UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

ESCUELA DE MEDICINA
CÁTEDRA DE GENÉTICA

TEMA: “CAUSAS GENÉTICAS DE INFERTILIDAD

MASCULINA”

Erika Alejandra Cifuentes Balarezo

Noveno semestre Grupo 2
Enero 2011
 CAUSAS GENÉTICAS DE INFERTILIDAD MASCULINA

Definición: "La infertilidad es la incapacidad de una pareja con vida sexual activa, que
no utiliza anticonceptivos, para lograr el embarazo en un año (OMS).

EPIDEMIOLOGÍA
Alrededor del 25% de las parejas no logran el embarazo dentro de un año, el 15% de los
cuales buscan tratamiento médico para la infertilidad y menos del 5% permanecen sin
querer tener hijos. La infertilidad afecta a hombres y mujeres. La infertilidad masculina
corresponde a 35% - 45%.

ETIOLOGÍA DE LA INFERTILIDAD MASCULINA

La naturaleza heterogénea de los desórdenes que causan la infertilidad masculina
enfatizan necesidad de una evaluación clínica integral.

Etiología Distribución(%)
• Factores sexuales 1.7
•Infección urogenital 6.6
• Anomalías congénitas 2,1
• Factores adquiridos 2.6
• Varicocele 12,3
• Alteraciones endocrinas 0.6
• Factores inmunológicos 3.1
• Otras anomalías 3.0
• Esperma anormal idiopático o sin causa demostrable 75,1

En el 60-75% de los casos no existe un factor causal (infertilidad masculina idiopática).

Esto puede ser causado por varios factores, tales como el estrés crónico, alteraciones
endocrinas, la contaminación del medio ambiente, las especies reactivas de oxígeno y
anomalías genéticas.

Diagnóstico
Usualmente, el análisis seminal provee la primera señal de un factor masculino que
contribuye a la infertilidad de la pareja. Se evalúa la calidad del eyaculado; es decir,
concentración de esperma y porcentaje de esparmatozoides con motilidad y morfología
normal. El deterioro de la espermatogénesis da lugar a oligozoospermia o azoospermia,
con esperma de menor calidad o cantidad. Los pacientes con síndrome de
oligoastenoteratozoospermia tienen concentraciones de esperma < 20 millones por
mililitro, y porcentajes de espermatozoides inmóviles y malformados > 50% y > 70%,
respectivamente.
Realizar un sólo análisis seminal no es suficiente para lograr un diagnóstico certero
debido a que existe mucha variabilidad en la concentración espermática entre las
muestras de un mismo individuo; por tanto, es necesario comparar entre dos a tres
espermatogramas, particularmente en los casos cuando se observa una concentración
espermática baja. Si éste incluye algunas alteraciones, se hace imperativo realizar
pruebas seminales funcionales complementarias y evaluaciones clínicas adicionales.
La introducción de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) ha
transformado el manejo clínico de la infertilidad masculina, muchas parejas han logrado
sus objetivos reproductivos, sin embargo por cada uno de estos éxitos se verá
aumentado el riesgo de anomalías genéticas a la progenie.
Las biopsias terapéuticas cumplen un importante papel en el tratamiento de la
infertilidad masculina, dado que permiten detectar atrofia mixta, con túbulos
seminíferos con espermatogénesis al menos cualitativamente normal en la vecindad de
túbulos con detención de la espermatogénesis y otros con características de células de
Sertoli solas (SCS).
Factores pronósticos
Los principales factores que influyen en el pronóstico en la infertilidad son: la duración
de la infertilidad, si es primaria o secundaria, los resultados del espermatograma y la
edad y estado de fertilidad de la pareja femenina.

TRASTORNOS GENÉTICOS EN LA INFERTILIDAD MASCULINA

Las causas genéticas involucran a menos del 5% de los casos, las cuales son más
frecuentes cuando el número de espermatozoides es menor de 10 millones por mL, en
los casos de hipogonadismo hipergonadotrópico o en los hombres mayores de 40 años;
no obstante, se ha observado que las causas genéticas pueden involucrar aún más
casos (alrededor del 24%), cuando los hombres presentan azoospermia u
oligozoospermia severa.

Anomalías cromosómicas
La incidencia de anomalías cromosómicas es del 5,8%. De estos, las anomalías de los
cromosomas sexuales representaron el 4,2% y las anomalías autosómicas el 1,5%.
Los análisis de cariotipo estándar deben ser ofrecido a todos los hombres con daños de
la espermatogénesis que están la búsqueda de un tratamiento de fertilidad por FIV /
ICSI.

La forma más común de trastorno cromosómico numérico asociado a falla testicular es

el síndrome de Klinefelter, caracterizado por una fórmula cromosómica 47 XXY en el
90% de los casos siendo los restantes mosaicismos 46/XY/47,XXY. Los pacientes XXY,
son azoospérmicos y poseen testículos pequeños y duros. La biopsia testicular revela
frecuentemente esclerosis e hialinización de los túbulos seminíferos, ausencia de la
espermatogénesis e hiperplasia de las células de Leydig. La testosterona plasmática se
halla severamente disminuida y los niveles de estradiol plasmático son altos. Las
hormonas luteinizante y folículo estimulante se hallan francamente elevadas. Los
mosaicismos del síndrome de Klinefelter generalmente no son tan severos como las
formas clásicas, habiéndose documentado algunos casos de fertilidad.

