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Regulación de la recaptación de Ca 2+ en el SR
Durante el ejercicio, la liberación de iones de Ca 2+ dirigida está bajo el control de RyR1 y
los reguladores mencionados anteriormente que adaptan la actividad de RyR1 para
satisfacer las demandas de la contractilidad requerida. Sin embargo, en estas condiciones,
los iones Ca 2+ deben eliminarse continuamente después de la ausencia de potenciales de
acción para garantizar la relajación de los sarcómeros y preparar la siguiente contracción
dirigida [ 80 ]. La relajación del músculo esquelético se produce cuando la concentración
intracelular de Ca2 + vuelve a los niveles de reposo cercanos permitiendo que la troponina
regrese en la posición cerrada en la que se bloquea la unión de las cabezas de miosina a la
actina [ 3 ]. La eliminación de Ca 2+ está bajo el control principal de tres canales iónicos
distintos denominados SERCA dependientes de ATP [ 26 ], ATPasa de membrana
plasmática (PMCA) y el intercambiador de Na + / Ca 2+ (NCX1) [ 27 ]. Los canales SERCA son
proteínas de membrana integral de 100 kDa que regulan la eliminación miofibrilar de
Ca 2+ al bombear iones Ca 2+ de nuevo en el SR bajo el uso de ATP. Este proceso ocurre bajo
una compleja y mutua regulación de la unión de Ca 2+ y la hidrólisis de ATP a lo largo de las
subestructuras de la estructura del canal que forma un lóbulo globular que sobresale
hacia el citosol [ 5 ]. Aunque existen alrededor de 10 isoformas en los vertebrados, los
canales SERCA1a y SERCA2a son las principales isoformas en el músculo esquelético
humano adulto [ 81 ]. Mientras SERCA1 es la isoforma en las miofibras de contracción
rápida tipo II, SERCA2 se expresa en miofibras tipo I. La densidad de SERCA y también la
absorción de Ca 2+ es de cinco a siete veces mayor en el tipo II que las miofibras tipo I, lo
que contribuye al hecho de que también el SR está más desarrollado en fibras rápidas
[ 22 ]. Además, las isoformas de SERCA difieren en su capacidad de respuesta al ADP, lo
que inhibe su actividad y las propiedades de fuga de Ca2 + [ 82 ]. Ambos mecanismos son
importantes para resistir la fatiga muscular, ya que las fibras lentas tipo I muestran una
menor capacidad de respuesta al ADP y una reducción de la fuga de Ca 2+ en comparación
con las fibras tipo II más fatigables [ 82 ]. La actividad de la bomba SERCA puede inhibirse
adicionalmente disminuyendo su afinidad de Ca2 + por las proteínas extraluminales
fosfolamban (PLB), que es principalmente responsable de la inhibición de SERCA2. La
sarcolipina (SLN) interactúa con SERCA1 en fibras rápidas [ 83 ]. Sin embargo, en un
artículo reciente, se demostró la coexpresión de PLN y SLN en fibras musculares
esqueléticas de contracción lenta y rápida [ 84 ] y se concluyó que la abundancia de ambas
proteínas puede actuar al permitir una súper inhibición de SERCA [ 85 ]. PLB en sí mismo
puede ser inhibido de su función inhibidora de SERCA2 por fosforilación [ 86 ]. En la
fracción del túbulo t de miofibras de contratación lenta y rápida, los PMCA [ 87 ] son muy
abundantes en las proximidades de los DHPR y contribuyen a la eliminación de
Ca 2+ dependiente de ATP [ 27 ]. Se cree que especialmente en la brecha entre los túbulos
t y las cisternas terminales de la SR, la concentración de Ca 2+ sería extremadamente alta
con la liberación de Ca 2+ inducida por RyR1, lo que inhibiría la actividad de RyR1. Por lo
tanto, la acumulación de PMCA en este entorno puede contribuir a la contractilidad
sostenida de las miofibras al bombear iones Ca 2+ en la luz del túbulo. Las isoformas del
canal NCX (NCX1-3) también contribuyen al flujo de calcio trans-sarcolemal,
especialmente en miofibras lentas tipo I, aunque en menor medida. Se están investigando
las diferencias en la actividad de isoformas y su contribución relativa al flujo de salida de
Ca 2+.
