FARMACOCINETICA EN EL ANCIANO, EMBARAZO Y

LACTANTE

PROFESOR:

HECTOR MELVIN SANCHEZ MORENO

CURSO:

FARMACOCINETICA

ALUMNOS:

 LOO KUNG WHU JULIO

 CAMPOS DELGADO CRISTHIAN
 GARCÍA CHAMAYA ENRIQUE
 GUEVARA DAMIÁN JOSE LUIS
 VASQUEZ ESPINOZA CESAR
 SANTAMARIA GUZMAN DÁMARIS RAQUEL

CICLO: V

CHICLAYO 14 DE NOVIEMBRE DEL 2019

 INTRODUCCIÓN

Durante las últimas décadas la farmacología clínica del adulto expone un gran
desarrollo y avance para la mayoría de sus especialidades médicas, suceso
que no se ha replicado en la farmacología pediátrica en donde muchas veces la
prescripción para este grupo se realiza sobre la base empírica de un organismo
inmaduro.

Cuando un fármaco penetra en el organismo ocurren secuencialmente las

etapas de absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción
(proceso ADME), proceso que depende de una serie de variables físico-
químicas y fisiológicas.

Al respecto, desde el nacimiento hasta la edad adulta se producen una serie de

modificaciones anatómicas, fisiológicas y bioquímicas, que afectan estos
procesos farmacocinéticos.

LA FARMACOCINÉTICA
Es una rama de la farmacología que estudia el paso de las drogas a través del
organismo en función del tiempo y la dosis tiene por finalidad el proporcionar un
marco de referencia para interpretar la concentración de los fármacos en los
líquidos biológicos por el bien del paciente, lo que es fundamental para una
correcta terapéutica clínica. 

FARMACOCINÉTICA EN EL ANCIANO

EI envejecimiento es la consecuencia de un fenómeno progresivo que se

caracteriza por una disminución gradual de diferentes funciones, muchas de las
cuales repercuten de forma directa en la farmacocinética de los medicamentos.
La disminución gradual de las funciones fisiológicas afectadas por el
envejecimiento.

EL envejecimiento modificaciones tanto biológicas, como morfológicas,

bioquímicas y sociológicas que aparecen como consecuencia del tiempo en los
seres vivos.

Los principales parámetros farmacocinéticos se modifican con el

envejecimiento alterándose la respuesta a las drogas.

En cual el metabolismo y la excreción de muchos fármacos disminuyen, por lo

que se requieren ajustes de las dosis de algunos medicamentos.
Puede desarrollarse toxicidad en forma lenta porque las concentraciones de
los fármacos consumidos en forma crónica tiendo a elevarse en el transcurso
de 5 a 6 semividas, hasta alcanzar un estado estable. Por ejemplo, ciertas
benzodiacepinas (diazepam, flurazepam, clordiazepóxido) tienen vidas
medias de hasta 96 horas en muchos pacientes ancianos; los signos de la
toxicidad pueden no evidenciarse hasta varios días o semanas después del
inicio del tratamiento.

ALTERACIONES FISIOLÓGICAS EN ANCIANO:

* Disminución de agua corporal total y extracelular

* Disminución de la función renal

* Disminución de la capacidad de biotransformación

* Mayor susceptibilidad farmacológica y toxicológica

FARMACOCINETICA

ABSORCION:

La absorción gastrointestinal de las drogas puede modificarse con la edad, de

acuerdo con los siguientes fenómenos:

1. La secreción basal, la acidez y la máxima secreción de jugo gástrico

disminuyen con la edad. Con frecuencia existe hipotrofia o atrofia de la mucosa
gástrica. Como consecuencia el pH del contenido gástrico aumenta y ello
dificulta la absorción de drogas ácidos débiles y la solubilidad de otras. Un pH
más alcalino acelera el tiempo de vaciamiento gástrico dificultando la absorción
de los ácidos débiles e incrementando la absorción de bases débiles ya que
llegan más rápidamente al intestino delgado donde se absorben. La aclorhidria
también puede dificultar la absorción por razones similares.

2. Drogas que modifican la motilidad gastrointestinal como los opiáceos, los

anticolinérgicos o los antidepresivos tricíclicos, dificultan la absorción en una
forma más importante en ancianos que en los jóvenes.

3. La absorción de calcio, hierro, tiamina, vitamina B12 disminuyen con la edad,

coincidiendo con la disminución de la actividad de los procesos de transporte
activo.

4. Biodisponibilidad: las drogas como lidocaína, propranolol o labetalol que

poseen un alto índice de metabolización en el primer paso por el hígado
exhiben una mayor biodisponibilidad en ancianos que en jóvenes, debido a la
relativa insuficiencia hepática.

DISTRIBUCION.
La composición orgánica es un factor muy importante en la distribución de las
drogas.

1. La cantidad total de agua corporal disminuye en los ancianos al 53% en

ancianos.

2. La masa corporal magra también disminuye 12% en ancianos.

3. La grasa o lípidos corporales por el contrario se incrementa: 26-33% en

mujeres, 36-38% en hombres ancianos.

Se presume que las drogas hidrofilias que se distribuyen en la masa acuosa o

en la masa magra corporal principalmente, exhibirán mayor concentración en
ancianos, que en jóvenes. El volumen de distribución de una droga hidrosoluble
es menor en el anciano con una mayor concentración plasmática. Esto se
observa por ejemplo con el alcohol, digoxina, cimetidina por lo que las dosis por
Kg de peso deben reducirse. De la misma manera, drogas altamente lipofílicas
como el tiopental tienen un mayor volumen de distribución en personas
ancianas por la mayor cantidad de grasa corporal.

4. Los transportadores plasmáticos también sufren algunos cambios cuando

una persona llega a una edad avanzada la cual el ejemplo de la albúmina que
esta actúa como transportador de drogas ácidos débiles, disminuye su
concentración en los ancianos: 3.8 g/100ml en ancianos. Así, las drogas ácidos
débiles se unen a albúmina y como está disminuida en el plasma aumenta la
fracción libre que es la farmacológicamente activa con la posibilidad de
mayores efectos.

