ProPED - MX - C1V1 - 5 - Enfermedad Mixta

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| PROPED | Ciclo 1 | Volumen 1 |

ENFERMEDAD MIXTA
DEL TEJIDO CONECTIVO
ANA LUISA RODRÍGUEZ LOZANO
■■ INTRODUCCIÓN
En 1972, Sharp y colaboradores describieron una nueva enfermedad del tejido conectivo (ETC).
Desde entonces, se creó en la comunidad médica una serie de controversias al respecto, debido
en parte a que la principal característica distintiva de la enfermedad era un marcador serológico
que no estaba bien definido.
Con el paso del tiempo se fueron identificando más pacientes que correspondían con la descripción
clínica y, por otro lado, gracias a estudios genéticos y de anticuerpos, hubo evidencia clara y precisa
de que la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) es, en realidad, una entidad distinta.
La EMTC es una enfermedad sistémica, autoinmunitaria, que se caracteriza por la presencia de

autoanticuerpos contra el U1 de la ribonucleoproteína (anti-U1RNP) y la confluencia de diversas
manifestaciones clínicas propias de dos o más enfermedades sistémicas autoinmunitarias bien
definidas, como lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia y polimiositis/dermatomiositis.
La etiología de esta enfermedad no se conoce; sin embargo; se sabe que hay una respuesta
inmunitaria anormal contra antígenos modificados por apoptosis. La EMTC se caracteriza por
tener un curso clínico crónico recidivante, y el involucro a órganos como la piel, corazón, pulmón,
musculoesquelético y tracto gastrointestinal no solamente es frecuente, sino que puede poner en
riesgo la vida del paciente.
Este artículo expone datos epidemiológicos, manifestaciones clínicas, criterios diagnósticos,

abordaje diagnóstico, tratamiento y pronóstico de la EMTC.
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■■ OBJETIVOS
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ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
Al finalizar la lectura de este artículo, el lector podrá:
■■ reconocer la EMTC;
■■ listar las principales manifestaciones clínicas de la EMTC;
■■ reconocer los diferentes criterios diagnósticos de la EMTC;
■■ identificar los anticuerpos característicos de la EMTC;
■■ identificar los principales órganos afectados durante la EMTC;
■■ definir las principales modalidades de tratamiento;
■■ reconocer las causas más frecuentes de morbilidad y mortalidad.
■■ ESQUEMA CONCEPTUAL
Concepto de enfermedad mixta

del tejido conectivo
Epidemiología
Etiopatogenia
Manifestaciones cutáneas
Manifestaciones
musculoesqueléticas
Manifestaciones pulmonares
Manifestaciones cardíacas
Manifestaciones clínicas Manifestaciones gastrointestinales
Manifestaciones renales
Manifestaciones hematológicas
Otras manifestaciones
Cambio en las manifestaciones
Diagnóstico diferencial
Laboratorio
Pruebas funcionales
Diagnóstico
Auxiliares diagnósticos y radiológicas
Capilaroscopía
Autoanticuerpos
Tratamiento
Pronóstico
Caso clínico Continuación del caso clínico
Conclusión
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■■ CONCEPTO DE ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO

La EMTC es una enfermedad sistémica autoinmunitaria caracterizada clínicamente por la presencia
de títulos elevados de anticuerpos contra el pequeño antígeno nuclear U1 de la RNP (anti-U1-
snRNP, anti small nuclear ribonucleoprotein) y por la sobreposición entre al menos dos de las
siguientes enfermedades sistémicas autoinmunitarias:1,2
■■ LES;
■■ esclerosis sistémica progresiva;
■■ polimiositis/dermatomiositis;
■■ artritis reumatoide.
Inicialmente, la enfermedad fue descrita por Sharp y colaboradores3 como una entidad distinta a las
enfermedades del tejido conectivo reconocidas hasta ese momento (1972). Una de las principales
razones para definirla como una enfermedad nueva fue que los 25 pacientes reportados tenían
un anticuerpo dirigido contra un antígeno extraíble del núcleo (ENA), a títulos tan altos como
1:1,000 y 1:1,000,000 (posteriormente se descubrió que este anticuerpo es anti-U1RNP).
Sin embargo, este concepto de nueva enfermedad no fue aceptado por muchos reumatólogos de
la época, esto debido a múltiples factores, por nombrar algunos:2,4
■■ que la enfermedad no tiene características clínicas únicas distintivas;

■■ que algunos de los pacientes pueden cumplir criterios de las enfermedades de las cuales se
deriva (LES, esclerosis sistémica, dermatomiositis o artritis);
■■ que inicialmente se había descrito como una enfermedad más benigna.
Actualmente, se considera que la EMTC sí constituye una entidad diferente.2,5
Poco tiempo después de la publicación original, empezaron a publicarse reportes de casos de

pacientes pediátricos con EMTC. Singsen y colaboradores6 publicaron la primera serie de casos,
que incluyó a 14 niños con manifestaciones clínicas características y la presencia de anticuerpos
anti-RNP. En esta descripción se hace notar el significativo involucro, tanto cardíaco como
renal, y la presencia de trombocitopenia en los pacientes pediátricos, que pudiera contribuir a un
peor pronóstico en contraste con los adultos.
■■ EPIDEMIOLOGÍA
Debido a la controversia que había en cuanto a la existencia de la enfermedad, existe poca información
epidemiológica; sin embargo, se han reportado las siguientes incidencias:
■■ 2.1 por millón al año en pacientes adultos en Noruega;7

■■ 0.1 por millón al año en la población pediátrica en Finlandia.8
La EMTC es una enfermedad rara, representa sólo 0.6% de todos los pacientes pediátricos
con enfermedades reumáticas.9
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La edad promedio de presentación es de 9.5 a 12 años; sin embargo, se ha informado en edades
|
tan tempranas como 2 años. Con respecto al género, las niñas se ven más frecuentemente
afectadas con una proporción que va de 2:2 a 6:1, M:H.10,11
Se ha encontrado una asociación de la EMTC con el antígeno leucocitario humano serogrupo DR4
(HLA-DR4), independientemente de la raza de los pacientes. Recientemente, Flam y colaboradores5
determinaron el HLA en un cohorte de pacientes con EMTC (155 pacientes) y cuatro grupos
control (LES: 96 pacientes; esclerosis sistémica: 95 pacientes; polimiositis/dermatomiositis: 84, y
sujetos sanos: 282).
Los autores identificaron los siguientes alelos de riesgo para EMTC:5
■■ HLA-B*08 [razón de probabilidad (OR, por sus siglas en inglés): 2.05; P = 1.31 × 10-4];
■■ DRB1*04:01 (OR: 2.82; P = 3.64 × 10-8);
■■ DRB1*04:04, DRB1*13:01 y DRB1*13:02 fueron encontrados protectores.
En el análisis de subgrupos de pacientes con EMTC, identificaron como factores de riesgo inde-
pendientes para fibrosis pulmonar:5
■■ B*18 [OR: 3.32 (intervalo de confianza (IC) 95%;1.38; 8.01)];

■■ DRB1*03:01 [OR: 1.83 (IC 95%; 1.03; 3.25)].
■■ ETIOPATOGENIA
La EMTC, al igual que otras enfermedades autoinmunitarias, se considera de etiología
multifactorial; es decir, en un paciente con predisposición genética, los factores ambientales,
infecciosos o tóxicos estimularán la producción de autoanticuerpos y con ello las manifestaciones
de la enfermedad.
Se han relacionado varios factores inmunológicos que pueden contribuir a la patogénesis

de la enfermedad, como las modificaciones estructurales en el antígeno RNP y los ARN
relacionados con éste, ya sea por:
■■ modificaciones postranscripcionales, o durante la apoptosis;12