5. Ca 2+ Iones y la regulación del metabolismo energético
5.1. Iones Ca 2+ y la regulación de la glucólisis
Se requiere ATP para el manejo de Ca 2+ durante la contracción, ya que asegura Myosin-
ATPase, SERCA1 y 2, y otros canales iónicos dependientes de ATP para regular el ciclo de
puente cruzado y la relajación de miofibras mediante el mantenimiento de la distribución
correcta de Ca 2+ dentro de la subcelular compartimentos del músculo esquelético
[ 3 ]. Para garantizar una contractilidad sostenida del músculo esquelético, la generación
de ATP tiene que coincidir con las demandas durante la contracción. Una vía metabólica
principal en el músculo esquelético que proporciona una alta cantidad de generación de
ATP por tiempo es la glucólisis anaeróbica que convierte una molécula de glucosa en dos
moléculas de piruvato o lactato y dos moléculas de ATP y, en caso de utilización de
glucógeno, tres moléculas de ATP por molécula de glucógeno. [ 88 ] La regulación de la
descomposición de la glucosa o el glucógeno es relativamente corta y requiere menos
reacciones enzimáticas en comparación con la oxidación aeróbica (p. Ej., Ácidos grasos
libres). Los iones Ca 2+ contribuyen a la regulación de la glucólisis ya que afectan la
velocidad enzimática de las enzimas cruciales de la glucólisis [ 89 ]. La degradación del
glucógeno en piruvato requiere glucogenfosforilasa (GPL), que convierte una molécula de
glucógeno en glucosa-1-fosfato y prepara su degradación adicional mediante glucólisis en
lactato. La fosforilación y activación de GPL depende de la actividad de la enzima
fosforilasa quinasa (PhK). Hace años, se demostró que las importantes moléculas de unión
a Ca 2+ CaM y troponina C regulan la actividad de PhK en la interacción con los iones Ca 2+ y
la fosforilación por PKA [ 90 ]. PhK en su forma no fosforilada (PhK b) es relativamente
inactiva cuando la concentración de Ca 2+ es baja. PKA puede fosforilar PLK en su
subunidad β transformándolo en su forma activa (PhK a). Sin embargo, dependiendo de la
concentración de Ca 2+, los iones Ca 2+ se unen a la subunidad δ de PhK que tiene una alta
homología de secuencia con calmodulina. Esto media un paso importante en la activación
de PhK, sin embargo, la interacción adicional de PhK con la troponina-c sarcomérica
parece ser necesaria para la activación adicional de PhK. La isoforma muscular específica
de la fosfofructoquinasa (PFK-M) es el marcapasos más importante de la tasa de
glucólisis. Cataliza la reacción de fructosa 6 fosfato a fructosa 1–6 bisfosfato que junto con
AMP regulan alostéricamente la actividad de PFK en la contracción muscular. Los iones
Ca 2+ pueden modular la actividad de PFK mediante la activación de CaM dependiente de
Ca 2+ que interactúa con PFK [ 91 ]. Los monómeros PFK tienen dos sitios de unión para
CaM. La unión de CaM al sitio de alta afinidad de PFK forma la generación de dímeros de
PFK estables que exhiben una mayor actividad catalítica de PFK, en parte evitando la
inhibición alostérica de la enzima, por ejemplo, por ATP, citrato y lactato. Las regulaciones
anteriormente descritas facilitan la activación completa de PhK y contribuyen a una mayor
actividad de PFK a través de una mayor abundancia de Ca 2+. Por lo tanto, estos
mecanismos dependientes de Ca 2+ sirven como una contribución importante para
coordinar el inicio de las contracciones musculares con mecanismos que aumentan el
metabolismo energético en el músculo en funcionamiento.
