Está en la página 1de 10

Resumen

Ir:

Introducción
Los microsporidios infectan a animales de prácticamente todos los filos y son
particularmente frecuentes en peces e insectos. El interés en estos organismos creció
enormemente durante los últimos 20 años después de haber sido asociado como causa de
diarrea persistente y enfermedad sistémica en personas con SIDA [ 1 ]. Una mayor
conciencia y mejores diagnósticos han ampliado nuestro conocimiento sobre el amplio
rango demográfico, geográfico, zoonótico y ambiental de las especies de microsporidios
que infectan a los humanos. La identificación de microsporidios en las fuentes de agua
también llevó a su inclusión en la lista de patógenos de biodefensa de la categoría B de los
Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la lista de candidatos a contaminantes microbianos
de la Agencia de Protección Ambiental (EPA) de preocupación para la transmisión por
agua. La finalización bastante reciente de laEl genoma de Encephalitozoon cuniculi [ 2 ] ha
conducido a nuevos conocimientos sobre la filogenia molecular y la biología de los
microsporidios. Esta revisión destaca la investigación sobre la microsporidiosis en humanos
publicada durante los 2 años anteriores y las preguntas que plantean estos hallazgos.
Ir:

Organismo
El filo, Microsporidia, incluye aproximadamente 1200 especies que infectan a miembros de
todos los filamentos animales, y 14 de ellas pueden infectar a humanos (tabla 1) [ 3
• ]. Enterocytozoon bieneusi y Encephalitozoon spp. Actualmente son los microsporidios
más prevalentes identificados en humanos. Los microsporidios son parásitos intracelulares
unicelulares y las etapas infecciosas, o esporas, de las especies que infectan a los humanos
son pequeñas y miden 1.0–3.0 μM × 1.5–4.0 μM. Las etapas de esporas están rodeadas por
una capa externa de glucoproteína y una capa interna quitinosa que proporciona protección
contra el medio ambiente [ 4] El citoplasma de una espora microsporidiana consiste en un
núcleo en una disposición monokaryon o diplokaryon, un disco de anclaje anterior, un
polaroplast lamelar membranoso que puede incluir un aparato de Golgi atípico, vesículas
polares que parecen ser mitocondrias reducidas llamadas mitosomas, retículo
endoplásmico, ribosomas, y una vacuola póster que puede funcionar como un peroxisoma
[ 5 , 6 , 7 • , 8 •] Un tubo polar en espiral emana del disco de anclaje y es una estructura
única de los microsporidios que funciona para facilitar la infección de la célula huésped. Un
cambio en la presión osmótica produce hinchazón de la vacuola posterior y hace que el
tubo polar evierta, seguido de la transferencia del contenido citoplasmático a través del tubo
polar evertido hacia la célula huésped (Figura 1)
Abrir en una ventana separada
Figura 1
Ciclo de vida de las cuatro especies más frecuentes de microsporidios que infectan a los
humanos.
Se cree que la mayoría de las infecciones ocurren por ingestión o inhalación de esporas que son las
etapas maduras de los microsporidios. Se ha demostrado que las especies
de Encephalitozoon suelen causar infecciones diseminadas. Enterocytozoon bieneusi infecta
principalmente el tracto gastrointestinal, pero informes recientes sugieren que también pueden
ocurrir infecciones extraintestinales. Los organismos generalmente se eliminan con heces, orina o
secreciones respiratorias para transmitir infecciones. Esta cifra fue reimpresa con permiso del
DPDx: el sitio web de los CDC para la identificación de parásitos; http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/ .

tabla 1
Especies de microsporidios que infectan a humanos

Especies de microsporidios Sitios de infección.

Anncaliia (syns. Nosema y Brachiola ) álgeras  a Ojo, músculo

Anncaliia (syns. Nosema y Brachiola ) connori Sistémico

Anncaliia (syns. Nosema - like y Brachiola ) vesicularu Músculo
m

Encephalitozoon (syn. Nosema ) cuniculi  a Sistémico, ojo, tracto respiratorio, tracto


urinario, hígado, peritoneo, cerebro

Encephalitozoon hellem  a Ojo, tracto respiratorio, tracto urinario,


sistémico
Especies de microsporidios Sitios de infección.