■■ activación de células inmunes vía señalización innata a través de los receptores tipo Toll (TLR,
Toll-like receptors) 3, 7 y 8;13
■■ linfocitos B y autoanticuerpos.
Existe evidencia de que ésta es una respuesta de las células B dependiente de células T,
derivada de una estimulación antigénica en contra de autoantígenos. También se ha demostrado
que los autoanticuerpos y los complejos inmunes pueden servir como ligandos para receptores del
sistema inmunitario innato.
Se han identificado linfocitos T CD4 reactivos a RNP de sangre periférica de pacientes con
EMTC que reaccionan con varios antígenos, incluido 70 kD del U1RNP. Los clones de células
T que reaccionan contra este antígeno utilizan los alelos de HLA DRB*0101, *0401 o *1302 en el
reconocimiento de autoantígenos.
También se han identificado linfocitos T CD8 en sangre periférica de pacientes con EMTC; estas
células muestran un incremento en las cantidades intracelulares de perforina y granzima en los
periodos de recaída de la enfermedad, pudiendo contribuir al daño tisular.
121
Las células presentadoras de antígenos y las células dendríticas desempeñan un papel

determinante en la activación de linfocitos T, B y producción de autoanticuerpos. Los
linfocitos T reguladores que se han reportado se encuentran disminuidos en la sangre
periférica de los pacientes con EMTC.
■■ MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas tempranas de la EMTC son inespecíficas, y con frecuencia pasan
meses e incluso años antes de que aparezcan las manifestaciones clásicas más específicas que
permitan hacer el diagnóstico.
Las manifestaciones cambian con el tiempo, y otros síntomas con frecuencia van agregándose
secuencialmente. Los signos y síntomas iniciales son los siguientes:14
■■ artralgias/artritis;
■■ mialgias;
■■ fiebre de bajo grado;
■■ fatiga;
■■ tumefacción de los dedos de las manos;
■■ fenómeno de Raynaud (FR).
Mier y colaboradores,10 y más recientemente Tellier y colaboradores,11 muestran detalladamente

las manifestaciones iniciales de la enfermedad en 34 y 19 pacientes, respectivamente, que se
muestran parcialmente en la Tabla 1.
Tabla 1
PRESENTACIÓN INICIAL DE PACIENTES PEDIÁTRICOS CON EMTC
Mier y colaboradores (%) Tellier y colaboradores (%)
Artralgias 91 100
FR 81 84
Fiebre – 84
Fatiga 76 84
Artritis 74 68
Edema manos/dedos 65 68
Elevación de enzimas hepáticas 59 63
Mialgias 42 53
Debilidad muscular 34 63
Dismotilidad esofágica 25 –
Enfermedad pulmonar restrictiva 22 37
Úlceras digitales 21 16
Cefalea 19 16
Pápulas de Gottron 18 –
Síntomas de ERGE 12 21
Esclerodactilia 12 42
ERGE: Enfermedad por reflujo gastroesofágico.
Fuente: Mier y colaboradores (2005);10 Tellier y colaboradores (2015).11
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Entre las diferencias de ambos reportes llama la atención que en el de Tellier no se mencionan
|
pápulas de Gottron, telangiectasias ni vasculitis en piel, y sí muchos datos de síndrome sicca,

eritema malar, edema de párpados y heliotropo, además del reporte en dos pacientes con
proteinuria (Pr: Cr > 0.02 g/mmol). Como puede observarse, las manifestaciones son muy variadas
y pueden presentarse en diferentes combinaciones en cada paciente.
El FR es una de las manifestaciones más prevalentes ―suele presentarse hasta 100%―

y más consistentes de la enfermedad. Este fenómeno puede preceder meses o años el
inicio de otras manifestaciones de la enfermedad.15
A continuación se describen las principales manifestaciones por órgano o sistemas al inicio o

durante el curso de la enfermedad.
MANIFESTACIONES CUTÁNEAS
El involucro de la piel se presenta en la mayoría de los pacientes con EMTC, y con frecuencia
es la primera manifestación de la enfermedad.16 Como se ha mencionado, el FR es una de las
primeras manifestaciones. También son frecuentes:
■■ livedo reticularis;
■■ fotosensibilidad;
■■ alteración del lecho capilar ungueal;
■■ calcinosis;
■■ cambios esclerodermatosos;
■■ exantemas clásicos del LES;
■■ eritema malar;
■■ eritema de la dermatomiositis juvenil;
■■ heliotropo;
■■ pápulas de Gottron.
La Figura 1 muestra a un paciente masculino de 15 años de edad, con manifestaciones iniciales

compatibles con dermatomiositis juvenil. Posteriormente, presentó cambios en la piel de la cara;
nótese la piel delgada, eritematosa y lustrosa de la nariz, con un aspecto afilado. Puede advertirse
también discreto eritema facial.
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Figura 1 – Cambios esclerodermatosos en un paciente con EMTC.
Fuente: Archivo personal de la autora.
En las manos, tanto el edema de los dedos (dedos en salchicha) ―que puede incluso abarcar
toda la mano― como los cambios de la piel producen una apariencia brillante, acartonada y
gruesa clásica de la enfermedad. En la Figura 2 se observa el edema tanto en la mano como en
los dedos. Se observa el brillo en el dorso de los dedos producido por el edema y las pápulas de
Gottron en fase de resolución.
Figura 2 – Edema de manos y dedos, también conocidos como dedos en salchicha.

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MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS
|
Las artralgias y la artritis son las manifestaciones musculoesqueléticas más comunes

en los pacientes con EMTC.
A menudo la artritis afecta varias articulaciones (en orden de frecuencia):11
■■ muñecas;
■■ tobillos;
■■ metacarpo;
■■ articulaciones interfalángicas proximales y distales;
■■ rodillas;
■■ articulaciones metatarsofalángicas.
La artritis puede ser erosiva y deformante, provocando contracturas en flexión. Se relaciona

con factor reumatoide positivo en dos terceras partes de los casos. Los pacientes con
EMTC y HLA-DR4 son más propensos a desarrollar artritis erosiva y deformante.
Otras manifestaciones comunes son:17
■■ Mialgias: afectan aproximadamente de 40% a 60% de los pacientes.

■■ Miositis: tiende a ser una manifestación al inicio de la enfermedad; es un poco menos frecuente
que las mialgias y se puede acompañar de mínima elevación de enzimas musculares CPK,
TGO, DHL y aldolasa.
■■ Debilidad muscular: puede ser difícil de identificar; afecta alrededor de la mitad de los casos
y es común durante el curso de la enfermedad, así como el hallazgo de anormalidades en
la electromiografía (EMG). La musculatura de la cintura pélvica se afecta más que la cintura
escapular. Otros grupos musculares afectados pueden ser los extensores del cuello, dando
lugar a “cabeza en gota”.
■■ Síntomas respiratorios por disfunción diafragmática.
■■ Disfagia por afección del músculo estriado esofágico.
MANIFESTACIONES PULMONARES
Los pulmones comúnmente se ven afectados,15 y alrededor de 85% de los pacientes
tendrá afección pulmonar durante el curso de la enfermedad. Representa, además, la
mayor causa de morbimortalidad en pacientes con EMTC.
Algunas de las variadas manifestaciones pulmonares son:
■■ derrame pleural;
■■ dolor pleurítico;
■■ enfermedad pulmonar intersticial;
■■ hipertensión arterial pulmonar (HAP);
■■ tromboembolia;
■■ enfermedad obstructiva;
■■ vasculitis y hemorragia pulmonar;
■■ disfunción diafragmática.
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La HAP es una complicación frecuente, y la principal causa de muerte.18
Las etapas iniciales de la HAP cursan en la mayoría de los casos sin síntomas;
posteriormente, la disnea con la actividad física y la fatiga van apareciendo en forma
insidiosa, por lo que el diagnóstico con frecuencia se retrasa.19
En un estudio en el que se comparó a pacientes con HAP idiopática versus pacientes con HAP rela-
cionada con ETC ―incluyendo a 52 con EMTC― se encontró que los pacientes con HAP relacionada
con ETC tenían:18
■■ mayor prevalencia de derrame pericárdico;

■■ menor distancia en la prueba de caminata de seis minutos (300.5 ± 118 versus 329.4 ± 134.7);
■■ más altos niveles de péptido natriurético B (432.8 ± 789.1 versus 245.6 ± 427.2);
■■ menor capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) (44.9% ± 18% versus 63.6%
± 22.1%).
RECORDAR
El FR se reporta comúnmente en pacientes que tienen esclerodermia, LES o EMTC.
La relación entre el FR y la HAP ha llevado a la hipótesis del “Raynaud pulmonar”:
se piensa que el vasoespasmo arterial pulmonar contribuiría al desarrollo de la HAP,
teoría que permanece sin comprobar.
Otras manifestaciones pulmonares son:
■■ Enfermedad pulmonar intersticial (EPI): hasta un tercio de los pacientes con EMTC tienen
radiografías de tórax anormales y los cambios que se pueden observar en las tomografías
de alta resolución incluyen imagen de vidrio despulido y opacidades lineares no septales con
predominio en los lóbulos periféricos e inferiores. Se puede encontrar EPI discreta hasta en
25% de los pacientes pediátricos.
■■ Fibrosis: es principalmente microquística e intralobular fina; sin embargo, la normalidad más
común es la disminución de la DLCO en aproximadamente un tercio de los pacientes.
■■ Enfermedad pleural: es común y se estima que está presente hasta en 50%.
■■ Derrames: son con frecuencia exudativos y autolimitados.
■■ Hemorragia alveolar: también se ha reportado en pacientes con EMTC; sin embargo,
la etiología no está clara y se presume que podría ser similar que en LES, pudiendo estar
involucrados la vasculitis y el depósito de inmunocomplejos.
MANIFESTACIONES CARDÍACAS
La afección cardíaca representa aproximadamente 20% de los casos de mortalidad en