5.2. Regulación dependiente de iones Ca 2+ de la función mitocondrial
Se ha demostrado que el influjo de Ca2 + en las mitocondrias produce un mayor potencial
de conversión de energía que es necesario en el mantenimiento de la homeostasis
energética en la contracción muscular [ 92 ]. El Ca 2+ transmitido a las mitocondrias eleva
la concentración de Ca 2+ de la matriz, que activa las actividades de deshidrogenasa
sensibles al Ca 2+ , lo que lleva a tasas aceleradas de reducción de NAD y fosforilación
oxidativa [ 93 ]. Datos recientes apoyan esta noción de cascada de fosforilación oxidativa
muscular activada con Ca2 +. Se podría demostrar que el Ca 2+ aumentó la conductancia
del complejo IV, los complejos I + III, la producción / transporte de ATP y el transporte de
combustible / deshidrogenasas [ 94 ]. También se ha demostrado que la concentración de
Ca 2+ estimula directamente la producción de ATP a través de la activación de la F 1 F 0 -
ATP sintasa al menos en el músculo cardíaco [ 95 ]. La extrapolación de estos datos al
músculo en ejercicio predice un papel significativo de la concentración de Ca 2+ en el
mantenimiento de la homeostasis de la energía celular. La activación de la cadena de
transporte de electrones en las mitocondrias por la concentración de Ca 2+ puede
contribuir significativamente a la estimulación de Ca 2+ de la producción de ATP durante el
ejercicio [ 94 ]. La relevancia funcional de la regulación dependiente de Ca 2+ de la
mitocondria para la adaptación al ejercicio se revela por la mejora observada de la
homeostasis mitocondrial de Ca 2+ después de un episodio agudo de ejercicio excéntrico
prolongado y puede estabilizar la función respiratoria mitocondrial [ 96 ]. Una indicación
adicional de la relevancia del contenido mitocondrial de Ca 2+ en el músculo esquelético
humano es el aumento del contenido mitocondrial de Ca 2+ después de un ejercicio
exhaustivo prolongado, seguido de un aumento levemente en el estado III y disminución
de la respiración en el estado IV. La restauración del elevado nivel mitocondrial de Ca 2+ es
lenta y podría estar relacionada con un aumento de la respiración del estado IV, que en
conjunto indican una respiración de Ca 2+ desacoplada durante la recuperación [ 97 ]. En el
músculo esquelético, parece que la regulación dependiente de calcio de las mitocondrias
es específica del tipo de fibra. Se muestra que la sensibilidad del poro de transición de
permeabilidad mitocondrial a la apertura inducida por Ca2 + varía según el tipo de fibra. Se
cree que la apertura transitoria de la PTP desempeña un papel fisiológico en la regulación
de la función mitocondrial (p. Ej., ΔΨ, producción de ROS, homeostasis de iones) [ 98 ]. En
conjunto, es obvio que el calcio está involucrado en la regulación de la respiración
mitocondrial del músculo esquelético, aunque el mecanismo que explica la regulación
mitocondrial dependiente de Ca 2+ tiene que dilucidarse aún más.
6. Regulación mediada por iones de Ca 2+ de la plasticidad muscular
6.1. Ca 2+ Iones e hipertrofia del músculo esquelético
Los iones Ca 2+ también contribuyen a la hipertrofia del músculo esquelético como la
respuesta adaptativa del músculo esquelético hacia una mayor carga mecánica. La
calcineurina fosfatasa se ha considerado durante mucho tiempo para contribuir a la
hipertrofia del músculo esquelético [ 99 ]. Sin embargo, aunque el papel de la calcineurina
para el crecimiento muscular en el músculo cardíaco es comúnmente aceptado, su
contribución al crecimiento del músculo esquelético se debate [ 100 ]. La calcineurina
actúa primariamente por la desfosforilación del factor nuclear de las células T activadas
[ 101 ]. Si bien se ha demostrado que el aumento de la activación de las isoformas de
calcineurina e NFAT in vitro induce hipertrofia [ 99 , 102 ], los resultados in vivo muestran
hipertrofia del músculo esquelético en fibras lentas pero no en fibras rápidas [ 103 ]
o viceversa , ciclosporina A (CsA) - La inhibición inducida de la calcineurina no bloqueó la
hipertrofia [ 100 ]. En otros casos, la inhibición de la calcineurina mediante CsA y la
estimulación mecánica bloquearon la hipertrofia del músculo esquelético, lo que sugiere
un papel de la calcineurina en la regulación de la hipertrofia leve [ 104 ]. En general, esos
hallazgos sugieren un papel claro y diferencial de la calcineurina en la regulación inducida
mecánicamente de la hipertrofia en miofibras y miocardio rápidos y lentos [ 105 ]. Sin
embargo, también se ha demostrado que la calcineurina contribuye al control de la
diferenciación de células satélite del músculo esquelético a través de la expresión
regulada de MEF2, Myo-D y miogenina [ 106 , 107 ]. Este importante mecanismo es vital
para la regeneración del músculo esquelético de las fibras musculares después de la lesión
[ 108 ] y esencial para el entorno estructural a largo plazo de las fibras del músculo
esquelético hipertrofiado [ 109 ]. Por lo tanto, además de la función de la calcineurina
para contribuir directamente a la hipertrofia del músculo esquelético, podría estar más
vinculada a aumentar los mecanismos diferenciales y redundantes que pueden mejorar el
crecimiento del músculo esquelético bajo condiciones de carga de una manera más sutil.