La glicoproteína ácida _1, por el contrario tiende a aumentar en ancianos Lo

contrario ocurriría con bases débiles (lidocaína por ejemplo) que disminuiría la
fracción libre.

Por ejemplo: la concentración de droga libre naproxeno en ancianos es el doble

que en jóvenes (ácido débil), lo mismo pasa con otros ácidos débiles pero en
menor proporción con un 50% de incremento de droga libre: acetazolamida,
ácido valproico, diflunizal, salicilatos, warfarina, difenilhidantoína y
fenilbutazona.
Algunas drogas como la fenitoína por ejemplo requieren el dosaje plasmático
para una mayor seguridad en la dosificación.

5. Cambios en la perfusión hística: en el anciano se observa también una

disminución del gasto cardíaco y de la resistencia periférica, lo que puede
producir o traer una disminución en los flujos sanguíneos regionales, ello puede
ocasionar una repercusión importante en la absorción, distribución y los efectos
farmacológicos de las drogas. En lo cual se debe tenerse en cuenta la especial
situación de los flujos sanguíneos de los riñones, hígado, cerebro, pulmones,
corazón, etc.

METABOLISMO

En una edad avanzada puede afirmarse que el metabolismo hepático

disminuye, dando así a los cambios ocurren sobre todo en fase I del
metabolismo, la cual se hallan disminuidas principalmente las oxidaciones, y
más o menos preservadas las glucuronoconjugaciones. Esto puede plantear
problemas en ancianos con la utilización de diferentes medicamentos como por
ejemplo ansiolíticos o hipnóticos.

La mayoría de las benzodiacepinas (BZ) deben ser primero oxidadas

(metabolitos activos, fase I) y luego conjugadas (metabolitos inactivos, fase II).
Los metabolitos oxidados pueden ser activos y ligarse o unirse al receptor de
BZ (aunque en general poseen menos actividad que la droga madre). Los
metabolitos glucuronoconjugados son inactivos y se excretan con facilidad. Los
ancianos tienen disminuídos: la masa hepática, el flujo hepático y las
oxidaciones. Esto hace que la fase I se demore y se acumulen droga activa y
metabolitos activos, produciendo un efecto de sobredosis y posible incremento
de los efectos adversos. La glucuronación, sulfatación y acetilación no estarían
tan afectadas en ancianos (fase II). En pacientes con cirrosis, enfermedad
hepática avanzada o en ancianos no se afecta significativamente la actividad
enzimática conjugativa. En estos casos especiales se puede administrar
oxazepam, temazepam o lorazepam, los cuales son metabolizados
exclusivamente por conjugación, teniendo especial cuidado con el lorazepam,
sobre todo en ancianos por la alta incidencia de amnesia y confusión mental
que produce. Podemos decir que las BZ de acción intermedia y prolongada son
más susceptibles de acumulación y son las que necesitan mayores ajustes de
las dosis y/o intervalos entre las mismas en hepáticos y ancianos. Según
estudios recientes, las dosis de benzodiacepinas se deberían reducir a la mitad
en ancianos (Martindale, 1993), tratando de evitar la vía intravenosa por la
posibilidad de producir apneas.

Los efectos metabólicos pueden atribuirse a uno o más de los siguientes

factores:

 Disminución de la permeabilidad de la membrana celular del hepatocito

al pasaje de moléculas.
 Alteraciones en la concentración de enzimas o hemoproteínas celulares.
 Disminución de la concentración del citocromo P450 y del sistema de
NADPH.
 Disminución de la citocromo P450 reductasa. También se ha observado
una menor tasa metabólica con las siguientes drogas: Imipramina y
antidepresivos tricíclicos, barbitúricos, meperidina, fenilbutazona,
propranolol, quinidina, teofilina y tolbutamida. Como mencionáramos, la
disminución del metabolismo puede ser la consecuencia de la
disminución del flujo sanguíneo hepático en el anciano e hipotrofia de la
masa hepática.
 La cimetidina, es un agente antiulceroso capáz de producir disminución
del flujo sanguíneo hepático e inhibición de las oxidasas de función
mixta. Lo mismo puede ocurrir con otras drogas inhibidoras enzimáticas
como eritromicina, cloramfenicol, etc, que administradas conjuntamente
con fármacos que se metabolizan por oxidación (teofilina, fenitoína,
benzodiazepinas, propranolol, etc) pueden desencadenar una
interacción peligrosa por acumulación del fármaco.

EXCRECIÓN

En la excreción ahí cambios farmacocinéticas más importantes asociados con

el envejecimiento es la disminución de la eliminación renal de los
medicamentos. El clearance de creatinina puede reducirse hasta en un 50% a
los 80 años es de 95 ml/min.

La excreción de las drogas se afecta en forma similar, la filtración glomerular y

las funciones excretoras tubulares se afectan por igual. Esto puede resultar en
un claro incremento de la vida media de las drogas, tendencia a acumulación y
producción de efectos tóxicos. Fácilmente de observar con digoxina por
ejemplo, que se elimina por riñón.

Particularmente las siguientes drogas disminuyen su eliminación renal en

ancianos: Aminoglucósidos, ampicilina, cefalosporinas, doxiciclina,
sulfonamidas, tetraciclinas. Tiazidas, furosemida y triamtirene. Atenolol,
digoxina. Fenobarbital, amantadina, cloropropamida.

EFECTOS DEL FRAMACO EN EL ANCIANO:

ANALGESICOS.

Los opiáceos exhiben una vida media más prolongada y una menor
metabolización en los ancianos, como morfina, meperidina, pentazocina
causan parámetros farmacocinéticos alterados. Por eso los ancianos, en
general son más sensibles que los jóvenes.

LOS AINES

En los ancianos son muy peligrosos.