EMTC.
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De 24% a 63% de los pacientes tiene enfermedad cardíaca sintomática, caracterizada
|
principalmente por dolor torácico, disnea y palpitaciones, y hasta 38% tiene enfermedad subclínica.
En una revisión sistemática realizada recientemente, se reportó que la pericarditis fue el diagnóstico
más común, con una prevalencia de 30% a 43%. Con respecto a la enfermedad subclínica, se
encontró que:20
■■ en el electrocardiograma las alteraciones más frecuentes fueron las de conducción, como:

•• hemibloqueos;
•• bloqueos de rama;
•• bloqueo auriculoventricular;
■■ en el ecocardiograma las alteraciones más frecuentes fueron:
•• derrame pericárdico (aproximadamente 25% de los pacientes);
•• prolapso de la válvula mitral (hasta 32% de los pacientes).
Aunque la pericarditis es la anormalidad cardíaca más frecuente en pacientes con

EMTC, el taponamiento cardíaco (tamponade) es raro;21 no obstante, puede poner en
peligro la vida.
Con respecto a la mortalidad debida a causa cardíaca se mencionan:
■■ taponamiento;
■■ enfermedad coronaria;
■■ cardiomiopatía;
■■ arritmia ventricular.
MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES
La mayor parte del tracto gastrointestinal puede verse afectada por la EMTC, particularmente el
esófago, pero se han reportado también:22,23
■■ hepatitis autoinmunitaria;
■■ cirrosis biliar;
■■ pancreatitis;
■■ neumatosis intestinal;
■■ enteropatía perdedora de proteínas;
■■ vasculitis.
Algunos autores han postulado que la afección gastrointestinal de la EMTC es prácticamente

indistinguible de la que se presenta en la esclerodermia.
Las manifestaciones más frecuentes de la afección gastrointestinal de la EMTC son:
■■ reflujo gastroesofágico;
■■ dispepsia y disfagia;
■■ alteración de la manometría esofágica.
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En la serie reportada por Mier y colaboradores, las alteraciones más frecuentes en la población

pediátrica durante el curso de la enfermedad fueron:10
■■ enfermedad por reflujo gastroesofágico en 44%;

■■ dismotilidad esofágica en 21%;
■■ disfagia en 18%.
Sin embargo, en un reporte anterior, en pacientes pediátricos con esclerodermia y EMTC, se

encontró que:24
■■ los eventos de reflujo evidenciados por pHmetría de 24 horas estaban presentes en 85% de los
pacientes;
■■ los eventos mayores de cinco minutos de reflujo se documentaron en 50% de los pacientes
(posible causa del desarrollo de esofagitis).
Cabe señalar que sólo tres de los 14 pacientes estudiados eran sintomáticos.24
MANIFESTACIONES RENALES
La afección renal no es frecuente, pero puede ocurrir en pacientes con EMTC. Entre las manifes-
taciones se encuentran:22
■■ glomerulonefritis;
■■ síndrome nefrótico;
■■ crisis renal de esclerodermia;
■■ amiloidosis;
■■ infartos renales.
En las series pediátricas se observó lo siguiente:
■■ la proteinuria estuvo presente en uno de 34 y en tres de 14 pacientes;10,11

■■ la hematuria estuvo presente en tres de 34 pacientes;10,11
■■ la nefritis estuvo presente sólo en 6% de cuatro reportes.10
Al menos en la población adulta, los pacientes que tienen afección renal tienen también
más manifestaciones sistémicas de la enfermedad que los que no desarrollan alteraciones
renales.
En una serie de 25 autopsias de pacientes con EMTC, 16 de ellos tuvieron disfunción renal,
aunque no se menciona la correlación clínica.
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MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS
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Las manifestaciones más frecuentes de la afección hematológica de la EMTC son:
■■ leucopenia;
■■ anemia hemolítica;
■■ anemia de las enfermedades crónicas;
■■ trombocitopenia.
Se han reportado varios casos de trombocitopenia grave en EMTC y también se ha descrito el

desarrollo de aplasia pura de la serie roja.
La púrpura trombocitopénica trombótica también se ha relacionado con la EMTC y,

como en otras enfermedades autoinmunitarias, puede ser letal.
OTRAS MANIFESTACIONES
Se ha reportado con relativa frecuencia la relación de EMTC con el síndrome de Sjögren o al
menos con algunos de los síntomas de éste, incluyendo los síntomas sicca:
■■ xerostomía;
■■ queratoconjuntivitis;
■■ crecimiento de glándulas salivales y lagrimales (dependiendo de la serie que se revise, la
frecuencia se encuentra alrededor de 15% a 30%).
CAMBIO EN LAS MANIFESTACIONES

Cabe señalar que el cambio en las manifestaciones clínicas durante la enfermedad está en la naturaleza
de la misma. Las principales manifestaciones al inicio de la enfermedad en la edad pediátrica son
las artralgias, artritis, fatiga, edema de manos, elevación de enzimas musculares, mialgias y debilidad
muscular. Por el contrario, durante el seguimiento, la enfermedad pulmonar restrictiva con disminución
de la DLCO es mucho más frecuente.10
Durante el curso de la enfermedad se observa que:14
■■ las manifestaciones inflamatorias, como artritis, fiebre y algunas de las manifestaciones en

piel mejoran con el tratamiento y van disminuyendo en frecuencia;
■■ las manifestaciones esclerodermatosas, como: esclerodactilia, enfermedad esofágica y
vasculopatía, no sólo persisten, sino que comúnmente no responden al tratamiento.
En la revisión de Michels, que incluyó a 224 pacientes pediátricos con EMTC, se menciona entre
los problemas a largo plazo:9
■■ pérdida de la función articular hasta en 29% de los casos;

■■ afección renal hasta en 47% de los casos;
■■ enfermedad pulmonar restrictiva hasta en 54% de los casos;
■■ manifestaciones gastrointestinales hasta en 29% de los casos;
■■ FR y cambios cutáneos de esclerodermia hasta en 86% de los casos.
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■■ DIAGNÓSTICO

Hacer el diagnóstico de una enfermedad reumática es todo un reto debido a que los síntomas
iniciales de estos trastornos son inespecíficos, insidiosos y además porque, con frecuencia,
comparten tanto datos clínicos como de laboratorio. Otra de las circunstancias a tener en cuenta es
que las manifestaciones clínicas pueden cambiar en el tiempo, por lo que es difícil, con frecuencia,
hacer la discriminación entre una ETC y una EMTC.
Se han descrito cuatro criterios para clasificar la enfermedad:1,15,28 los de Sharp, de Alarcón-
Segovia, de Kasukawa y de Kahn, los cuales se exponen en los Cuadros 1, 2, 3 y 4.
Cuadro 1
CRITERIOS DE ALARCÓN-SEGOVIA Y VILLARREAL – 1987
Requerimientos para el Criterio serológico, más al menos tres de los criterios clínicos,
diagnóstico incluyendo sinovitis o miositis
Criterio serológico Anti-RNP, título de hemaglutinación ≥ 1:1,600
■■ Edema de las manos
■■ Sinovitis
Criterios clínicos ■■ Miositis
■■ FR
■■ Acroesclerosis
Fuente: Elaborado por la autora.
Cuadro 2
CRITERIOS DE KASUKAWA – 1987
Al menos uno de los dos síntomas comunes, más anticuerpos
Requerimientos para el
anti-RNP positivos, más al menos uno de los síntomas mixtos en al
diagnóstico
menos dos de las tres categorías de enfermedad (síntomas mixtos)
Criterio serológico Anticuerpos anti-sn-RNP positivos
■■ FR
Síntomas comunes
■■ Edema de dedos de las manos
■■ Hallazgos similares a LES: poliartritis, linfadenopatía, eritema
facial, pericarditis o pleuritis, leucopenia o trombocitopenia
■■ Hallazgos similares a esclerosis sistémica: esclerodactilia,
fibrosis pulmonar, cambios restrictivos en la función pulmonar,
Síntomas mixtos
reducción de la capacidad de difusión (DLCO disminuida),
hipomotilidad o dilatación esofágica
■■ Hallazgos similares a polimiositis: debilidad muscular, enzimas
musculares elevadas (CPK) y EMG con patrón miopático
CPK: creatino-fosfocinasa.
130
Cuadro 3
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CRITERIOS DE SHARP – 1987