6.2. Activación dependiente de Ca 2+ de la degradación de proteínas a través de calpaínas
Las calpaínas representan una familia de cisteína proteasas activadas por Ca2 + no
lisosomales. Las fibras musculares esqueléticas contienen diferentes isoformas, las µ-
calpaínas y m-calpaínas expresadas de forma ubicua, así como la isoforma específica de
músculo calpaína-3 [ 110 ]. Todavía no está claro qué funciones precisas están mediadas
por las calpaínas en el músculo esquelético, pero se reconoce que las calpaínas están
estrictamente involucradas en los procesos biológicos celulares, como la diferenciación, la
atrofia y la regeneración de los músculos esqueléticos. Es importante destacar que existe
evidencia de que las calpaínas también están involucradas en procesos patológicos del
músculo esquelético, por ejemplo, distrofias musculares, específicamente distrofia
muscular de la cintura y extremidad tipo 2A [ 111 ].
Se sugirió que una aclaración precisa de la regulación de esta familia de proteasas en el
tejido del músculo esquelético es importante para una comprensión más profunda del
recambio de proteínas del músculo esquelético y los mecanismos que dañan los músculos
[ 110 ]. Por lo tanto, los autores intentaron investigar la localización y regulación de las
calpaínas en el tejido del músculo esquelético in situ. En condiciones de reposo, las
concentraciones de Ca 2+ en las fibras musculares de contracción rápida de mamíferos es
de alrededor de 20–50 nM y hasta 250 nM, mientras que se observó una concentración
máxima de Ca 2+ durante la estimulación tetánica en fibras musculares murinas de 1–2 µM
[ 112 ]. Baylor y Hollingworth [ 113 ] observaron incluso 20 µM como concentración
transitoria máxima de Ca2 + en fibras musculares estimuladas. Estos datos demuestran
que una determinación precisa de la localización y función de la calpaína es crítica para
comprender su función, ya que la concentración local de Ca 2+ parece ser muy
variable. Los estudios in vitro sugirieron que las calpaínas µ requieren Ca 2+ libre de 3–50
µM para la actividad proteolítica semimáxima, mientras que las calpainas m requieren
400–800 µM. Curiosamente, estas altas concentraciones de Ca 2+ pueden reducirse
significativamente en presencia de fosfolípidos, pequeñas proteínas endógenas o incluso
sustratos específicos [ 114 , 115 , 116 ]. Cabe señalar que la activación inducida por
Ca 2+ de las calpaínas suele ir acompañada de la autólisis de estas enzimas. Este paso de
procesamiento es muy importante, ya que reduce la concentración de Ca 2+ requerida
para la actividad proteolítica significativamente a valores entre 0.5 y 2 µM para µ-calpains
y a 50–150 µM para m-calpains. Las calpaínas se han asociado con enfermedades
musculares, como la distrofia muscular de la cintura escapular tipo 2A [ 111 ] y la distrofia
muscular de Duchenne [ 117 ]. El último trabajo identificó estados de mayor actividad de
capellanes en el tejido muscular de pacientes con distrofia muscular de Duchenne, y se
descubrió que una sobreexpresión de calpastatinas, inhibidores de la actividad de la
calpaína, reduce los fenotipos de los músculos distróficos en ratones mdx [ 118 ]. Estos
datos indican claramente que las calpaínas y, por lo tanto, la cantidad de Ca2 + libre, es un
determinante crítico en la función del músculo esquelético y específicamente en
circunstancias patológicas del músculo esquelético.