Las drogas tipo aspirina causan con más frecuencia irritación de la mucosa
gastrointestinal, gastritis y hemorragia digestiva, que a veces puede ser mortal.
Pueden causar otros trastornos como hiperkalemia e insuficiencia renal a veces
irreversible.

Los agentes AINEs como indometacina, piroxicam, ibuprofeno disminuyen el

efecto diurético de la furosemida y antagonizan o declinan el efecto
antihipertensivo de bloqueadores beta adrenérgicos, tiazidas, inhibidores de
convertasa de angiotensina y otras drogas por inhibir la síntesis de
prostaglandinas renales. La elevación de la presión puede ser leve o severa en
paciente hipertensos cuando se administran conjuntamente los AINEs con
estos antihipertensivos.

ANTICOAGULANTES

Los cumarínicos (warfarina) pueden ser más peligrosos en ancianos que en

jóvenes, aunque aún es controversial y por ende no aceptado por todos.
Algunos estudios demuestran un efecto mayor de la warfarina en su acción
inhibidora de la síntesis de vitamina K y factores de coagulación k
dependientes. Por eso es factible la aparición de hemorragias como
complicación por lo que debe controlarse con gran cuidado el tiempo de
protrombina.

DROGAS CARDIOVASCULARES

La administración de digoxina debe ser cuidadosa ya que la excreción renal de

la que depende su vida media puede estar disminuida. El volumen de
distribución depende de la masa magra que está disminuida en ancianos. Por
eso las dosis deben ser controladas, sobre todo las iniciales.

Los antiarrítmicos sobre todo quinidina, lidocaína, procainamida, NAPA,

exhiben una vida media más prolongada en ancianos por lo que se incrementa
el riesgo de toxicidad.

PSICOFARMACOS

Los neurolépticos producen más efectos adversos en ancianos. Por supuesto

son útiles en indicaciones precisas, pero deben ser estrictamente
monitoreados.[ CITATION ABM08 \l 10250 ][ CITATION KAN97 \l 10250 ][ CITATION PON19 \l
10250 ]
 FARMACOCINETICA EN LACTANTES

Una terapéutica farmacológica efectiva, segura y racional en neonatos,

lactantes y niños requiere el conocimiento de las diferencias en el mecanismo
de acción, absorción, metabolismo y excreción que aparecen durante el
crecimiento y desarrollo, debido a que virtualmente, todos los parámetros
farmacocinéticos se modifican con la edad.

Factores que puede afectar la farmacocinética de las drogas

PROCESO FARMACOCINÉTICO

Absorción: La absorción de un fármaco y su biodisponibilidad en el organismo

depende en gran medida de la vía de administración. En pediatría la vía de
administración más utilizada es la oral, por lo que es necesario tener en cuenta
los siguientes aspectos:

a)  pH intraluminal. Después de las primeras 24 horas de vida se produce un

estado de moderada aclorhidria (pH de 6-7), probablemente debido a ingestión
de líquido amniótico y a la inmadurez del sistema de secreción acida. El pH
intraluminal alcanza los valores del adulto cerca de los 30 meses de edad.

b)  Difusión pasiva. Depende de la liposolubilidad y el grado de ionización de

los medicamentos.

c)   Vaciamiento gástrico. Es prolongado y errático, no alcanzando los valores

que se dan en el adulto hasta los 6 a 8 meses de edad. Durante los 2 a 4
primeros días de vida hay ausencia de peristaltismo gástrico y el estómago se
vacía por una combinación de factores como el incremento del tono de la
musculatura gástrica, la contracción del antro y la presión hidrostática, el
vaciado depende del tipo de alimentación (sólida o líquida).

d)  Velocidad de absorción. Es más rápida si el fármaco está en forma líquida,

siendo este tipo de formulaciones la preferida en la edad pediátrica.

e)  Madurez de la mucosa intestinal, de la función biliar, de la actividad de las

enzimas pancreáticas y ß-glucorinidasa .La función biliar es inmadura en el
niño y más aún en el recién nacido, asociada a una escasa secreción biliar y
por consiguiente a una alteración de la absorción de drogas liposolubles.

Hasta los 4-6 meses de vida existe una deficiencia de la a-amilasa intestinal,
esto provoca una absorción irregular e incompleta en aquellos fármacos que se
administran como prodrogas y que necesitan de esta enzima para hidrolizarse
a su forma activa (ejemplo: cloranfenicol).
f) Colonización del intestino por la flora microbiana- . La flora bacteriana es
capaz de metabolizar algunas drogas e influir en su biodisponibilidad, así como
también en las sales biliares. Durante la vida fetal el tracto gastrointestinal es
estéril. Luego del nacimiento se produce la colonización y se detectan bacterias
a las 4 a 8 horas de vida. En el aparato digestivo de un recién nacido (a) de
término, alimentado a pecho, predominan las especies bacilares (lactobacillus
bifldus), si es a biberón es colonizado por bacterias anaeróbicas y
el lactobacillus acidophilus. Por ejemplo, es conocido que los lactantes tienen
bacterias en el intestino para biotransformar la digoxina, sin embargo, la
capacidad para inactivar este fármaco se desarrolla gradualmente y recién en
la adolescencia se alcanzan los niveles metabólicos del adulto, lo que hace
difícil establecer la dosis de este medicamento en niños.

De estos factores, los más relevantes son, el proceso de difusión pasiva que es
dependiente del pH y el tiempo de vaciamiento gástrico.

En relación con la administración por vía rectal conviene tener en cuenta que la
biodisponibilidad a que puede dar lugar es errática y no siempre se puede estar
seguro de la cantidad de fármaco que va a alcanzar en el torrente sanguíneo.
Por otra parte, la presencia de diarreas, dificultan la utilización de esta vía de
administración. De todas formas la absorción por vía rectal en el lactante es
muy buena, los datos disponibles muestran que utilizando una formulación
adecuada, esta vía puede ser tan eficaz como la vía oral. Numerosos estudios
indican que en terapéutica de urgencia, en estado epiléptico o en convulsiones
febriles, la vía rectal permite una administración rápida y efectiva de fármacos
anticonvulsivantes.