Al menos cuatro criterios mayores, más anti-U1RNP ≥ 1:4,000 o
Requerimientos para el
dos criterios mayores entre los criterios 1, 2 y 3, más 2 criterios
diagnóstico
menores, más anti -U1RNP a un título de al menos 1:1,000
Criterio de exclusión Anticuerpos anti-Sm positivos
■■ Miositis grave
■■ Afección pulmonar:
•• a) capacidad de difusión < 70% de los valores normales;
•• b) HAP;
Criterios mayores
•• c) lesiones vasculares proliferativas en biopsia de pulmón
■■ FR o hipomotilidad esofágica
■■ Edema de manos o esclerodactilia
■■ Anti-ENA ≥ 1:10,000, anti-U1RNP positivo y anti-Sm negativo
■■ Alopecia
■■ Leucopenia
■■ Anemia
■■ Pleuritis
■■ Pericarditis
Criterios menores ■■ Artritis
■■ Neuropatía del trigémino
■■ Eritema malar
■■ Trombocitopenia
■■ Miositis leve
■■ Historia de edema en las manos
Cuadro 4
CRITERIOS DE KHAN – 1991
Requerimientos para el Criterio serológico, más FR y al menos dos de los tres criterios clínicos
diagnóstico
Anti-RNP a títulos altos y que correspondan a ANA; patrón moteado
Criterio serológico
a títulos ≥ 1:2,000
■■ FR
■■ Sinovitis
Criterios clínicos
■■ Miositis
■■ Edema en los dedos
ANA: Anticuerpos antinucleares.

Los criterios de Alarcón-Segovia y Villarreal son ampliamente usados porque contienen cinco
síntomas clínicos y la presencia de los anticuerpos anti-RNP, por lo que son fáciles y rápidos de
usar. Sin embargo, los criterios de Kasukawa son los que se utilizan con mayor frecuencia para
el diagnóstico de la enfermedad en niños, además porque son más restrictivos, lo que asegura
mayor homogeneidad.
131
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La EMTC deberá distinguirse de otras enfermedades autoinmunitarias con las que comparte
algunas características clínicas y de laboratorio, como:
■■ LES;
■■ esclerodermia (particularmente la esclerosis sistémica progresiva);
■■ polimiositis/dermatomiositis;
■■ artritis;
■■ síndrome de Sjögren;
■■ poliarteritis nodosa.
También deben considerarse, entre otras, las siguientes patologías:
■■ HAP y fibrosis pulmonar idiopática;

■■ endocarditis bacteriana;
■■ pericarditis viral;
■■ sarcoidosis.
AUXILIARES DIAGNÓSTICOS
Desde la descripción de Sharp, la determinación de autoanticuerpos es fundamental para hacer
el diagnóstico.
Los auxiliares diagnósticos desempeñan un papel fundamental en el abordaje diagnóstico, dado que:
■■ las manifestaciones clínicas, sobre todo al inicio de la enfermedad, son inespecíficas;

■■ los pacientes (a pesar de tener afección a órganos específicos como corazón, pulmón y tracto
gastrointestinal) con frecuencia se encuentran asintomáticos.
A continuación se describen los principales estudios a efectuar.
Laboratorio
Swart y colaboradores25 propusieron un plan diagnóstico para niños con sospecha de EMTC, que
incluye una citometría hemática completa por las siguientes razones:
■■ la leucopenia y la linfopenia se ven hasta en 36% de los casos y se correlacionan con la

actividad de la enfermedad;
■■ las enfermedades crónicas con frecuencia se relacionan con anemia, la cual regularmente es
hipocrómica y microcítica;
■■ la trombocitopenia (plaquetas < 100,000) es una manifestación que se presenta en alrededor
de 20% de los niños.10
Los autores también incluyen en las recomendaciones solicitar cuenta de reticulocitos, Coombs
directo y velocidad de sedimentación globular.25
132
|
RECORDAR
La química sanguínea es muy útil para determinar tanto las enzimas hepáticas (AST,
ALT, GGT) como las musculares (CPK, aldolasa).
Podría ser útil también: determinación de proteína C reactiva, BUN, creatinina, electrolitos,
colesterol, examen de orina y pruebas (tanto cualitativas como cuantitativas en orina) de proteínas
y creatinina, y determinación de mioglobina.
La determinación tanto de enzimas hepáticas como de perfil tiroideo cobra importancia

porque se han reportado otros casos de autoinmunidad relacionados, como hepatitis
autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria y miastenia gravis.11,22,23
La inmunoglobulina G (IgG) total frecuentemente se encuentra incrementada, sobre todo cuando

se la compara en pacientes con artritis o LES. En su reporte, Mier y colaboradores10 notaron que
hasta 30% de los pacientes de su serie presentaba niveles bajos de complemento C3, C4 o ambos
durante el curso de la enfermedad.
Pruebas funcionales y radiológicas

Todas las pruebas funcionales que permitan determinar en qué estado se encuentran
los órganos y sistemas son fundamentales tanto en la evaluación inicial como durante
el curso de la enfermedad.
RECORDAR
A pesar de tener afección orgánica, muchos de los pacientes se mantienen asintomáticos
o con síntomas leves e inespecíficos.
Deberán realizarse los siguientes exámenes:
■■ electrocardiograma con ecocardiograma para:

•• evaluar la función valvular y miocárdica;
•• obtener un estimado de la presión arterial pulmonar;
■■ manometría esofágica con pHmetría;
■■ pruebas de función pulmonar con DLCO.
Dentro de los estudios radiológicos se solicitarán:
■■ radiografía de tórax;
■■ tomografía computarizada de alta resolución pulmonar;
■■ serie esófago-gastro-duodenal (SEDG) para evaluar las características y la motilidad esofágica.
133
Las siguientes pruebas se solicitarán en caso de ser necesarias:

■■ radiografías de las articulaciones afectadas;
■■ EMG;
■■ resonancia de grupos musculares afectados;
■■ prueba de Schirmer;
■■ ultrasonido de tiroides, renal y abdominal;
■■ biopsias cutáneas, musculares y renales.
Capilaroscopia
La capilaroscopia es una herramienta diagnóstica muy útil, no invasiva, que permite hacer un
estudio morfológico y, algunas veces, también funcional (usando un videocapilaroscopio) de los
capilares periungueales de los dedos de las manos.
Este método ha permitido notar la diferencia entre pacientes con FR primario y secundario.
Entre las causas frecuentes de FR secundario se encuentran las siguientes enfermedades
reumáticas:26
■■ 21% a 44% de los pacientes con LES;

■■ 13% de los pacientes con Sjögren;
■■ 17% de los pacientes con artritis;
■■ 10% de los pacientes con polimiositis.
RECORDAR
La mayor prevalencia de FR se muestra en los pacientes con esclerosis sistémica y
EMTC, alcanzando 90% o más.26
Debido a que el FR puede ser la manifestación inicial en pacientes con EMTC, la

capilaroscopia desempeña un papel fundamental en la evaluación.
En los pacientes con EMTC se describe el mismo patrón que en esclerosis sistémica y se denomina
patrón de esclerodermia. Éste se caracteriza por la presencia de:
■■ capilares dilatados;
■■ pérdida de las curvaturas naturales de los capilares (loops);
■■ reducción del número de capilares;
■■ microhemorragias;
■■ neoangiogénesis.
134
En un estudio realizado por Piotto y colaboradores, en 147 niños con enfermedades reumáticas,
|
tres de ellos con EMTC presentaban:27
■■ FR;
■■ patrón de esclerodermia en la capilaroscopia;
■■ correlación con la actividad de la enfermedad.
Autoanticuerpos
La EMTC originalmente se definió como una ETC, caracterizada por la presencia de títulos altos
de un autoanticuerpo anti-ENA ribonucleasa (RNasa) sensible. Posteriormente, se identificó que
los autoanticuerpos eran IgG anti-U1RNP. Este complejo macromolecular está compuesto por:
■■ una columna vertebral de RNA (U1RNA);