Cuando se trata de la regeneración del músculo esquelético, las células satélite
musculares son una fuente importante para regular estos procesos. Se ha propuesto que
las calpaínas están involucradas en la regulación de las funciones de las células satélite y,
por lo tanto, juegan un papel importante en la regeneración del músculo
esquelético. Raynaud y col. [ 119 ] observaron que las células satélite expresan m-calpaína
de una manera dependiente del ciclo celular. En las células satélite no proliferativas que
entran en la etapa de reposo / G 0, se encontró que la m-calpaína se localiza
principalmente en el citoplasma. Sin embargo, después de una lesión muscular, la m-
calpaína se localiza en el núcleo de la célula satélite. Cuando m-calpaína fue bloqueada
por el inhibidor específico de calpaína MDL 28170, se descubrió que las células satélite
muestran defectos en la regulación de la etapa del ciclo celular, prevención de la
acumulación de Myo-D en el núcleo en la fase G1 y mejora de la expresión de Myf5
[ 119 ] Además, se descubrió que la familia de calpaína de las cisteína proteasas también
está involucrada en la regulación y remodelación del citoesqueleto y la membrana
plasmática durante los eventos de fusión de células satélite [ 120 ]. Estos datos
demuestran que m-calpain / calpains son reguladores críticos de la función de las células
satélite y son necesarios para el programa inicial de regeneración del músculo esquelético
después de la lesión, así como para la remodelación y control del citoesqueleto y la
membrana plasmática de las células satélite.
También hay evidencia de que las calpaínas están reguladas por el ejercicio físico, ya que
el ejercicio físico cambia / perturba la concentración de Ca 2+ en reposo en el tejido del
músculo esquelético. En este contexto, diferentes autores [ 121 ] estudiaron los efectos
del ejercicio en cinta rodante en ratas que tomaron una dieta aislada de proteína de
soja. La cinta rodante que se ejecuta de manera transitoria aumentó la actividad de la
calpaína en los músculos gastrocnemios, lo que fue paralelo a un aumento en la actividad
de la creatina quinasa. La dieta de soya aplicada redujo la activación de la calpaína
inducida por el funcionamiento, la fragmentación de la cadena pesada de miosina (MHC) y
la liberación de creatina quinasa en el plasma. Los autores resumieron que la dieta de
proteína de soya puede ser útil para prevenir la degradación de proteínas inducida por el
ejercicio en el músculo esquelético. Esto puede ocurrir por inhibición de la proteólisis
mediada por calpaína. Sin embargo, los datos disponibles en la literatura aún son muy
limitados, por lo tanto, no se puede realizar un análisis sofisticado de las alteraciones de la
actividad de la calpaína inducidas por el ejercicio, lo que subraya que todavía existe una
falta importante de conocimiento sobre la influencia del ejercicio en la regulación del
Ca 2+ que a su vez estimula la activación de calpains. Esta pregunta debería abordarse en
futuros estudios para arrojar luz sobre estos mecanismos críticos que ajustan las tasas de
renovación de proteínas en el tejido del músculo esquelético.
6.3. Activación dependiente de Ca 2+ de la síntesis de proteínas
La principal vía celular que regula el crecimiento muscular mediante el aumento de la
síntesis de proteínas tras la estimulación mecánica es la vía de señalización AKT-mTOR
[ 122 , 123 ]. Durante mucho tiempo se creyó que esta ruta molecular se activaba
preferentemente a través del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) y la
insulina. Estos factores se unen al receptor IGF-1, lo que conduce a la posterior
fosforilación de la proteína quinasa B (AKT), el objetivo mamífero de rapamicina (mTOR) y
objetivos esenciales posteriores (p. Ej., P70s6 quinasa (p70s6k), proteína ribosómica S6
(rpS6) , el factor de alargamiento eucariota 2 (eEf2) y el factor de iniciación eucariota 4E
(eIF-4E) que se une a la proteína-1 (4E-BP1) que regula la traducción [ 124 , 125 ]. Sin
embargo, es bien sabido que, especialmente, la estimulación mecánica de las miofibras
pero también la mayor disponibilidad de aminoácidos y la entrada de iones de
Ca 2+ dentro de las miofibras contribuyen a la activación regulada multifactorial del
aumento de la síntesis de proteínas [ 126 ]. Un trabajo reciente ilustra el papel complejo
de la hipertrofia del músculo esquelético inducida mecánicamente, atribuyéndose a
Ca 2+ dependiente procesa un papel importante en la regulación del aumento de la síntesis
de proteínas como respuesta a la carga mecánica. Además de RyR1, también los canales
de iones de Ca 2+ activados por estiramiento (SAC) contribuyen a la entrada de
Ca 2+ en miofibras que activa CaM [ 127 ]. CaM interactúa con la proteína vacuolar
humana sorting-34 (hVPS34) y activa mTORC-1 (mTOR-complex 1), importante en
presencia de aminoácidos esenciales [ 128 ]. Se ha demostrado que la disponibilidad de
iones Ca 2+ depende en parte de la activación de los transportadores de aminoácidos de
tipo L (LAT-1) [ 129 ]. Estos regulan la entrada de leucina que co-activa junto con CaM la
proteína hVPS34 y aumenta la señalización de mTORC-1 y la síntesis de proteínas
musculares [ 99 ]. De hecho, durante el ejercicio, se demostró que la señalización
dependiente de Ca2 + a través de calmoldulina quinasa 2 inhibe el inicio de la traducción
en el músculo esquelético a través de la inhibición selectiva de 4E-BP1 y eEF2 [ 130 ]. La
inhibición aguda de la señalización a la traducción durante el ejercicio es muy razonable,
ya que la síntesis de proteínas es un proceso que consume energía y su regulación
descendente permite que el músculo esquelético mantenga los niveles de energía para
satisfacer las demandas de la actividad contráctil aguda. Por lo tanto, las vías
dependientes de Ca 2+ contribuyen a mantener el entorno celular para una mayor síntesis
de proteínas y son capaces de modular este proceso en condiciones de estrés energético y
durante las condiciones de carga.