Anomalías cromosómicas estructurales

Se sabe que el esperma de los hombres infértiles contiene más roturas de la cadena de
ADN que el de los hombres fértiles. Los desordenes estructurales del cromosoma Y se
refieren fundamentalmente a las delecciones de los genes de la región AZF
(Azoospermic Factor) localizados en el brazo largo del cromosoma Y.
Las delecciones en el brazo largo del cromosoma Y relacionadas con este factor de
azoospermia corresponden a los genes AZFa-d, DAZ, RBM, CDY1. Estas microdeleciones
conducen a la disfunción de genes vitales para la espermatogénesis, debido a la pérdida
de segmentos específicos de ADN. Se considera que son la causa genética más
frecuente de infertilidad, reportadas entre el 3% al 21% de los varones infértiles, siendo
la más común la confinada a la región AZFc, que contiene al gen DAZ (deleted in
azoospermia), que involucra 13% de los hombres azoospérmicos y 6% con
oligozoospermia severa.

Una forma rápida y no invasiva de detectar microdeleciones del cromosoma Y es la

realización de PCR múltiple con ADN de células bucales.

CAUSAS GENÉTICAS DE INFERTILIDAD POS-TESTICULARES

Fibrosis quística y ausencia congénita de los vasos deferentes (CAVD)
El 75% de los hombres con ausencia congénita de los conductos deferentes (ACCD), son
portadores del gen regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística
(CFTR). La ACCD es una causa poco frecuente de infertilidad masculina que se puede
llegar a presentar en menos del 2% de los pacientes, implicando el 6% de la patología
por azoospermia obstructiva.
Si bien se han descrito más de 550 mutaciones en el gen CFTR la más frecuente es la D
F 508 causada por una deleción de fenilalanina en la posición 508 del gen, lo cual
produciría una proteína defectuosa que daría lugar a una severa disminución del
número de los canales del cloro en la membrana apical de diversos epitelios.
Las mutaciones del gen CFTR identificadas en los pacientes con CAVD serían las de tipo
severo tales como la D F508 ,G542X, R553X, W1282X y otras, presentes en pacientes
con diagnóstico clínico de fibrosis quística. Las leves que aparecen más frecuentemente
en pacientes con CAVD, son la R117H, R347H.

SINDROMES GENÉTICOS RAROS QUE CAUSAN INFERTILIDAD MASCULINA

Síndrome de Kallman: Estos pacientes presentan un hipogonadismo secundario a una

deficiencia hipotalámica de gonadotrofina, con una incidencia de 1/ 60.000 personas. La
forma de herencia es variable siendo la mayoría de los casos la forma recesiva ligada al
X. Aparentemente las mutaciones del gen que produce esta patología darían lugar a una
migración neuronal defectuosa. Los síntomas clínicos preponderantes son anosmia,
asimetría craniofacial, fisura velo palatina, ceguera a los colores, sordera congénita,
criptorquidia y anomalías renales. El síntoma más relevante del síndrome es el retardo
en el desarrollo puberal, con testículos pequeños. En la biopsia testicular se observa
hipoplasia de las células de Leydig con detención de la espermatogénesis en el estadio
de espermatocito primario. El diagnóstico es fundamentalmente clínico.

Síndrome de Prader –Willi: incidencia de 1/16.000. Las características clínicas son

hipotonía en el nacimiento, manos y pies pequeños, obesidad e hipogonadismo.
Aproximadamente un 75% de los pacientes presentan una delección del brazo largo del
cromosoma 15 (15q12). El diagnostico es citogenético y molecular.

Ataxia cerebelar: La ataxia cerebelar con hipogonadismo hipogonadotrófico es un

síndrome muy raro que se transmite de modo autosómico recesivo. Los síntomas
clínicos son la alteración del habla y de la marcha, ausencia de los caracteres
secundarios, enucoidismo, disminución de la libido, testículos aumentados de
consistencia e infertilidad. El diagnóstico es fundamentalmente clínico.

Síndrome de Noonans: fenotipo con apariencia de síndrome de Turner,

cromosómicamente son 46,XY. Clínicamente presentan baja talla, hipertelorismo,
implantación baja de las orejas con cuello en esfinge, cubitus valgus, ptosis, estenosis
pulmonar, anomalías cardiacas criptorquidia y atrofia testicular, estas últimas causantes
de la alteración de la fertilidad observada en estos pacientes. Los estudios de
genealogías familiares muestran una herencia autosómica dominante.

Varones 46, XX: fenotipo masculino. Los testículos son firmes y pequeños. Se postula
que en estos individuos el gen (SRY) que codifica el factor determinante del desarrollo
testicular se halla presente, pero se ha perdido el AZF. (Azoospermia factor).