■■ tres proteínas altamente específicas: U1-A, U1-C y U1-70kD;
■■ otras proteínas como SR y Sm.
La proteína contra la que se generan los anticuerpos más específicos es la U1-70kD.12 En la

mayoría de los casos se puede identificar ANA patrón moteado a títulos muy altos ―generalmente
mayores a 1:1,000― que deben hacer sospechar de EMTC, aunque no sean específicos para la
enfermedad.
El factor reumatoide se encuentra frecuentemente positivo. Se han identificado otros autoanticuerpos

contra la matriz nuclear, células endoteliales, espliciosoma, fibrilina 1, fosfolípidos, entre otros. Con
respecto a los anticuerpos antifosfolípidos, se ha encontrado que anticardiolipinas se relacionan con
HPA en pacientes con EMTC.
■■ TRATAMIENTO
El tratamiento de la EMTC se elige tomando en cuenta principalmente los órganos afectados y sus
manifestaciones clínicas; por lo tanto, no existe un tratamiento específico.
Los objetivos primordiales del tratamiento de la EMTC son controlar las manifestaciones de
la enfermedad y evitar su progresión con el subsecuente daño a otros órganos o sistemas.
Sharp y colaboradores describieron a los primeros 25 pacientes con EMTC con una excelente
respuesta al tratamiento con esteroides y con un pronóstico favorable; sin embargo, estudios
longitudinales han demostrado que los pacientes pueden tener una evolución que varía desde
aquellos con enfermedad autolimitada ―que responden adecuadamente a dosis bajas de
esteroides― a otros pacientes con un curso progresivo y grave, caracterizado por una vasculopatía
proliferativa con afección pulmonar y con mayor mortalidad.15
No se han realizado estudios aleatorizados y controlados en pacientes con esta enfermedad

para determinar el tratamiento; por lo tanto, éste se basa en los tratamientos usados para las
manifestaciones clínicas que se observan en otras enfermedades reumáticas, e incluso en
reportes de casos.
135
Los fármacos más comúnmente utilizados son:

■■ corticoesteroides y agentes citotóxicos como la ciclofosfamida;
■■ metotrexato;
■■ micofenolato de mofetilo;
■■ antimaláricos;
■■ vasodilatadores;
■■ anticoagulantes.
RECORDAR
Existen reportes de tratamiento con rituximab para casos refractarios de trombocitopenia,
y en casos graves asociados a infección, el uso de plasmaféresis.
Las siguientes manifestaciones inflamatorias de la EMTC suelen responder favorablemente al

tratamiento con esteroides:
■■ serositis;
■■ dermatosis;
■■ artritis;
■■ miositis;
■■ miocarditis;
■■ anemia;
■■ leucopenia;
■■ afección esofágica.
Por el contrario, son manifestaciones prácticamente resistentes al tratamiento con esteroides:29
■■ relacionadas con esclerodermia:

•• acroesclerosis;
•• HAP;
•• FR;
■■ neuropatías periféricas;
■■ síndrome nefrótico;
■■ artropatía deformante.
La HAP ―al ser una de las principales causas de morbimortalidad― debe buscarse intencionadamente
y tratarse a la brevedad. Los fármacos que han demostrado utilidad para mejorar la capacidad de
ejercicio, los síntomas físicos y las alteraciones hemodinámicas son:
■■ prostaciclina intravenosa;
■■ treprostinil (análogo de las prostaciclinas, subcutáneo);
■■ epoprostenol (agonista de prostaciclina, intravenoso);
■■ iloprost (agonista de prostaciclina, inhalado);
■■ bosentan (antagonista dual del receptor de endotelina);
■■ sildenafilo (inhibidor de la fosfodiesterasa).
136
En casos refractarios se ha reportado el uso de combinación de fármacos. El tratamiento
|
de la HAP debe relacionarse siempre con tratamiento inmunosupresor y debe considerarse

el uso de anticoagulantes.
Los pacientes con afección musculoesquelética leve y síntomas constitucionales pueden

verse beneficiados con el uso de:
■■ antiinflamatorios no esteroideos (como naproxeno o ibuprofeno);

■■ dosis bajas de esteroides (prednisona < 10 mg/d);
■■ antimaláricos (como hidroxicloroquina, en algunos casos).
En los casos de artritis que no responda al tratamiento inicial o que sea erosiva, se recomienda
el uso de metotrexato o leflunomide. En el caso de miositis grave, se recomienda agregar al
tratamiento metotrexato o gammaglobulina intravenosa.
Los pacientes con afección cardíaca (como miocarditis o pericarditis) y pulmonar (con serositis
o enfermedad intersticial) deben tratarse con dosis mayores de esteroides (1 mg/kg/d) e
inmunosupresores como ciclofosfamida, azatioprina o micofenolato de mofetilo.
Los exantemas similares a la dermatomiositis y al LES responden bien a la hidroxicloroquina,

además se debe recomendar evitar exponerse al sol y usar adecuadamente bloqueador solar.
Otra recomendación importante es evitar la exposición al frío intenso y estrés para disminuir
la presentación del FR. En casos graves que ameriten tratamiento farmacológico, se prefiere el
uso de bloqueadores de los canales de calcio como la nifedipina o análogos de la prostaciclina
como iloprost.
Las manifestaciones de la EMTC pueden variar con el tiempo. Así, es fundamental,

durante el curso de la enfermedad, la evaluación clínica y de laboratorio frecuente, con
el objetivo de detectar nuevas manifestaciones de la enfermedad y proveer una pronta
atención de éstas. Se debe considerar por lo menos una evaluación completa anual que
incluya ecocardiografía, pruebas de función pulmonar y SEDG.
■■ PRONÓSTICO
De los estudios a largo plazo se puede concluir que la EMTC puede tener un curso leve con
buen pronóstico, o puede tener un curso grave con cambios vasculares, principalmente HAP y
aumento de la mortalidad.
En la revisión de Michels se mencionan los problemas a largo plazo de 224 pacientes pediátricos
disponibles en la literatura hasta 1996:9
■■ pérdida de la función articular hasta en 29%;

■■ afección renal hasta en 47%;
■■ enfermedad pulmonar restrictiva hasta en 54%;
■■ dismotilidad esofágica hasta en 29%;
■■ FR y cambios en la piel consistentes con esclerodermia hasta en 86%.
137
Burdt y colaboradores siguieron a 47 pacientes (en 23% la enfermedad comenzó durante la

infancia) con EMTC por 15 años. Entre esos pacientes:30
■■ 17 habían remitido;
■■ 12 habían mejorado, pero seguían recibiendo dosis bajas de esteroides (6 a 19 mg/d de
prednisolona);
■■ 7 tenían actividad persistente de la enfermedad;
■■ 11 pacientes (23%) habían muerto, de los cuales:
•• 11 habían tenido actividad persistente de la enfermedad;
•• 7 habían desarrollado HAP;
•• 2 fallecieron sin actividad de la enfermedad;
•• 1 desarrolló carcinoma de células escamosas metastásico;
•• 1 había presentado un accidente cerebrovascular.
La HAP fue el principal factor que contribuyó ya sea a una enfermedad grave o a la muerte.
El único autoanticuerpo que estuvo específicamente relacionado con la muerte y la HAP fue la
anticardiolipina IgG (P < 0.03).30
En los pacientes con remisión de la enfermedad, los títulos de anticuerpos anti-U1-snRNP eran
indetectables, en contraste con aquellos que tenían actividad persistente de la enfermedad, que
se acompañaban de títulos altos consistentemente.30
RECORDAR
La mortalidad varía dependiendo de la serie que se revise, sin embargo, está reportada
entre 4% y 35% de los casos, con un promedio de 13%.
En una revisión de la literatura que se realizó en 1997, se concluyó que la mortalidad en niños
con EMTC es de 7.6% (17 pacientes). Las causas de muerte fueron:9
■■ sepsis o infección en siete pacientes;

■■ complicaciones cerebrales en tres pacientes;
■■ insuficiencia cardíaca en dos pacientes;
■■ HAP en dos pacientes;
■■ insuficiencia renal en dos pacientes;
■■ hemorragia gastrointestinal en un paciente.
ACTIVIDADES
1. ¿Es la EMTC una entidad bien definida? Explique.
............................................................................................................................................
............................................................................................................................................
............................................................................................................................................
............................................................................................................................................
Respuesta al final del artículo
138
2. ¿Es la EMTC una enfermedad con pronóstico favorable? Explique.
|
............................................................................................................................................
............................................................................................................................................
............................................................................................................................................
............................................................................................................................................
3. ¿Cuáles son los anticuerpos que están presentes en la EMTC?
A) AAN, FR y ANCA.
B) AAN, AEN y RNP.
C) AAN, AEN y U1-snRNP.
D) AAN, Ro/SSB y FR.
4. ¿Existe un dato patognomónico de la enfermedad?
A) Sí, es el FR.
B) Sí, es la esclerodactilia.
C) Sí, es la HAP.
D) No, las manifestaciones son inespecíficas.
5. En un paciente con actividad persistente de la enfermedad, ¿cómo se espera encontrar

los anticuerpos anti-RNP?
A) Sin relación con la actividad de la enfermedad.