6.4. Adaptación mitocondrial a través de CaMK IV y PGC-1α
Se ha demostrado que la concentración de Ca 2+ activa la proteína quinasa IV dependiente
de Ca 2+ / calmodulina (CaMKIV). En la etapa actual, solo hay información menor
disponible sobre el papel de CaMKIV en la biogénesis y adaptación
mitocondrial. Recientemente se sugirió que una sobreexpresión de la forma activa de
CaMKVI da como resultado que el tipo de fibra del músculo esquelético cambie de un
fenotipo de fibra de contracción rápida a una de contracción lenta, lo que indica tasas de
expresión más altas de las fibras musculares tipo I y tipo IIa en estos ratones
transgénicos. Este fenotipo de fibra de contracción lenta fue acompañado por
características críticas del tipo de fibra oxidativa crítica, como el aumento de la densidad
mitocondrial y la expresión de su regulador maestro PGC-1α [ 131 , 132 ]. Los autores, por
lo tanto, concluyeron que existe un vínculo directo entre CaMKIV y el regulador
mitocondrial PGC-1α, que se fortaleció aún más por la observación de que PGC-1α está
críticamente regulado por los flujos de Ca 2+ con respecto a su actividad y tasas de
expresión [ 133 ] . Para aclarar aún más el papel de CaMKIV en el tejido del músculo
esquelético y específicamente su participación en la regulación de la capacidad oxidativa
del músculo esquelético, Akimoto et al. [ 134 ] utilizó una línea de ratón knockout CaMKIV
descrita anteriormente [ 135 ]. Los autores encontraron, interesantemente, que los
ratones knockout CaMKVI muestran una composición de fenotipo de fibra muscular
normal junto con una expresión de enzima mitocondrial normal en fibras de contracción
rápida. Sin embargo, el músculo sóleo de contracción lenta mostró un aumento de la
isoforma de miosina tipo I de contracción lenta en ~ 100%, lo que indica que CaMKIV
posiblemente está involucrado en la transcripción de genes de miosina tipo I,
específicamente en los músculos de contracción lenta, como el sóleo. Curiosamente, el
aumento de la proteína miosina tipo I en el músculo sóleo CaMKIV no estuvo acompañado
por un aumento en la expresión de PGC-1α [ 134 ], lo que apunta a un desacoplamiento
de estas dos proteínas en la regulación de la regulación de la expresión de la cadena
pesada de miosina y el ajuste de la capacidad oxidativa en músculos de contracción
lenta. Además, cuando se sometió a entrenamiento crónico voluntario de ejercicio, los
ratones knockout CaMKIV desarrollaron un cambio de fibra muscular hacia la miosina IIa
[ 134 ], lo que indica un aumento de las capacidades metabólicas oxidativas inducidas por
las estimulaciones crónicas de ejercicio. Estos fenotipos no diferían de los observados en
compañeros de camada de tipo salvaje. Es importante señalar que la expresión de CaMKIV
en el tejido muscular esquelético es aún un tema de debate. Mientras que Zong et
al. [ 136 ] encontraron que CaMKIV se expresaba en el tejido del músculo esquelético y
tenía una función crítica como regulador maestro de la biogénesis mitocondrial, otros
autores [ 137 , 138 ] no detectaron CaMKIV en el tejido del músculo esquelético de
ratones y también humanos. Zong y col. [ 136 ] utilizaron una línea de ratón transgénico
con una deleción de proteína quinasa activada por AMP específica de músculo (AMPK) y
ácido β-guanidinopropiónico sustituido, un análogo de creatina, a ratones con deficiencia
de AMPK y a compañeros de camada de tipo salvaje (WT). Los autores encontraron que
CaMKIV se expresa de manera dependiente de AMPK, cuando los ratones WT fueron
estimulados con ácido β-guanidinopropiónico y se acompaña de una mayor tasa de
expresión de un segundo regulador maestro mitocondrial, conocido como PGC-1α. Estos
datos subrayan en primer lugar que CaMKIV parece estar involucrado en la regulación
mitocondrial del músculo esquelético y, en segundo lugar, que la localización de CaMKIV
en el músculo esquelético todavía está en debate y, por lo tanto, su función debe
evaluarse críticamente en el contexto de los potenciales de adaptación del músculo
esquelético.