En el recién nacido la absorción de los fármacos que se administran por vía

intramuscular es variable y, en general pobre, debido a un flujo sanguíneo
relativamente bajo y a la poca masa muscular. El dolor asociado con las
inyecciones im, el riesgo de las complicaciones y la farmacocinética
impredecible deja obsoleta esta vía y sólo es utilizable en casos de
emergencia (penicilina benzatina casi no se usa en niños).
Los vapores de líquidos volátiles y gases anestésicos pueden administrarse por
vía inhalatoria. El acceso a la circulación es rápido debido a la gran superficie
de absorción que ofrecen los alvéolos y la gran vascularización del sistema. En
general, las drogas que se administran por vía inhalatoria cumplen un efecto
local, para el tratamiento de patologías respiratorias como asma bronquial,
rinitis alérgica (ej. broncodilatadores, corticoides tópicos), pero debe conocerse
claramente el grado de absorción de cada una de ellas para reconocer posibles
efectos adversos o complicaciones generadas por su efecto sistémico.

La interacción de los alimentos sobre la biodisponibilidad del fármaco es un

aspecto difícil de evaluar, sobre todo en recién nacidos y lactantes, que
necesitan alimentarse frecuentemente. La biodisponibilidad de fenitoína
muestra un decrecimiento debido a la interacción con alimentos. Así también la
cantidad de hierro.

TRANSPORTE, DISTRIBUCIÓN Y ALMACENAMIENTO

 Luego de que el fármaco se absorbe e ingresa a la sangre, una parte se une a

proteínas y el resto circula de forma libre, esta última fracción llega al sitio de
acción donde producirá el efecto farmacológico. Las drogas que son ácidos
débiles en general se unen a la albúmina, ácidos grasos y a la bilirrubina.
Mientras que las drogas básicas se unen a la α -1-glucoproteína acida y en
menor proporción a las lipoproteínas.

La unión a proteínas se encuentra reducida en neonatos por dos razones:

i) la concentración total de proteínas es menor, por ej. La concentración

de α -1-glucoproteína está en un orden de 2-3 veces menor. Las
proteínas plasmáticas recién alcanzan los valores adultos entre los 10 ó
12 meses de edad.

ii) las proteínas tienen una capacidad menor de unión en neonatos.

La interacción a nivel de transporte es otra situación que se suma a una

farmacocinética, ya que si se administran dos o más drogas que compiten por
el sitio de unión de cierta enzima, se puede presentar un incremento de la
fracción libre de aquella droga que posea una constante de afinidad menor y en
consecuencia llegar a niveles tóxicos.

El volumen de distribución aparente de un fármaco (vd) aunque no es un

volumen fisiológico verdadero es un parámetro farmacocinética importante que
permite saber la cantidad total de fármaco que hay en el organismo en relación
con su concentración sanguínea.

La cantidad de agua corporal total y agua extracelular es mayor en el recién

nacido, sobre todo en el pretérmino. Luego comienza a disminuir
progresivamente y así vemos que el contenido de agua extracelular es del 65%
en el recién nacido pretérmino, 45% en el recién nacido a término, 33% a los 3
meses, 28% al año de vida y 20% en el adulto. Esto determina un mayor vd
para antibióticos del tipo aminoglicósido en niños (comparados con adultos) .

A medida que disminuye el agua corporal aumenta el porcentaje de grasa

corporal que en el recién nacido es del 12-15% del peso. El contenido de grasa
aumenta entre los 5 y los 10 años, para luego disminuir al llegar a los 17 años.
En niñas aumenta al llegar a la pubertad (13 años) y posee aproximadamente
el doble de grasa corporal en comparación con los niños. Drogas que son
lipofílicas como el diazepam tienen un mayor vd en niños con alta grasa
corporal.

El conocer la estimación aproximada del volumen de distribución, permite

valorar cuales van a ser los compartimentos a los que va a llegar el fármaco y
orienta acerca de la eficacia que se puede conseguir con la dosis utilizada.

METABOLISMO (biotransformación): Los fármacos para ser eliminados del

organismo deben ser transformados en compuestos más polares e
hidrosolubles (metabolitos), lo que facilita su eliminación por los ríñones, bilis o
pulmones. La mayoría de los fármacos se metabolizan en el hígado, aunque
pueden hacerlo en otros órganos tales como pulmones, ríñones, suprarrenales
y piel. Por ello es importante conocer el grado de maduración de la función
hepática y entender el metabolismo hepático de un fármaco.
La actividad metabólica está en general reducida en el recién nacido.
Concretamente las reacciones de biotransformación fase I están reducidas en
el recién nacido de término y todavía más en el prematuro, no alcanzando los
valores del adulto hasta los 2 a 3 años de edad.

Las reacciones de hidroxilación están muy reducidas durante los primeros

meses de edad mientras que las de desalquilación muestran un menor grado
de reducción en relación a lo que sucede en el adulto. Las reacciones en fase II
(conjugaciones) también están reducidas en el niño. En general, la conjugación
con ácido glucurónico no alcanza los valores del adulto hasta
aproximadamente los 24 a 30 meses de edad, por ello las drogas que
necesitan este proceso tienden a acumularse en el organismo. El cloranfenicol
administrado a las dosis habituales puede producir el síndrome gris,
potencialmente mortal, como consecuencia de su deficiente metabolización. De
las reacciones de conjugación la sulfatación es la única actividad enzimática
totalmente madura al nacimiento.

En general, la actividad enzimática de estos sistemas se va incrementando

gradualmente hacia el primer año de vida, en forma conjunta con las proteínas
plasmáticas.