B) Persistentemente elevados.
C) Normales.
D) Discretamente elevados.
6. ¿Cuáles son los criterios de clasificación que más frecuentemente se utilizan en la

población pediátrica?
A) Alarcón-Segovia y Villarreal.
B) Sharp.
C) Kasukawa.
D) Khan.
139
7. Considere las opciones afirmativas e identifique los fármacos para el tratamiento de

pacientes con EMTC.
I – Corticoesteroides.
II – Inmunosupresores.
III – Vasodilatadores.
¿Cuál(es) está(n) correcta(s)?
A) Sólo la I.
B) Sólo la III.
C) Sólo la II y la III.
D) La I, la II y la III.
8. Sobre la EMCT, marque F (falso) o V (verdadero).
( ) Se hace su diagnóstico aplicando los criterios de clasificación.

( ) Es frecuente la afección pulmonar en los pacientes con esta enfermedad.
( ) Es considerada una enfermedad monogénica.
Señale la alternativa que presenta la secuencia correcta.
A) V – V – F.
B) F – V – V.
C) F – F – V.
D) V – V – V.
140
■■ CASO CLÍNICO
|
Paciente femenino de 12 años de edad con historia de un año de evolución con artralgias
transitorias en muñecas, rodillas y tobillos, y fiebre de bajo grado; posteriormente, se
agregaron mialgias y linfadenopatías cervicales.
Recibió múltiples tratamientos sin mejoría. En la evaluación inicial se corroboró la

presencia de linfadenopatías cervicales, dolor en articulaciones metacarpofalángicas,
interfalángicas proximales y muñecas, sin deformidad o limitación del movimiento.
Se han solicitado exámenes de laboratorios que mostraron:
■■ hemoglobina (Hb): 12.4;

■■ hematocritos (Hto): 37;
■■ leucocitos totales: 3,500;
■■ linfocitos: 1,225;
■■ plaquetas: 257,000;
■■ urianálisis: sin alteraciones;
■■ ANA y factor reumatoide positivo.
ACTIVIDAD
9. ¿Cuál es la sospecha diagnóstica en el caso clínico presentado?
A) LES.
B) Artritis idiopática juvenil, poliarticular FR positivo.
C) Artritis idiopática juvenil, oligoarticular ANA positivo.
D) No se puede concluir que la paciente tenga una enfermedad definida.
141
CONTINUACIÓN DEL CASO CLÍNICO

La paciente regresa dos meses después con fatiga, aumento en el dolor muscular y
refiriendo cambios de coloración en manos y pies, desencadenados por frío (Figura 3).
La exploración física corrobora la presencia de FR.
Figura 3 – Cambios de coloración en la piel característicos del FR. Se observa la fase

isquémica o de cianosis; al tacto, la piel se encuentra fría y húmeda.
ACTIVIDADES
10. En este caso se debe:
A) Repetir ANA y FR.

B) Repetir todos los laboratorios.
C) Realizar capilaroscopia, solicitar título y patrón de ANA y determinación de anti-RNP.
D) Realizar capilaroscopia.
11. Una vez hecho el diagnóstico, se sugiere solicitar:
A) Periódicamente, pruebas de función pulmonar, ecocardiograma y SEDG, a pesar de

estar asintomática.
B) Pruebas de función pulmonar, ecocardiograma y SEDG, sólo si está sintomática.
C) Sólo citometría hemática y examen general de orina.
D) Vigilancia clínica.
142
12. Durante el curso de la enfermedad, la paciente presentó artritis y mialgias generalizadas;
|
a la exploración física se encontró con eritema macular en extremidades superiores,

artritis de muñecas, metacarpofalángicas e interfalángicas sin limitación funcional, FR
en manos y debilidad muscular. ¿Cómo se espera encontrar la EMG y las enzimas
musculares CPK?
A) EMG patrón neuropático con CPK elevada.

B) EMG patrón mixto y CPK normal.
C) EMG patrón miopático y CPK normal.
D) EMG patrón miopático con CPK elevada.
13. ¿Qué tratamiento se sugiere?
A) Dosis altas de corticoesteroides, inmunosupresión, vasodilatadores y considerar el

uso de anticoagulantes.
B) AINE, dosis bajas de corticoesteroides y anticoagulantes.
C) Dosis altas de corticoesteroides.
D) Combinación de inmunosupresores.
■■ CONCLUSIÓN
Existen argumentos adecuados y sólidos para sustentar la existencia de la EMTC como una
entidad específica: la presencia de características clínicas de dos o más enfermedades del
tejido conectivo, la positividad de autoanticuerpos anti-U1RNP (más específicamente contra la
subunidad 70kD de la RNP) y la relación con HLA-DR4.
En la EMTC, todos los órganos pueden ser afectados. El diagnóstico, principalmente en los
primeros años de enfermedad, es un reto. Las herramientas útiles en pacientes con sospecha
clínica son la capilaroscopia y la determinación de 70kD-U1RNP.
Las manifestaciones inflamatorias como la artritis, la afección cutánea y la fiebre responden

adecuadamente al tratamiento, mientras que las características esclerodermatosas como la
esclerodactilia, la afección esofágica y la vasculopatía con frecuencia son persistentes y no
responden adecuadamente al tratamiento. Las manifestaciones pulmonares y digestivas son, con
frecuencia, las más graves.
El curso de la enfermedad puede variar desde una evolución benigna ―que puede dar lugar a la
remisión de la enfermedad― hasta una enfermedad persistentemente activa y progresiva ―que
culmine con la muerte del paciente―.
143
Resulta imprescindible en el seguimiento de los pacientes con EMTC la evaluación clínica frecuente

con determinación de presión pulmonar, características y motilidad esofágicas y con pruebas de
función pulmonar (principalmente de DLCO) al menos una vez al año, si están asintomáticos.
El peor pronóstico (con una alta mortalidad) se relaciona con la presencia de HAP que en un
estudio está relacionada con la presencia de autoanticuerpos IgG contra cardiolipina. Está referido
que los niños tienden a tener un pronóstico favorable en 82% de los casos, aunque la remisión de
la enfermedad sea sólo de 3%.
■■ RESPUESTAS A LAS ACTIVIDADES Y COMENTARIOS