Encephalitozoon (syn. Septata ) intestinalis  a Intestino, tracto biliar, tracto respiratorio,


hueso, piel, sistémico

Enterocytozoon bieneusi Intestino, tracto biliar, tracto respiratorio

Microsporidium africanum (syn. Nosema sp.) Ojo

Microsporidium ceylonensis (sin. Nosema sp.) Ojo

Nosema ocularum Ojo

Pleistophora ronneafiei (sin. Pleistophora sp.) Músculo

Trachipleistophora anthropopthera  a Sistémico, ojo

Trachipleistophora hominis  a Músculo, ojo

Vittaforma corneae (sin. Nosema corneum ) a Ojo, tracto urinario

Abrir en una ventana separada


a
 Especies que pueden cultivarse en cultivos a largo plazo para la recolección de organismos.
Anteriormente se creía que los microsporidios se encontraban entre los eucariotas más
tempranos o de ramificación profunda porque carecían de mitocondrias, Golgi y
peroxisomas típicos, y poseían pequeños ribosomas como los de los procariotas [ 9 ]. Esta
hipótesis de divergencia temprana fue cuestionada sobre la base de un artefacto de
atracción de rama larga de genes de evolución más rápida en estos análisis filogenéticos, y
hoy en día, los microsporidios se consideran parásitos altamente divergentes, bien
adaptados y especializados que están relacionados o pertenecen a los hongos [ 10 , 11
•• , 12 , 13 ]. Su relación exacta con los hongos, que es como un grupo hermano, queda por
determinar [ 14 ••] A través de análisis comparativos del genoma, se observó que los
microsporidios contenían entre los genomas más pequeños de eucariotas como resultado de
la reducción y compactación de genes [ 10 , 11 •• , 15 •• , 16 •• ]. Por ejemplo, el genoma
de Encephalitozoon cuniculi es de 2.9 Mb y consta de aproximadamente 2000 genes que
están estrechamente empaquetados con pocos intrones, una longitud de gen más corta y un
tamaño de proteína más pequeño para genes y proteínas homólogos vistos en otros
eucariotas, y con regiones de codificación de genes superpuestas [ 6 , 15 •• , 16 •• , 17
•] Los microsporidios han perdido muchos de los genes relacionados con las vías
metabólicas y reguladoras, y han retenido los relacionados con el transporte de fuentes de
energía y metabolitos, presumiblemente como consecuencia de la dependencia de la célula
huésped [ 6 , 10 , 11 •• , 12 ]. La identificación de más de una docena de genes que
codifican proteínas derivadas de mitocondrias y la localización de HSP70 mitocondrial en
el mitosoma respaldan la probabilidad de que los microsporidios evolucionen de
antepasados que contenían mitocondrias. Los análisis filogenéticos de múltiples secuencias
génicas, incluidas aquellas con tasas de evolución más bajas, continúan apoyando una
relación entre los microsporidios y los hongos, y más específicamente, con el clado de
ascomicetos y basidiomicetos [ 13 ,14 •• ]. Se están realizando esfuerzos para obtener datos
de secuencia del genoma de E. bieneusi (S. Tzipori, comunicación personal) y para
continuar los análisis comparativos del genoma entre los microsporidios y otros organismos
para comprender mejor las fuerzas que afectan la reducción y compactación del genoma en
relación con la filogenética y evolución. La aplicación bastante reciente de análisis
filogenéticos moleculares comparativos ha generado nuevas consideraciones sobre la
clasificación taxonómica de muchas especies dentro del filo de Microsporidia que se basó
históricamente en características ultraestructurales, caracteres biológicos y bioquímicos y
hábitats [ 18 •• , 19 •• ].
Ir:

Características clínicas
Cuando los microsporidios se identificaron por primera vez en el contexto de infección por
VIH-1 y diarrea, se debatió si eran realmente patógenos, ya que estos organismos también
se detectaron en personas que no tenían diarrea u otros síntomas típicamente asociados con
la infección. Lo más probable es que refleje que el estado inmune del huésped desempeña
un papel en la expresión de signos clínicos durante la infección. Los pacientes con SIDA
con menos de 50 células T CD4 + por mm3 de sangre tienen más probabilidades de
experimentar diarrea persistente, pérdida de peso y dolor abdominal asociado con E.
bieneusi o E. intestinalisinfecciones, mientras que las personas infectadas por el VIH que
reciben terapias antirretrovirales, o las personas no infectadas por el VIH que pueden ser
inmunológicamente ingenuas a los microsporidios (es decir, niños o viajeros) pueden
desarrollar diarrea que posteriormente se resuelve [ 20 • , 21 • ]. La replicación de
organismos en el epitelio de las vellosidades del intestino delgado, junto con la reducción
de la altura y la superficie de las vellosidades, parecen contribuir a la mala absorción que
conduce a la diarrea [ 22 - 25 ]. Las infecciones por E. bieneusi pueden extenderse al
sistema hepatobiliar para causar colangitis y se han informado algunas infecciones
pulmonares [ 23 , 26 ]. Encephalitozoonspp. típicamente se diseminan y se han identificado
infecciones en casi todos los sistemas de órganos, incluida una infección pulmonar mortal
recientemente descrita en un receptor de trasplante de médula ósea [ 27 , 28 • ]. Son
interesantes los informes de especies de microsporidios detectadas con menos frecuencia en
humanos, incluido un caso de infección por Trachipleistophora anthropopthera cornea en
una paciente con SIDA [ 29 • ] y un caso fatal de miositis en mujeres con artritis
reumatoide, causada por Brachiola algerae (reclasificada recientemente como Anncaliia
algerae ), un microsporidio que típicamente infecta a los mosquitos [ 30 , 31 , 32 •] Este
último caso ahora aumenta el potencial agregado para la transmisión de microsporidiosis
transmitida por vectores. También hay un número creciente de informes de casos que
sugieren que los microsporidios son una causa emergente de infecciones oculares, incluidos
los usuarios de lentes de contacto [ 33 , 34 • , 35 , 36 , 37 • , 38 ].
Todavía existen varias preguntas sobre los aspectos clínicos y las consecuencias de las
infecciones por microsporidios en humanos. Se ha informado de la transmisión
transplacentaria de E. cuniculi en carnívoros y roedores de laboratorio, y recientemente se
consideró responsable de la muerte del emperador recién nacido y de los tamarinos de
algodón en Europa y las Américas [ 39 - 41] Las similitudes entre los primates humanos y
no humanos, así como la naturaleza ubicua de los microsporidios, respaldarían la
posibilidad de transmisión transplacentaria en humanos, pero esto aún no se ha
documentado ni informado. Todavía persisten preguntas sobre por qué algunas infecciones
por microsporidios no parecen correlacionarse con la expresión de signos clínicos. Las
lecciones de las infecciones por microsporidios en otros mamíferos pueden ofrecer algunas
respuestas. En ratones de laboratorio inmunocompetentes infectados experimentalmente
con E. cuniculi , por ejemplo, puede desarrollarse una ascitis leve durante la fase aguda de
la infección que posteriormente se resuelve a pesar de que las infecciones permanecen
persistentes o crónicas durante la vida de los animales. Los conejos también desarrollan
infecciones persistentes con E. cuniculiy a veces desarrollan parálisis motora o tortícolis
(inclinación de la cabeza), pero con mayor frecuencia permanecen asintomáticos [ 42
•• ]. Parece razonable que, de lo contrario, los humanos sanos también puedan desarrollar
signos clínicos de infección durante las etapas tempranas o agudas de la infección, como se
informó en viajeros con diarrea en la que los síntomas se resolvieron posteriormente a pesar
de que el desprendimiento de esporas continuó [ 21] Sin embargo, no se han informado
estudios formales en humanos sobre si las infecciones por microsporidios persisten de
manera rutinaria en un estado latente, si pueden reactivarse durante condiciones de
compromiso inmunitario o si las personas infectadas persistentemente pueden transmitir
infecciones a otras personas en riesgo. Un ejemplo que respalda esta última posibilidad fue
un informe de caso de queratoconjuntivitis microsporídica transmitida por el injerto corneal
del donante [ 34 • ]. La microsporidiosis se informa con mayor frecuencia en receptores de
trasplante de órganos sólidos, pero no está claro si las infecciones fueron transferidas por el
donante o adquiridas por el huésped durante la terapia inmunosupresora [ 43]] Parece
importante determinar si se producen infecciones asintomáticas y persistentes por
microsporidios en humanos, y de ser así, se necesitan métodos de diagnóstico mejorados y
confiables para intentar prevenir la transmisión a otras personas en riesgo o reducir el
potencial de reactivación de la infección. Muchas de las especies de microsporidios que
infectan a los humanos tienden a diseminarse, y dado que el riñón es uno de los sitios más
comunes de infección diseminada, es probable que el examen de orina para detectar la
presencia de microsporidios mejore la detección de infecciones sistémicas. Además, si se
considera que el desprendimiento de esporas de microsporidios en heces u orina puede ser
intermitente o en niveles inferiores a la detección por histoquímica o reacción en cadena de
la polimerasa (PCR), los enfoques serológicos pueden ser factibles para diagnosticar
infecciones en individuos inmunocompetentes.
Ir:

Diagnósticos
La microscopía electrónica de transmisión se utilizó para confirmar un diagnóstico de
microsporidiosis basado en la detección del filamento polar dentro de las esporas, y sigue
siendo importante para demostrar características ultraestructurales que, junto con los
enfoques de biología molecular recientemente aplicados, contribuyen a la organización
taxonómica de los microsporidios, como lo demuestra la reclasificación reciente
de Brachiola spp. a Anncaliia [ 19 •• , 32 •] Los métodos de histoquímica se desarrollaron y
aplicaron para detectar microsporidios de manera más eficiente en fluidos (heces, orina,
moco) y tejidos. Estos incluyeron la aplicación de abrillantadores fluorescentes (por
ejemplo, Calcofluor White, Uvitex 2B, Fungifluor) que se dirigen a la pared de esporas
quitinosas, tinción de tricromo modificado (concentrado) usado solo o en combinación con
la tinción de Gram y la tinción de plata Warthin-Starry [ 44 ]. La tinción de anticuerpos
inmunofluorescentes para la identificación específica de especies ha sido algo limitada,
pero la producción reciente de anticuerpos monoclonales contra E. bieneusi , junto con
informes anteriores de monoclonales a Encephalitozoon spp., Debería simplificar y mejorar
la detección de microsporidios en muestras clínicas [ 45 • ,46 ]. Los métodos basados en
PCR que normalmente utilizaban cebadores para la amplificación de genes de ADNr
microsporidial, se han aplicado de manera rutinaria en laboratorios de investigación para
mejorar tanto la sensibilidad como la especificidad, pero aún no se aplican de manera
rutinaria en laboratorios de diagnóstico [ 44 ]. Recientemente, se informó un sistema de
microarrays de oligonucleótidos para la detección simultánea de cuatro especies de especies
de microsporidios patógenos humanos en muestras clínicas que deberían aumentar el
rendimiento diagnóstico, al menos en los laboratorios de investigación [ 47 •• ].
Dado que las infecciones por microsporidios se informan cada vez más en personas
relativamente inmunocompetentes, como niños, viajeros y ancianos, se están desarrollando
esfuerzos para desarrollar pruebas serológicas utilizando organismos completos o proteínas
recombinantes del tubo polar o proteínas de la pared de esporas como antígenos,
especialmente en los casos en que Las especies microsporidianas no se pueden cultivar en
cultivo [ 48 , 49 • , 50 , 51 • , 52 ]. De interés es que se ha demostrado que la respuesta
serológica de los humanos al tubo polar incluye los glucoepítopos encontrados en esta
estructura [ 49 • , 51 •] La importancia de tales enfoques es detectar infecciones subclínicas
en individuos que pueden transmitir microsporidiosis a otras personas en riesgo (por
ejemplo, como donantes de trasplantes) o que pueden desarrollar un riesgo de reactivación
de la infección en condiciones de compromiso inmunitario (por ejemplo,
envejecimiento). La serología no se ha utilizado para detectar rutinariamente la
microsporidiosis en humanos debido a la expresión variable de anticuerpos en individuos
inmunodeficientes.
En términos generales, sin embargo, la microsporidiosis probablemente todavía se pasa por
alto porque los organismos son bastante pequeños y requieren la experiencia de los
microscopistas en los laboratorios de diagnóstico, y los inhibidores de la PCR encontrados
en muchas muestras clínicas pueden confundir la interpretación de los resultados. Además,
los microsporidios a menudo no se incluyen en los diagnósticos diferenciales de rutina para
la diarrea, y las muestras de orina generalmente no se evalúan para microsporidios como
una posible causa de infecciones sistémicas. A medida que los informes de
microsporidiosis continúan aumentando en todo el mundo y en una gama más amplia de
poblaciones humanas, se espera que sea necesario hacer un mayor énfasis en el
reconocimiento de tales infecciones.
Ir:

Epidemiología y fuentes de infección.


La microsporidiosis en humanos ocurre en todo el mundo, con tasas de prevalencia que
oscilan entre 0 y 50% según la región geográfica, el método de diagnóstico y las
características demográficas de la población estudiada [ 53 ]. Antes de la aplicación de las
terapias antirretrovirales, las tasas de prevalencia de la microsporidiosis tendían a ser más
altas entre las personas infectadas por el VIH con diarrea y menos de 100 células T CD4 +
por mm 3 de sangre [ 24 , 54 • ]. En regiones de América del Sur, África y Asia donde las
terapias antirretrovirales no son fácilmente accesibles, la microsporidiosis se ha
identificado de manera sistemática en pacientes infectados por el VIH con SIDA y factores
de riesgo adicionales que incluían condiciones sanitarias deficientes y exposición a
animales [ 24]., 25 , 55 , 56 • , 57 , 58 ]. La microsporidiosis sigue siendo cada vez más
reconocida en personas no infectadas por el VIH, como viajeros, niños, ancianos y
receptores de trasplantes de órganos [ 20 • , 21 • , 43 , 59 • - 61 • ].
La fuente de la mayoría de las infecciones por microsporidios aún es incierta, pero los
genotipos que infectan a los humanos ahora se han identificado en animales domésticos,
agrícolas y salvajes, lo que respalda el hallazgo de que la microsporidiosis es una
enfermedad zoonótica [ 42 •• ]. Recientemente se revisaron las asociaciones entre los
riesgos de infección con microsporidios a través del contacto ocupacional y recreativo con
fuentes de agua [ 53 ] y estas observaciones contribuyeron a la inclusión de microsporidios
como patógenos de biodefensa de NIH Categoría B ( http://www3.niaid.nih.gov
/biodefense/bandc_priority.htm ) y candidatos a contaminantes microbianos de la EPA
( http://www.epa.gov/safewater/ccl/ccl2_list.html) de interés para la transmisión por
agua. También parece haber una asociación entre los microsporidios y la transmisión
transmitida por los alimentos como consecuencia del agua de riego contaminada, y se han
identificado organismos en lechuga, perejil, cilantro y fresas en Costa Rica [ 62 ]. Estas
observaciones respaldaron la justificación de los estudios sobre el transporte de
microsporidios a través de medios porosos arenosos para desarrollar modelos matemáticos
para evaluar el potencial de contaminación por microsporidios de los suministros de agua
potable [ 63 •] No hay duda de que las mejoras continuas en el diagnóstico y la
epidemiología molecular mejorarán nuestra comprensión sobre los modos de transmisión y
los factores de riesgo asociados con la adquisición de microsporidiosis y estos datos pueden
emplearse para el desarrollo de estrategias de prevención racional.
Ir:

