> 450 mseg.

6. Diseño del estudio

Estudio prospectivo, aleatorizado, de etiqueta abierta ​(open labeled = los pacientes saben
que droga se les está administrando) y controlado. Los pacientes serán aleatorizados en
dos grupos (A y B). Los pacientes del grupo A serán tratados con un tratamiento óptimo
basado en el algoritmo propuesto en Grecia (según las decisiones del Comité Ministerial),
mientras que en los pacientes del grupo B además de esta colchicina también se
administrarán.

6.1. Brazo de Tratamiento (o rama de tratamiento)

Además del tratamiento médico habitual, se administrará una dosis de carga (po=vía oral)
de colchicina 1,5 mg (seguida 60 minutos más tarde por 0,5 mg si no se observan efectos
gastrointestinales adversos) seguida de 0,5 mg de colchicina dos veces al día (excepto para
los pacientes que pesan < 60 kg en los que se administrarán 0,5 mg de colchicina una vez
al día). En el caso de un tratamiento concurrente con azitromicina según el protocolo local,
la dosis de carga de colchicina se reducirá a 1 mg y la dosis de mantenimiento permanecerá
sin cambios.

6.2. Brazo de Control (o rama de control)

Solo tratamiento médico habitual

7. Puntos finales

FASE BIOQUÍMICA
- Tiempo para niveles de CRP que exceden> 3xUNL
- Diferencia en la troponina máxima de alta sensibilidad dentro
10 días desde el tratamiento

8. Fase Clínica

8.1. Primaria
Tiempo hasta el deterioro clínico (criterio: 2 niveles en la escala de planos de I + D de la
OMS)

8.2. Secundaria
- Porcentaje de pacientes que necesitarán ventilación mecánica.
- Mortalidad
- Pruebas de función pulmonar en pacientes curados

9. Tamaño de la muestra
Para el análisis de regresión de COX univariado dependiente del tiempo de la fase clínica
(potencia 0.8, alfa 0.05), se encontró que un total de 180 pacientes eran necesarios para
detectar una reducción del riesgo del 50% (es decir, razón de riesgo ¼ 2 para el grupo A).
Debido a la crisis pandémica, los datos se analizarán cada 20 pacientes que completen el
estudio.

10. Ética y difusión

La aprobación de ética local ya se ha obtenido en Grecia y la presentación está en proceso


en otros países participantes. Los resultados de los ensayos se difundirán a través de
publicaciones revisadas por pares y presentaciones en conferencias.

11. Número de registro de prueba


ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04326790

12. Conclusiones
El ensayo GRECCO-19 tiene como objetivo identificar si la colchicina puede intervenir
positivamente en el curso clínico de COVID-19.