Actividad 1
Respuesta: Sí. Aunque existió por varias décadas la controversia de si la EMTC es una entidad
aparte, debido principalmente a que sus principales manifestaciones clínicas son también parte
de otras enfermedades autoinmunitarias (como LES o dermatomiositis), estudios genéticos y de
autoanticuerpos han concluido que aun cuando las manifestaciones clínicas pueden compartirse,
la EMTC es, de hecho, una enfermedad distinta.
Actividad 2
Respuesta: No. Inicialmente, Sharp y colaboradores describieron los primeros 25 casos con una
respuesta excelente al tratamiento con esteroides y un pronóstico favorable; sin embargo, estudios
posteriores han demostrado que no todos los pacientes evolucionarán así, y algunos se presentan
con una enfermedad progresiva, caracterizada por una vasculopatía proliferativa con afección
pulmonar, en los que la mortalidad se verá incrementada. En una serie de pacientes pediátricos se
menciona que los principales problemas a largo plazo son: pérdida de la función articular, afección
renal, enfermedad pulmonar restrictiva, dismotilidad esofágica y cambios esclerodermatosos de la
piel. Además de la HAP, la presencia de anticadiolipina IgG se ha descrito también como un factor
relacionado con la mortalidad de estos sujetos. Resulta entonces imprescindible, en el seguimiento
de los pacientes, la evaluación clínica frecuente con determinación de la presión arterial pulmonar,
las características y motilidad esofágicas y pruebas de función pulmonar, principalmente de DLCO,
al menos una vez al año, si están asintomáticos. Se refiere que los niños tienden a tener un
pronóstico favorable en 82% de los casos, aunque la remisión de la enfermedad sea sólo de 3%.
Actividad 3
Respuesta: C
Comentario: Los AAN generalmente pueden encontrarse a títulos elevados y con un patrón
moteado en la inmunofluorescencia; otros anticuerpos comúnmente observados son los anticuer-
pos anti-AEN y anti-RNP. Sin embargo, los anticuerpos característicos de esta enfermedad son
los anticuerpos dirigidos contra la U1-snRNP; la reacción que se produce en los pacientes con
EMTC es predominante o exclusivamente con altos títulos de anticuerpos IgG anti-U1snRNP y
polipéptidos relacionados 70-KD, A y c.
Actividad 4
Respuesta: D
Comentario: Las manifestaciones clínicas, sobre todo al inicio de la enfermedad, son inespecí-
ficas: desde fatiga, artralgias o fiebre hasta FR, vasculitis o esclerodactilia. Sin embargo, estas
manifestaciones no son exclusivas de la EMCT, y no existe un dato patognomónico.
144
Actividad 5
|
Respuesta: B
Comentario: En pacientes con actividad persistente de la enfermedad se observan títulos de
anti-U1-snRNP consistentemente elevados, en contraste con los pacientes con remisión de la
enfermedad en quienes los títulos de anticuerpos son indetectables.
Actividad 6
Respuesta: C
Comentario: Los criterios de Alarcón-Segovia y Villarreal son los más ampliamente usados (son
fáciles y rápidos de usar); sin embargo, los criterios de Kasukawa son los que se utilizan más
frecuentemente para el diagnóstico de la enfermedad en niños (son más restrictivos, lo que
asegura mayor homogeneidad en el diagnóstico).
Actividad 7
Respuesta: D
Comentario: Los pacientes con EMTC pueden presentarse con diferentes manifestaciones de la
enfermedad, e incluso con cursos clínicos distintos, con una enfermedad autolimitada a otros
pacientes con un curso progresivo y grave. En general, el tratamiento se elige tomando en cuenta
los órganos afectados y las manifestaciones clínicas. Los fármacos más comúnmente utilizados
son los corticoesteroides y los inmunosupresores como ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo,
metotrexato y otros como los antimaláricos, vasodilatadores y anticoagulantes.
Actividad 8
Respuesta: A
Comentario: 1) Verdadero: los criterios de Alarcón-Segovia y Villarreal son ampliamente usados porque
contienen cinco síntomas clínicos y la presencia de los anticuerpos anti-RNP, por lo que estos criterios
son fáciles y rápidos de usar. Sin embargo, los criterios de Kasukawa son los que se utilizan más
frecuentemente para el diagnóstico de la enfermedad en niños. 2) Verdadero: en algún momento durante
el curso de la enfermedad, hasta 85% de los pacientes tendrán afección pulmonar; las manifestaciones
son muy variadas y pueden presentarse como derrame pleural, dolor pleurítico, enfermedad obstructiva,
hemorragia pulmonar y HAP, que es una complicación frecuente y la principal causa de muerte. 3) Falso:
se considera una enfermedad multifactorial. La exposición de un individuo predispuesto genéticamente
(por ejemplo, aquellos con HLA-B*08 y DRB1*13:02 que se han encontrado como alelos de riesgo) a
algún otro factor (como ambiental o infeccioso) hará que se manifieste la enfermedad.
Actividad 9
Respuesta: D
Comentario: Con los datos presentados no cumple criterios para artritis idiopática juvenil ni para
LES. La presencia de artralgias no es sinónimo de artritis; para decir que una articulación está
inflamada con artritis, debe haber al menos dos de los siguientes: aumento de volumen, aumento
de temperatura, eritema, dolor a la palpación o movimiento y/o limitación de los arcos de movimien-
to; por lo tanto, si la paciente sólo presenta dolor, éste no es suficiente para decir que tiene artritis.
Por otro lado, el hecho de tener FR positivo no es exclusivo de artritis, y el de tener FR negativo
tampoco es excluyente. Existen variedades de artritis en las que tener FR negativo es lo esperado,
como en el caso de la artritis oligoarticular. Con respecto a LES, la paciente tiene los siguientes
criterios: leucolinfopenia y ANA positivos, los cuales no son suficientes. El Colegio Americano
de Reumatología establece que se requieren al menos cuatro de los 11 criterios descritos para
clasificar a un paciente en este grupo. Por lo que en este momento no se puede concluir que la
paciente tenga una enfermedad definida.
145
Actividad 10

Respuesta: C
Comentario: La capilaroscopia es una herramienta no invasiva, que permite hacer la diferencia
entre FR primario (sin enfermedad relacionada) y secundario. Los títulos altos de ANA > 1:1,000
patrón moteado deben hacer sospechar de EMTC y, por lo tanto, se debe solicitar anticuerpos
anti-RNP.
Actividad 11
Respuesta: A
Comentario: Al inicio de la enfermedad, las manifestaciones clínicas suelen ser inespecíficas,
dando lugar a retraso en la identificación de alteraciones graves como la afección esofágica, o
potencialmente fatales como la HAP o la fibrosis pulmonar.
Actividad 12
Respuesta: D
Comentario: En un paciente con afección muscular, el síntoma clínico característico es el dolor
muscular, el cual puede corroborarse con la observación de enzimas musculares elevadas (particu-
-larmente CPK) y con la EMG que evidencia un patrón miopático. Además de corroborar afección
muscular importante en la paciente, los estudios de función pulmonar reportan disminución de la
capacidad de DLCO < 60% y HAP.
Actividad 13
Respuesta: A
Comentario: El tratamiento de la EMTC se elige tomando en cuenta principalmente los órganos
afectados y sus manifestaciones clínicas; por lo tanto, no existe un tratamiento específico. Sin
embargo, los pacientes con afección cardíaca (como miocarditis o pericarditis) y pulmonar (con
serositis o enfermedad intersticial) deben tratarse con dosis mayores de esteroides (1 mg/kg/d) e
inmunosupresores como ciclofosfamida, azatioprina o micofenolato de mofetilo.
■■ REFERENCIAS
1. Tani C, Carli L, Vagnani S, Talarico R, Baldini C, Mosca M, et al. The diagnosis and classification of mixed
connective tissue disease. J Autoimmun. 2014 Feb-Mar;48-49:46–9.
2. Capelli S, Bellando Randone S, Martinovic D, Tamas MM, Pasalic K, Allanore Y, et al. “To be or not to be”,
ten years after: evidence for mixed connective tissue disease as a distinct entity. Semin Arthritis Rheum.
2012 Feb;41(4):589-98.
3. Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, Gould RG, Holman HR. Mixed connective tissue disease--an apparently
distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen
(ENA). Am J Med feb. 1972;52(2):148–59.
4. Aringer M, Steiner G, Smolen SJ. Does mixed connective tissue disease exist? Yes. Rheum Dis Clin
North Am. 2005 Aug;31(3):411–20.
5. Flam ST, Gunnarsson R, Garen T, Lie BA, Molberg O; Norwegian MCTD Study Group. The HLA profiles
of mixed connective tissue disease differ distinctly from the profiles of clinically related connective tissue
diseases. Rheumatology (Oxford). 2015 Mar;54(3):528–35.
146
6. Singsen BH, Bernstein BH, Kornreich HK, King KK, Hanson V, Tan EM. Mixed connective tissue disease
|
in childhood. A clinical and serologic survey. J Pediatr. 1977 Jun;90(6):893-900.
7. Gunnarsson R, Molberg O, Gilboe IM, Gran JT; PAHNOR1 Study Group. The prevalence and incidence
of mixed connective tissue disease: a national multicentre survey of Norwegian patients. Ann Rheum Dis.
2011 Jun;70(6):104–51.
8. Pelkonen PM, Jalanko HJ, Lantto RK, Mäkelä AL, Pietikäinen MA, Savolainen HA, et al. Incidence of
systemic connective tissue diseases in children: a nationwide prospective study in Finland. J Rheumatol.
1994 Nov;21(11):2143–6.
9. Michels H. Course of mixed connective tissue disease in children. Ann Med. 1997 Oct;29(5):359–64.
10. Mier RJ, Shishov M, Higgins GC, Rennebohm RM, Wotmann DW, Jerath R, et al. Pediatric-onset mixed
connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am. 2005 Aug;31(3):483–96.
11. Tellier S, Bader-Meunier B, Quartier P, Belot A, Deslandre C, Koné-Paut I, et al. Initial presentation and
outcome of pediatric-onset mixed connective tissue disease: A French multicenter retrospective study.
Joint Bone Spine. 2016 May;83(3)369-71.
12. Hof D, Cheung K, de Rooij D-JR a M, van den Hoogen FH, Pruijn GJM, van Venrooij WJ, et al.
Autoantibodies specific for apoptotic U1-70K are superior serological markers for mixed connective tissue
disease. Arthritis Res Ther. 2005;7(2):R302–9.
13. Hoffman RW, Maldonado ME. Immune pathogenesis of Mixed Connective Tissue Disease: a short
analytical review. Clin Immunol. 2008 Jul;128(1):8-17.
14. Tsai YY, Yang YH, Yu HH, Wang LC, Lee JH, Chiang BL. Fifteen-year experience of pediatric-onset mixed
connective tissue disease. Clin Rheumatol. 2010 Jan;29(1):53–8.
15. Ortega-Hernandez O-D, Shoenfeld Y. Mixed connective tissue disease: an overview of clinical
manifestations, diagnosis and treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2012 Feb;26(1):61-72.
16. Sen S, Sinhamahapatra P, Choudhury S, Gangopadhyay A, Bala S, Sircar G, et al. Cutaneous