EXCRECIÓN

 Las drogas son eliminadas del organismo en forma inalterada (moléculas de la

fracción libre) o en la mayoría de los casos, como metabolitos activos o
inactivos. El riñón principal órgano excretor de fármacos inicia su maduración
durante el embarazo y termina durante la primera infancia. Las drogas se
excretan por filtración glomerular y por secreción tubular activa, siguiendo los
mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermediario.
Así, las drogas que filtran por el glomérulo sufren también los procesos de
reabsorción tubular pasiva. Dado que los mecanismos excretores renales no
están desarrollados por completo al nacer, ello condiciona la farmacocinética
de numerosas drogas. Por otro lado, la filtración glomerular de un fármaco
depende de la unión a proteínas plasmáticas (sólo la fracción libre puede
filtrar), del flujo sanguíneo renal y de la superficie de filtración y dado que estos
factores se modifican con la maduración, existen importantes diferencias
interindividuales. Al respecto, el recién nacido de menos de 34 semanas posee
menos nefronas que el recién nacido a término, la velocidad de filtración y el
flujo sanguíneo renal recién alcanzan los valores del adulto a los 2 años de
vida.

Las drogas que se eliminan fundamentalmente por vía renal (furosemida,

aminoglucósidos, vancomicina), presentan vida media muy prolongada en el
recién nacido. Se ha observado un clearence menor en la primera semana de
vida, que va corrigiéndose a medida que se desarrolla la función renal, de allí la
importancia de la monitorización de las concentraciones plasmáticas de
aminoglucósidos sobre todo en recién nacido de pretérmino y de bajo peso, y
en los gravemente enfermos, lo mismo que en niños que presentan
insuficiencia renal.[ CITATION Beh04 \l 10250 ][ CITATION Str03 \l 10250 ]
 FARMACOCINETICA EN EL EMBARAZO

PRINCIPIOS FARMACOCINÉTICOS EN EL EMBARAZO, COMO LA

FISOLOGIA MATERNA-FETAL TIENE INFLUENCIA SOBRE LA
BIODISPONIBILIDAD DE UN FÁRMACO.

Los cambios farmacocinéticos durante el embarazo deben considerarse en el

contexto de una unidad integrada de múltiples compartimentos: madre-
placenta'membranas extraamnióticas-líquido amniótico-feto. Cada uno tiene
funciones propias, con características genéticas o celulares y controles
diferentes. La mayor parte de los estudios de disposición materno-fetal de
fármacos proviene de estudios realizados utilizando animales como por
ejemplo el de oveja embarazada. Actualmente también se realizan
investigaciones sobre propiedades farmacológicas en cultivos de células
trofoblásticas o tros afines.

La fisiología materna y fetal ejercen sin duda una influencia compleja sobre la
biodisponibilidad de un fármaco y, por lo tanto, sobre la respuesta a la terapia.
Cuando a la madre se le administran fármacos por vía intravenosa, la
concentración en el plasma fetal se incrementa debido a que se establece un
gradiente materno-fetal con tendencia al equilibrio, momento que coincide con
el pico de la concentración fetal. Conforme el fármaco se depura del plasma
materno, el gradiente de difusión se revierte y la concentración fetal declina.
Así, los niveles fetales de un fármaco dependen no sólo de la transferencia
placentaria sino también de la velocidad de eliminación materna del fármaco. Si
la velocidad de transferencia placentaria es más lenta con relación a la
velocidad en la que el fármaco se elimina de la madre, entonces las
concentraciones del fármaco no alcanzarán niveles altos en el feto. La
velocidad y extensión de la distribución del fármaco al feto puede modificarse
por la vía de administración a la madre, siendo menor la exposición con la vía
intramuscular en relación a la vía intravenosa. Cuando los fármacos se
administran repetidamente a la madre, la concentración de la droga alcanza un
estado estable tanto en la madre como en el feto. De aquí que bajo condiciones
de estado estable o estacionario, además de la permeabilidad placentaria y la
eliminación materna de fármacos, sea importante considerar la unión a
proteínas y la eliminación fetal del fármaco. El feto es un sitio de localización o
fijación, metabolismo y excreción seleccionado. Además de un sitio para la
acción de una sustancia química, puede constituir un depósito.

Se debe considerar la posibilidad de que el fármaco y sus metabolitos se

excreten por el riñón fetal y, por tanto, recirculen del feto a la orina y de ésta al
líquido amniótico, a la vía gastrointestinal o piel fetal (el feto humano produce
15 a 20mL/h de orina y deglute 5 a 7 mL/h de líquido amniótico). En
consecuencia, el líquido amniótico puede funcionar como un reservorio,
especialmente para metabolitos polares. Para cada fármaco está determinada
por las características de eliminación materna, lo cual sugiere que la
depuración placentaria es la vía predominante de eliminación fetal de fármacos
liposolubles. Por otra parte, se ha demostrado que la placenta tiene la
capacidad de metabolizar fármacos a compuestos más activos o tóxicos;
también puede actuar como un depósito. Por tanto, es posible que la placenta
module la eliminación del fármaco produciendo metabolitos y reteniendo
grandes cantidades para su liberación de regreso al feto. No se puede suponer
que todos los fármacos se transferirán rápidamente a la madre; más bien, es
posible que estos agentes se distribuyan de preferencia a los órganos fetales,
por ejemplo al encéfalo, con base en su liposolubilidad y fijación específica en
sitios receptores fetales. Muchos receptores en el sistema nervioso central y
otros órganos fetales aparecen tempranamente durante el desarrollo.