PGC-1α es, como se mencionó anteriormente, un regulador maestro de la biogénesis
mitocondrial y, por lo tanto, funciona como un sensor central de combustible expresado
en los tejidos de los músculos esqueléticos [ 139 ]. En ratones transgénicos que
sobreexpresan PGC-1α, se observó que los músculos esqueléticos tenían un mayor
número y densidad de mitocondrias y, por lo tanto, un mayor porcentaje de fibras
oxidativas de tipo I [ 131 , 139 ]. Según estas observaciones moleculares, los ratones que
sobreexpresan PGC-1α demuestran mayores capacidades de resistencia causadas por un
mayor metabolismo oxidativo por un metabolismo eficiente del sustrato de ácidos
grasos. En contraste con los hallazgos en los ratones que sobreexpresan PGC-1α, los
ratones transgénicos que llevan una deleción muscular específica de PGC-1α muestran un
mayor número de fibras musculares glucolíticas, específicamente fibras tipo IIB y tipo IIX
acompañadas por capacidades de ejercicio de resistencia significativamente reducidas en
comparación con WT compañeros de camada [ 139 ].
Se sabe que las características moleculares de las fibras musculares esqueléticas, como la
expresión de cadenas pesadas de miosina distintas y, posteriormente, las señales
metabólicas de las fibras musculares, están reguladas críticamente por el patrón de
activación de las neuronas en las neuronas motoras α que determinan las inervaciones
patrón y el mecanismo ECC (ver arriba) [ 140 ]. En este proceso, las alteraciones en la
disponibilidad de iones Ca 2+ en el sarcoplasma son de importancia crítica (ver más
abajo); sin embargo, en el contexto de la regulación de PGC-1α, los iones Ca 2+ también
juegan un papel central, determinando así las características metabólicas de las fibras del
músculo esquelético. ¿Cómo los iones Ca 2+ inducen las regulaciones de PGC-1α? Se ha
propuesto que los iones Ca 2+ influyen en la actividad de las fosfatasas y quinasas sensibles
a Ca 2+, como las isoformas CaMK II y IV. Además, AMPK y también la proteína quinasa p38
activada por mitógeno son reguladores críticos de la actividad de PGC-1α, ya que estas
proteínas tienen una influencia directa en la actividad de la proteína PGC-1α
[ 141 , 142 ]. Es importante destacar que el ejercicio físico puede regular la cantidad y la
actividad de PGC-1α de manera crítica. En este contexto, Egan et al. [ 142 ] demostraron
que el ejercicio específicamente a corto plazo, pero intenso, aumenta significativamente
el ARNm de PGC-1α en el músculo esquelético humano, en comparación con los
regímenes de ejercicio moderado. El autor también demostró que un aumento en la
actividad de CaMKII debido al aumento de los flujos de Ca 2+ en los músculos esqueléticos
activos. El aumento en la actividad de CaMKII dio como resultado niveles más altos de
fosforilación de CREB en el núcleo que a su vez resultó de manera concertada con HDAC
de clase IIa y ATF2 a actividades promotoras de PGC-1α más altas. Estos datos demuestran
que el ejercicio físico es un regulador importante de la abundancia de PGC-1α en el tejido
del músculo esquelético que a su vez depende de las características del flujo de Ca 2+ que
reflejan la intensidad del ejercicio físico [ 143 , 144 ].