manifestations of mixed connective tissue disease: study from a tertiary care hospital in eastern India.
Indian J Dermatol. 2014 Jan;59(1):35-40.
17. Hall S, Hanrahan P. Muscle involvement in mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am.
2005 Aug;31(3):509–17.
18. Chung L, Liu J, Parsons L, Hassoun PM, McGoon M, Badesch DB, et al. Characterization of connective
tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension from REVEAL: identifying systemic sclerosis
as a unique phenotype. Chest. 2010Dec;138(6):1338–94.
19. Bull TM, Fagan KA, Badesch DB. Pulmonary vascular manifestations of mixed connective tissue disease.
Rheum Dis Clin North Am. 2005 Aug;31(3):451–65.
20. Ungprasert P, Wannarong T, Panichsillapakit T, Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Ahmed S, el at.

Cardiac involvement in mixed connective tissue disease: a systematic review. Int J Cardiol. 2014 Feb
15;171(3):326–30.
21. Kumar MS, Smith M, Pischel KD. Case report and review of cardiac tamponade in mixed connective
tissue disease. Arthritis Rheum. 2006 Oct 15;55(5):826–30.
147
22. Pope JE. Other manifestations of mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am. 2005

Aug;31(3):519–33.
23. Sedej K, Toplak N, Praprotnik M, Luzar B, Brecelj J, Avčin T. Autoimmune hepatitis as a presenting
manifestation of mixed connective tissue disease in a child Case report and review of the literature.
Pediatr Rheumatol Online J. 2015;13(1):47.
24. Weber P, Ganser G, Frosch M, Roth J, Hülskamp G, Zimmer KP. Twenty-four hour intraesophageal
pH monitoring in children and adolescents with scleroderma and mixed connective tissue disease. J
Rheumatol. 2000 Nov;27(11):2692–5.
25. Swart JF, Wulffraat NM. Diagnostic workup for mixed connective tissue disease in childhood. Isr Med
Assoc J. 2008 Aug-Sept;10(8-9):650–2.
26. Grader-Beck T, Wigley FM. Raynaud’s phenomenon in mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin
North Am. 2005 Aug;31(3):465–81.
27. Piotto DG, Terreri MT, Len CA, Hilário MO. Nailfold capillaroscopy in children and adolescents with
rheumatic diseases. Rev Bras Reum. 2012 Oct;52(5):722–32.
28. Amigues JM, Cantagrel A, Abbal M, Mazieres B. Comparative study of 4 diagnosis criteria sets for mixed
connective tissue disease in patients with anti-RNP antibodies. Autoimmunity Group of the Hospitals of
Toulouse. Rheumatol J. 1996 Dec;23(12):2055–62.
29. Kim P, Grossman JM. Treatment of mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am. 2005
Aug;31(3):549–65.
30. Burdt MA, Hoffman RW, Deutscher SL, Wang GS, Johnson JC, Sharp GC. Long-term outcome in
mixed connective tissue disease: longitudinal clinical and serologic findings. Arthritis Rheum. 1999
May;42(5):899-909.
Cómo citar este documento
Rodríguez Lozano AL. Enfermedad mixta del tejido conectivo. En: Asociación Mexicana
de Pediatría, A.C.; Saltigeral Simental P, Pinacho Velázquez JL, coordinadores. PROPED
Programa de Actualización en Pediatría: Ciclo 1. Ciudad de México: Artmed Panamericana;
2016. p. 117-47 (Sistema de Educación Continua a Distancia, v. 1).

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| PROPED | Ciclo 1 | Volumen 1 |

ANA LUISA RODRÍGUEZ LOZANO

La EMTC es una enfermedad sistémica, autoinmunitaria, que se caracteriza por la presencia de

Este artículo expone datos epidemiológicos, manifestaciones clínicas, criterios diagnósticos,

Al finalizar la lectura de este artículo, el lector podrá:

Concepto de enfermedad mixta

Manifestaciones clínicas Manifestaciones gastrointestinales

Cambio en las manifestaciones

Caso clínico Continuación del caso clínico

| PROPED | Ciclo 1 | Volumen 1 |

■■ que la enfermedad no tiene características clínicas únicas distintivas;

Actualmente, se considera que la EMTC sí constituye una entidad diferente.2,5

Poco tiempo después de la publicación original, empezaron a publicarse reportes de casos de

■■ 2.1 por millón al año en pacientes adultos en Noruega;7

Los autores identificaron los siguientes alelos de riesgo para EMTC:5

■■ B*18 [OR: 3.32 (intervalo de confianza (IC) 95%;1.38; 8.01)];

Se han relacionado varios factores inmunológicos que pueden contribuir a la patogénesis

■■ modificaciones postranscripcionales, o durante la apoptosis;12

| PROPED | Ciclo 1 | Volumen 1 |

Mier y colaboradores,10 y más recientemente Tellier y colaboradores,11 muestran detalladamente

pápulas de Gottron, telangiectasias ni vasculitis en piel, y sí muchos datos de síndrome sicca,

El FR es una de las manifestaciones más prevalentes ―suele presentarse hasta 100%―

A continuación se describen las principales manifestaciones por órgano o sistemas al inicio o

La Figura 1 muestra a un paciente masculino de 15 años de edad, con manifestaciones iniciales

| PROPED | Ciclo 1 | Volumen 1 |

Figura 2 – Edema de manos y dedos, también conocidos como dedos en salchicha.

Las artralgias y la artritis son las manifestaciones musculoesqueléticas más comunes

A menudo la artritis afecta varias articulaciones (en orden de frecuencia):11

La artritis puede ser erosiva y deformante, provocando contracturas en flexión. Se relaciona

Otras manifestaciones comunes son:17

■■ Mialgias: afectan aproximadamente de 40% a 60% de los pacientes.

Algunas de las variadas manifestaciones pulmonares son:

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■■ mayor prevalencia de derrame pericárdico;

Otras manifestaciones pulmonares son:

La afección cardíaca representa aproximadamente 20% de los casos de mortalidad en

■■ en el electrocardiograma las alteraciones más frecuentes fueron las de conducción, como:

Aunque la pericarditis es la anormalidad cardíaca más frecuente en pacientes con

Con respecto a la mortalidad debida a causa cardíaca se mencionan:

Algunos autores han postulado que la afección gastrointestinal de la EMTC es prácticamente

Las manifestaciones más frecuentes de la afección gastrointestinal de la EMTC son:

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■■ enfermedad por reflujo gastroesofágico en 44%;

Sin embargo, en un reporte anterior, en pacientes pediátricos con esclerodermia y EMTC, se

En las series pediátricas se observó lo siguiente:

■■ la proteinuria estuvo presente en uno de 34 y en tres de 14 pacientes;10,11

Las manifestaciones más frecuentes de la afección hematológica de la EMTC son:

Se han reportado varios casos de trombocitopenia grave en EMTC y también se ha descrito el

La púrpura trombocitopénica trombótica también se ha relacionado con la EMTC y,

CAMBIO EN LAS MANIFESTACIONES

Durante el curso de la enfermedad se observa que:14

■■ las manifestaciones inflamatorias, como artritis, fiebre y algunas de las manifestaciones en

■■ pérdida de la función articular hasta en 29% de los casos;

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CRITERIOS DE SHARP – 1987

ANA: Anticuerpos antinucleares.

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También deben considerarse, entre otras, las siguientes patologías:

■■ HAP y fibrosis pulmonar idiopática;

■■ las manifestaciones clínicas, sobre todo al inicio de la enfermedad, son inespecíficas;

A continuación se describen los principales estudios a efectuar.

■■ la leucopenia y la linfopenia se ven hasta en 36% de los casos y se correlacionan con la