UNIDAD MADRE -PLACENTA-FETO

Como influyen las características de cada uno de estos componentes de La

Unidad Materno-fetal en la farmacocinética de los fármacos:

A.- LA MADRE

Durante el embarazo la absorción de los fármacos administrados por vía oral

se modificará debido a la combinación tanto del retraso en el vaciamiento
gástrico como la disminución de la motilidad intestinal a consecuencia de un
vaciamiento gástrico más lento puede ser una reducción en el ritmo de
absorción del fármaco, en relación con el retardo en el ingreso al intestino
delgado. El paso más lento a través del intestino delgado puede, sin embargo,
aumentar la absorción de ciertos fármacos. La absorción en sitios diferentes al
tracto gastrointestinal también puede afectarse; por ejemplo, la absorción
pulmonar se incrementa como resultado de un incremento en la superficie y en
el flujo sanguíneo. El volumen aparente de distribución de varios fármacos se
incrementa durante el embarazo conforme se expande el volumen plasmático,
aproximadamente un 40-50%, desde el inicio de la gestación hasta alcanzar su
punto máximo a las 32 semanas. Se presentan cambios concomitantes en el
gasto cardiaco y en la tasa de filtración glomerular. La expansión del volumen
aparente de distribución junto con un incremento en la depuración renal lleva a
una disminución en la concentración materna circulante del fármaco. El flujo
sanguíneo hepático permanece constante, de modo que el porcentaje del gasto
cardiaco total destinado al hígado disminuye, con lo que puede reducirse el
metabolismo de primer paso hepático de algunos fármacos, lo que puede
provocar una elevación en su concentración plasmática. La colestasis se
desarrolla frecuentemente durante el embarazo y puede causar una
disminución en la depuración de fármacos que sufren excreción biliar.

B.- LA PLACENTA.

La transferencia placentaria de casi todas las drogas y agentes xenobióticos se

atribuye principalmente a la difusión. Para las drogas lipofílicas, su
transferencia estará principalmente limitada por el flujo sanguíneo. Para las
drogas hidrofílicas, la transferencia depende del paso restringido a través de
canales y en consecuencia dependen directamente de su peso molecular. En
general, los fármacos solubles en agua con un peso molecular menor de 800
daltones parecen transferirse por difusión. Los procesos básicos por los que
una sustancia atraviesa la placenta y accede al feto son muy semejantes a los
que ocurren en los adultos. La ecuación de Fick describe la transferencia de
sustancias por difusión simple: Velocidad de difusión= Dx Dc x A/d Donde D es
la constante de difusión de la droga, Dc es la concentración del fármaco a
través de la placenta (concentración plasmática materna-concentración
plasmática fetal); A es el área a través de la que ocurre la transferencia, y d es
el grosor de la membrana. Durante la fase de crecimiento placentario, la
superficie vellosa periférica se incrementa de 3.7 m2 en la semana 25 a 11m2
durante el último mes de gestación. Sin embargo, la superficie real de
intercambio entre la madre y el feto disminuyen de 92 m2 a 67 m2 en el mismo
periodo, a causa de una disminución en la densidad de microvellosidades. La
distancia que separa a las sangres materna y fetal disminuye durante la
gestación por una disminución en el área de sección transversal de la
vellosidad desde 170 mm al inicio de la gestación hasta 40 mm en la gestación
tardía. El grosor del sinciciotrofoblasto disminuye de 10 mm a 1.7 mm al final
del embarazo. Las membranas vasculosinciciales se desarrollan al término y es
en estas regiones donde el trofoblasto adelgazado está en contacto estrecho
con la pared vascular fetal.

La placenta humana contiene diversos sistemas enzimáticos incluyendo

aquéllos responsables de la conjugación, hidrólisis, reducción y oxidación de
fármacos. Estos sistemas están involucrados principalmente con el
metabolismo de esteroides endógenos. Durante el embarazo existe un
incremento importante en el flujo sanguíneo uteroplacentario, con una
distribución proporcional hacia cotiledones, endometrio y miometrio, de modo
que cerca del término el flujo sanguíneo cotiledonario representa el 90% del
flujo sanguíneo uterino total. Estas modificaciones seguramente afectan la
difusión de fármacos a través de la placenta. La depuración placentaria está
determinada por la liposolubilidad, tamaño, unión a proteínas y grado de
ionización del fármaco.

Transportes en la Placenta

Difusión Simple: utilizado principalmente para la transferencia de O2 – CO2,

electrolitos y nutrientes. El movimiento es proporcional a la gradiente de
concentración del medicamento a través de la placenta.

Difusión facilitada: mecanismo de transferencia placentaria mediada por un

transportador (carrier), pero no dependiente de energía. Permite la
transferencia de compuestos endógenos como la glucosa. No utilizado para el
transporte de fármacos.

Transporte Activo: mecanismo de transferencia mediante un transportador

(carrier) , que requiere de energía para transportar compuestos en contra de
una gradiente de concentración. Utilizado para el transporte de nutrientes
esenciales como aminoácidos y calcio. transporte por arrastre para moléculas
mayores(>800d).

FACTORES DEL FARMACO PARA ATRAVEZAR LA PLACENTA

Alta solubilidad en lípidos: los fármacos liposolubles cruzan más rápidamente

que los hidrosolubles.

Tamaño de la molécula:

PM < de 100: transferencia rápida

PM hasta 1000 transferencia lenta

PM sobre 1000 no cruzan

Grado de ionización: medicamentos no ionizados a pH fisiológico, difunden

más rápido que los compuestos más básicos o ácidos.

FARMACOS QUE NO ATRAVIEZAN LA PLACENTA

 hidrofílicos .
 unidos a proteínas plasmáticas.
 de alto peso molecular.
 Heparina .
 Insulina.
C) EL FETO