Distrofia Miotónica: se caracteriza por miotonía, cataratas, hipogonadismo y anomalías

del ECG. La atrofia testicular se halla presente en un 80% de los casos. Se transmite en
forma autosómica dominante con penetrancia variable. El defecto involucra la
ampliación del triplete citosina timina guanina (CTG) en el gen localizado en los brazos
largos del cromosoma 19 y que codifica las kinasas. La severidad clínica de la
enfermedad se halla relacionada con el largo de repetición de las tres bases señaladas
(CTG).

Poliquistosis renal dominante: incidencia de 1/1000 personas, herencia autosómica

dominante y en la mayoría de los casos se mantienen en forma asintomática hasta la
tercera o cuarta década de la vida. La característica sobresaliente es la presencia de
numerosos quistes renales, pudiéndose hallar también en otros órganos tales como el
hígado, bazo, páncreas, pulmón, ovarios, testículos, epidídimo y vesículas seminales.
Los varones que presentan esta patología pueden presentar infertilidad, ya que los
quistes pueden comprimir los conductos conllevando a una azoospermia obstructiva. La
espermatogenesis en la biopsia testicular generalmente es normal.

Síndrome de Inmovilidad Ciliar: síndrome infrecuente. El síndrome de Kartagener

representado por la triada situs inverso, bronquiectasias y sinusitis crónica es una
variante del síndrome de inmovilidad ciliar. La mayoría de los varones son estériles. El
análisis rutinario del semen revela una morfología y un recuento normal de
espermatozoides pero con una marcada inmovilidad de los mismos. Aparentemente se
transmite con una herencia autosómica familiar.

Deficiencia de la 5-alfa reductasa: conlleva a un pseudohermafroditismo masculino por

el hecho que los testículos fetales segregan andrógenos que se convierten en
dihidrotesterona por acción de la 5-alfa -reductasa. La misma es la responsable de la
virilización del tracto urogenital. Estos pacientes presentan hipospadias
perineoescrotales severa, vagina ciega, hábitos femeninos sin desarrollo mamario y
ausencia de genitales internos femeninos. La infertilidad en estos pacientes se halla
asociada fundamentalmente a las anomalías estructurales de los genitales externos.

Síndrome de Insensibilidad a los Andrógenos: cariotipo 46/XY. En el mismo se incluyen

varios fenotipos: la feminización testicular completa, la incompleta, el síndrome de
Reifenstein y síndrome de infertilidad masculina. La mayoría de las mutaciones se han
encontrado en el gen que codifica los receptores androgénicos localizado en el
cromosoma X (Xq11-q12) y se hereda de una manera recesiva ligado al X.

CONCLUSIONES
El diagnóstico médico de la infertilidad masculina se realiza a través de los datos
obtenidos de la historia clínica conyugal, el examen físico y el análisis seminal, pero
debe profundizarse con la utilización de las pruebas de función espermática y otras
evaluaciones clínicas. Y debido a los nuevos conocimientos sobre las bases genéticas de
la infertilidad y el advenimiento de la ICSI se requiere una buena comprensión de la
genética de los médicos y el público en general.
Estos avances en las modalidades de diagnóstico permitirán identificar las bases
genéticas de más trastornos, así como proporcionar el diagnóstico de trastornos
conocidos a un menor costo, para algunos de los cuales la terapia génica puede
convertirse en práctica. Esto ayudará a evitar la transmisión iatrogénica de anomalías
genéticas a través de la reproducción asistida, ya que realización de una investigación
andrológica integral permite instaurar terapias específicas, lo que facilita en muchos
casos el logro de embarazos por vías naturales.
Por lo tanto las técnicas de reproducción asistida no deben usarse en hombres con
severos trastornos de la infertilidad sin haber otorgado a la pareja un riguroso
asesoramiento en cuanto a las posibles consecuencias genéticas para su descendencia.

BIBLIOGRAFÍA:
• Steger K; Possible Predictive Factors for ICSI Molecular Biology
Techniques in Combination With Therapeutic Testicular Biopsies;
Andrología 35(4):200-208, Ago 2003. Institute of Veterinary Anatomy, Histology
and Embriology, Giessen, Alemania.
• Teppa-Garran, Alejandro D. y Palacios-Torres, Anselmo; Current evaluation of
male infertility. Invest. clín, Dec. 2004, vol.45, no.4, p.355-370. ISSN 0535-
5133.
• J. E. Ramella; Bases genéticas de la infertilidad masculina. Revista Clínica
Pergamino, Año 10, 1999.
• G.R. Dohle, A. Jungwirth, G. Colpi, A. Giwercman, T. Diemer, T.B. Hargreave;
Guidelines on Male Infertility; European Association of Urology 2007.
• M. Maiburg, B. Alizadeh, P. Kastrop, M. Lock, S. Lans, J. Giltay; Does the genetic
and familial background of males undertaking ICSI affect the outcome?;
J Assist Reprod Genet (2009) 26:297–303.
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov NCBI.