Inmunología
La hipótesis de que la resistencia a la microsporidiosis depende de los linfocitos T
funcionales se basa en la mayor gravedad de la enfermedad en pacientes con SIDA con
disminución de los niveles de células T CD4 + y el desarrollo de infecciones letales por
microsporidios experimentales en ratones agotados de células T CD4 + y CD8 +
[ 64 , 65 ] Estudios recientes sobre microsporidiosis experimental en modelos murinos y
estudios humanos ex vivo demostraron la importancia de las citocinas proinflamatorias
(Th1) como el interferón (IFN) -γ, el factor de necrosis tumoral (TNF) -α y la interleucina
(IL) -12, junto con un papel para el óxido nítrico, en resistencia a Encephalitozoon spp. [ 66
• , 67] Se observó que los linfocitos intraepiteliales CD8αα + aumentan rápidamente
después de la administración oral de E. cuniculi a ratones. Estas células parecían participar
en respuestas proinflamatorias a través de la producción de IFN-γ y la actividad citotóxica y
también contribuyeron a la regulación inmune a través de la secreción de IL-10
[ 65 ]. Además, se informó que los anticuerpos contribuyen a prolongar la supervivencia en
ratones con inmunodeficiencia combinada severa (SCID) que recibieron E. cuniculi por os
[ 68 • ]. Prácticamente no se sabe nada sobre las respuestas inmunes protectoras a
las infecciones por E. bieneusi debido a la falta de cultivo de tejidos y modelos de animales
pequeños. E. bieneusi naturalSe han informado infecciones en macacos rhesus y pigtail y
estos representan actualmente los únicos modelos animales que simulan infecciones
observadas tanto en humanos inmunodeficientes como inmunodeficientes [ 69 , 70 ].
Ir:

Terapia y desinfección.
La reconstitución inmunológica con terapias antirretrovirales ha reducido en gran medida la
aparición de síntomas clínicos asociados a la microsporidiosis en personas con infección
por VIH [ 24 , 25 , 71 ], y un estudio reciente sugirió que los inhibidores de la aspartil
proteasa del VIH también inhibieron directamente el crecimiento de E. intestinalis en el
tejido cultura [ 72 • ]. El albendazol, un bencimidazol que inhibe el ensamblaje de los
microtúbulos, fue efectivo contra varios microsporidios, incluido
el Encephalitozoon spp. pero fue menos efectivo contra E. bieneusi [ 73 , 74 ]. Fumagillin,
un compuesto antibiótico y antiangiogénico producido porAspergillus fumigatus fue más
ampliamente efectivo contra Encephalitozoon spp. y E. bieneusi pero fue tóxico cuando se
administró por vía sistémica [ 75 ]. Recientes estudios de desarrollo terapéutico se han
centrado en compuestos que se dirigen a las poliaminas microsporidianas (por ejemplo,
análogos de poliaminas), metionina aminopeptidasa 2 (por ejemplo, compuestos y análogos
relacionados con la fumagilina), quitina (por ejemplo, nikkomycins) y topoisomerasas (por
ejemplo, fluoroquinolonas) [ 71 , 76 , 77 , 78 • , 79 ]. Estos estudios
utilizaron Encephalitozoon spp. como la falta de cultivo de tejidos y modelos de animales
pequeños para E. bieneusi tienen estudios limitados para identificar directamente
compuestos efectivos para este organismo.
Existen importantes preocupaciones sobre el potencial de la transmisión de microsporidios
a través del agua y los alimentos. Estudios recientes demostraron la desinfección exitosa
de E. intestinalis en agua usando desinfección con cloro y ozono, la desinfección exitosa
de E. cuniculi en los alimentos mediante procesamiento a alta presión, y que la exposición
de E. cuniculi al blanqueador, etanol, HiTor o Roccal fue efectiva en Reducir la
infectividad de estos organismos en un sistema modelo de cultivo de tejidos [ 80 - 82 ].
Ir:

Conclusión
El tremendo crecimiento en la investigación sobre los microsporidios desde su
reconocimiento como causas de infecciones oportunistas en pacientes con SIDA ha llevado
a una mayor apreciación por su capacidad para adaptarse e infectar a una amplia gama de
animales, incluidos los humanos. La nueva información desafía los paradigmas actuales
sobre la biología de las infecciones por microsporidios y debería dar como resultado una
mejor definición de las consecuencias de la infección y el desarrollo de estrategias
preventivas y terapéuticas efectivas.

También podría gustarte