Desde la perspectiva de la distribución fetal del fármaco es conveniente resaltar

que, dado que los fármacos que atraviesan la placenta llegan al feto vía la
sangre venosa umbilical y que el 50% de ésta entra en la circulación hepática y
el resto atraviesa el ducto venoso, entonces la mitad del fármaco transportado
es susceptible de metabolismo hepático y la otra mitad ingresa a la circulación
fetal directamente. La distribución de un fármaco en el feto constituye un factor
determinante en el grado de exposición fetal y es en gran parte regulado por
variaciones en el pH y en la unión a proteínas. Al inicio del embarazo, el pH
intracelular en el feto es mayor que en la madre, lo cual resulta en el secuestro
de ácidos débiles y en la acumulación potencial de fármacos ácidos en los
tejidos fetales, como sucede con el ácido valproico. Conforme avanza la edad
gestacional, el pH intracelular fetal se hace más ácido, con el potencial
atrapamiento de bases débiles tales como el verapamil. Durante el embarazo
también pueden ocurrir variaciones en la unión a proteínas fetales. La
concentración de la glucoproteina ácida alfa 1, la cual une fármacos lipolíticos
ácidos, disminuye en el feto en relación con la madre a lo largo del embarazo,
siendo insignificante a las 16 semanas de gestación y correspondiendo a un
tercio de la concentración materna al momento del parto. La albúmina, la cual
se une a fármacos ácidos lipofílicos, está presente desde las semanas 12 a 15
de gestación, no obstante las concentraciones maternas superan en 3 a 4
veces las fetales. Sin embargo, conforme transcurre el embarazo, las
concentraciones fetales de albúmina se incrementan en comparación con las
maternas y a término son aproximadamente 20% mayores que las
concentraciones maternas. Los sistemas enzimáticos fetales destinados a la
biotransformación se detectan desde las semanas 5 a 8 de gestación y su
actividad se incrementa hasta las semanas 12 a 14, cuando alcanza alrededor
del 30% de la actividad del adulto. No es sino aproximadamente hasta el primer
año de vida posnatal que el sistema enzimático hepático se compara con el del
adulto. El primer sistema que se expresa es el citocromo P450; más activo en
la glándula adrenal fetal que en el hígado y también está presente en el riñón e
intestino. Las monooxigenasas están compuestas de un conjunto de formas
inducibles y puede dividirse en dos grupos principales de acuerdo a las
sustancias que inducen su actividad: fenobarbital o hidrocarburos aromáticos
policíclicos.

La alcohol deshidrogenasa se expresa durante las primeras seis semanas de

gestación. Los fetos humanos generalmente tienen bien desarrolladas la
actividad enzimática de conjugación, excepto por la glucuronidación, la cual
continúa baja hasta poco después del término. El metabolismo fetal puede
generar intermediarios tóxicos indicando la participación del feto y de su
estructura genética como factores en la susceptibilidad al desarrollo de
toxicidad. La presencia de fármacos en los líquidos fetales y amniótico resulta
de su paso a través de la orina, la cual se excreta dentro del líquido amniótico o
sacos alantoicos, por transferencia a través de la piel fetal o por transporte
directo desde la madre a las membranas corioalantoicas.

Sensibilidad embriofetal a los fármacos a través de embarazo:

El momento más crítico para cualquier órgano es cuando está creciendo y

formando sus estructuras particulares. Los diferentes órganos tienen diferentes
periodos críticos, no obstante, de que el periodo del embarazo comprendido
entre los días 15 y 60 es crítico en la mayoría de los órganos. El corazón se
forma principalmente durante las semanas 3 y 4, mientras que los genitales
externos son más sensibles durante las semanas 8 y 9. El cerebro y el
esqueleto son sensibles siempre, desde el inicio de la tercera semana hasta el
final del embarazo y durante la vida posnatal.

Periodo pre-embrionario y de implantación

Se considera que esta etapa es poco sensible a los fármacos, al no existir

unión circulatoria madre-feto. Es válida la “Ley del todo o nada”. Si hay daño,
este es incompatible con la vida.

Periodo embrionario

Primer trimestre

Organogénesis:

Existe más posibilidades que se produzcan malformaciones ‘estructurales’

siendo, incluso, abortivos.

Periodo fetal

Segundo y el 3° trimestre

Algunos fármacos pueden afectar al crecimiento y desarrollo funcional del feto,

originar anomalías morfológicas de menor gravedad o inducir complicaciones
en el parto.
Aunque la información sobre el uso de fármacos en mujeres en gestación es
poca en relación a ensayos terapéuticos por las limitaciones que tienen, existen
datos actuales en base a estudios sobre casos únicos, estudios de casos y
controles y de cohortes. Organismos como la FDA(La Food and Drug
Administration) y otros organismos lo recopilan para establecer guias de uso
adecuado con información amplia.

A lo largo de los años setenta hacia adelante hubo múltiples clasificaciones de

fármacos en función de su riesgo teratogénico en varios paises y regiones ; así
tenemos algunos ejemplos como el Catálogo sueco del 78, el de la Agencia de
medicamentos Alemana, el ADEC Australiano, 0tros: oms 2002 .aap 7 tablas
2001, bnf, suecia 4 grupos, andalucia 4 grupos 2001, h. altamarina lacmat
,ministerio de salud de Brasil 3 gr 2000, H. R. Gutierrez Argentina 4 gr 2003,
Uruguay, msp normas nacionales 1997 ,Farmanuario 4 gr 2003- 2006 que
catalogaron a los fármacos en distintos grupos o categorias según el riesgo
para el feto o recíén nacido.

Sin embargo la clasificación de más uso y aceptación aunque no del todo

completo para todo ámbito , es el de la FDA QUE APARECIÓ POR PRIMERA
VEZ EN 1979 y que otorga 5 categorias (A,B,C,D Y X) En función del riesgo
teratogénico del fármaco. Además hay otras fuentes de datos más específicos
que recopilan información sobre teratogenia y uso de fármacos durante el
embarazo y la lactancia(REPROTX, BOT, etc). En españa, existen varias
bases de datos sobre medicamentos como el REMEDIOS,sistema de
información CONCYLIA de Castilla y León, el sistema Andaluz y otros.

Otra fuente valiosa de información lo constituyen algunos libros como el Drugs

in Pregnancy and Lactation que incluye información muy detallada en base a la
categorización de la FDA y tiene una codificación de niveles establecida en
base a evidencias actualizadas tanto para la gestación(E1-E16) como para la
lactancia(L1-L6). Actualmente los profesionales sanitarios necesitan tomar
decisiones de uso farmacológico en base a información clara y con evidencias
de fuentes arriba mencionados, debido alas consecuencias médico legales
derivadas del mal uso de fármacos.

En este sentido al buscar apoyo y sustento con evidencia sobre determinado

fármaco a usar en este tipo de pacientes, debemos hacer uso correcto de
fármacos por sus categorías.

EN BASE A ESTOS TENEMOS LAS SIGUIENTES CONSIDERACIONES AL

PRESCRIBIR FÁRMACOS DURANTE EL EMBARAZO:

1. Casi todos los fármacos que entran en la circulación materna atraviesan la

placenta y alcanzan al feto.

2. En el primer trimestre del embarazo no administrar fármacos a menos que se

espere que el beneficio a obtener sea mayor que el riesgo teórico.

3. Demostrar la inocuidad de un principio activo es difícil; requiere de

investigación exaustiva en numerosos estudios clínicos y en el tiempo ya que
los efectos nocivos pueden aparecer más allá del nacimiento, meses o años
después(como el caso del dietilestilbestrol).

4. Procurar no prescribir fármacos con potencial teratógeno durante la fase

lútea en la mujer en edad fértil, con vida sexual activa y sin un método confiable
de planificación familiar.
5. Los efectos de un fármaco pueden no aparecer inmediatamente
(dietilestilbestrol). 6. Un fármaco puede producir diferentes malformaciones y
diferentes fármacos pueden producir la misma malformación.

7. Los datos derivados de estudios en animales pueden ser irrelevantes al feto

humano. Si un fármaco es teratógeno para varias especies animales a dosis
bajas en relación a las tóxicas, la sospecha de teratogenicidad humana es alta;
pero la ausencia de efectos no constituye garantía para humanos (talidomida).

8. Aún después del primer trimestre, la exposición a algunos agentes

farmacológicos puede provocar alteraciones fisiológicas y retardos en el
crecimiento (etanol).

9. Un fármaco puede producir efectos embriotóxicos dentro de un rango de

dosis que no sea tóxico para la madre.

10.-El efecto de un fármaco sobre el feto dependerá de su concentración, la

edad gestacional, las propiedades físicas del agente, la variabilidad genética y
otras influencias ambientales.

11.-Tomar en cuenta también que la clasificación de la FDA no es del todo

completa para todos los medios(hay medicamentos no comercializados en
EEUU pero sí en nuestro medio como el metamizol y no está clasificados en
ninguna categoria).

12.-El 66% de los medicamentos se clasifica en categoria C, que indica la no

exclusión de los riesgos sin existir evidencia lom que hace de esta información
no del todo útil.[ CITATION 1ar19 \l 10250 ]
 MEDICAMENTOS Y EMBARAZO.

Riegos de su utilización

Categoría A

Los estudios controlados realizados en mujeres embarazadas no han

demostrado un aumento en el riesgo de anormalidades fetales en ningún
trimestre del embarazo. Pueden prescribirse en cualquier trimestre del
embarazo, ya que la posibilidad de daño fetal parece remota. El número de
fármacos incluidos en esta categoría es muy bajo al no poder garantizar que no
aparezcan efectos nocivos.

Categoría B

Los estudios realizados en animales no han demostrado riesgo fetal, pero no

hay estudios adecuados, ni bien controlados, en mujeres embarazadas; o bien
los estudios en animales han mostrado un efecto adverso, pero los estudios
realizados en mujeres embarazadas no han podido demostrar riesgo sobre el
feto en ningún trimestre del embarazo. En este grupo se incluyen los fármacos
sobre los que no existe evidencia de riesgo fetal. El uso de estos
medicamentos se acepta, generalmente, durante el embarazo.

Categoría C

Los estudios realizados en animales han demostrado efectos adversos en el

feto, pero no hay estudios adecuados, ni bien controlados, en mujeres
embarazadas, o bien no se han realizado estudios en animales, ni existen
estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Estos
medicamentos deben ser administrados solamente si el posible beneficio
deseado justifica el riesgo potencial en el feto. En esta categoría se incluyen un
gran número de medicamentos, especialmente los de reciente
comercialización, de los que se carece de información.
Categoría D

Los estudios controlados y observacionales realizados en mujeres

embarazadas han demostrado un riesgo para el feto. Sin embargo, el beneficio
de su uso en mujeres embarazadas puede aceptarse a pesar del riesgo. Por
ejemplo, si la vida del paciente está en riesgo o en enfermedades graves para
las cuales los medicamentos más seguros no pueden usarse o son inefectivos.
Bibliografía
x

1. A. B. Mencías1 JLR. Considerations on the use of opioids in chronic pain of elderly patients.
Revista de la Sociedad Española del Dolor. 2008 oct; vol.15(7).

2. KANE R OJIA. “Geriatría Clínica” Farmacoterapia. 3rd ed. Kane R OJAIe, editor.; 1997.

3. CATOLICA PU. ESCUELA DE MEDICINA PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA. [Online].; 2019

[cited 2019 11 9. Available from: https://medicina.uc.cl/publicacion/uso-farmacos-adulto-
mayor/.

4. Behrman R ea. Tratado de Pediatría. 17th ed. interamericana Mh, editor. Madrid: McGraw
hill interamericana; 2004.

5. Strolin Benedetti M BE. Drug metabolism and disposition in children. Fundam Clin
Pharmacol. 2003; 17(238).

6. 1aria. Medicamentos y embarazo. Riegos de su utilización. [Online].; 2019 [cited 2019 11

13. Available from: https://www.1aria.com/images/imagenes_subidas/MEDICAMENTOS
%20Y%20EMBARAZO.pdf.

7. Ruscin JM. MANUAL MSD. [Online].; 2014 [cited 2019 11 7. Available from:
https://www.msdmanuals.com/es-mx/professional/geriatr%C3%ADa/farmacoterapia-en-
los-ancianos/farmacocin%C3%A9tica-en-los-ancianos.

8. E V. Colección Teleduc “Gerontología Básica” Lecturas Complementarias. Prescripción de

Fármacos en El Anciano. En: Pontificia Universidad Católica de Chile.. 1999; 62(159).