7. Clave adicional Ca 2+ -Señalización en el músculo esquelético
El desplazamiento del tipo de fibra muscular esquelética representa una capacidad central
de este tejido especializado para adaptarse a ciertas señales ambientales, como el
ejercicio de resistencia. El desplazamiento del tipo de fibra está regulado principalmente
por el factor nuclear de factores de transcripción de las células T activadas 1c (NFAT1c,
[ 145 , 146 ]) y el factor potenciador específico de miocitos 2C (MEF2C, [ 147 ]). Ambos
factores de transcripción parecen estar regulados por la concentración de Ca2 + aparente
en el sarcoplasma. Hay excelentes revisiones que abordan los mecanismos moleculares
dependientes de NFAT y MEF2C que dan como resultado un cambio en la composición del
tipo de fibra del músculo esquelético [ 22 , 148 ]. Por lo tanto, no entraremos en detalles
para estos mecanismos.
En cambio, discutimos la proteína calcineurina (CaN) con más detalle, ya que se cree que
CaN contribuye al desplazamiento de la fibra del músculo esquelético, al igual que NFAT y
MEF2C. CaN es una proteína fosfatasa de serina / treonina que está bajo el control directo
de Ca2 + / calmodulina [ 149 , 150 ]. CaN se compone de un heterodímero que une una
subunidad catalítica de unión a calmodulina A y una subunidad reguladora de unión a
Ca2 + B [ 151 ]. Un aumento en la concentración de Ca 2+ citoplasmático / sarcoplasmático
da como resultado una formación compleja que consiste en concentración de Ca 2+ y
calmodulina. Estos complejos de Ca2 + -calmodulina tienen la capacidad de activar CaN al
unirse a su subunidad reguladora B. Hace ya décadas se observó que la constante de
tiempo de desactivación de la calcineurina es bastante rápida [ 152 ]. Por lo tanto, se
concluyó que un patrón de activación sostenido de CaN se basa en elevaciones sostenidas
de la concentración de Ca 2+ citoplasmático / sarcoplásmico o transitorios de
Ca 2+ citoplasmático / sarcoplásmico que deben exponerse y generarse a intervalos muy
cortos [ 151 ].
El decodificador de Ca 2+ CaN [ 151 ] tiene un profundo efecto sobre la transcripción
génica y ejerce sus efectos a través de modulaciones del desplazamiento citoplasmático-
nuclear de una variedad de factores de transcripción (por ejemplo, NFAT o
MEF2C). Curiosamente, la calcineurina está involucrada en el control de enzimas
moduladoras epigenéticas, como las histonas desacetilasas de clase IIa (HDAC) que se ha
demostrado que no solo regulan los mecanismos epigenéticos, sino que también, lo que
es más importante, están involucrados en la regulación de ciertos tipos de fibras
musculares esqueléticas. programas [ 151 ]. Estos datos destacan la importancia de la
calcineurina en la determinación del fenotipo de la fibra del músculo esquelético y
subrayan que los transitorios de Ca 2+ son los principales moduladores causales de las
características del músculo esquelético. Sin embargo, se observó que la transferencia de
los factores de transcripción mencionados es mucho más lenta en comparación con una
activación de CaN inducida por Ca2 +. Liu y col. [ 153 ] observó que el traslado de NFAT
desde el citoplasma al núcleo se produce en unos diez minutos. En consecuencia, el
traslado de HDAC desde el núcleo al citoplasma también se produce en este período de
tiempo [ 154 ]; sin embargo, los transitorios de Ca 2+ son mucho más rápidos y ocurren en
segundos [ 151 ]. Esta discrepancia entre los factores "acoplados", el decodificador de
Ca 2+ CaN desencadenado por los rápidos flujos de Ca 2+ por un lado, y el desplazamiento
relativamente lento del nucleocitoplasma de los factores de transcripción que regulan el
fenotipo del músculo esquelético, por otro lado, implica que cualquier sarcoplásmico La
concentración de Ca 2+ que es capaz de activar el mecanismo de transcripción, no solo
tiene que ser capaz de activar los decodificadores de Ca 2+ , como CaN, sino también y lo
que es más importante, debe mantener su actividad durante intervalos de tiempo lo
suficientemente largos para una translocación significativa de los factores de transcripción
involucrados [ 151 ].
Entre la evidencia descrita de que la calcineurina juega un papel importante en el fenotipo
del músculo esquelético, todavía hay un fuerte debate sobre su papel in vivo. La mayoría
de los datos sobre CaN y su participación en las capacidades de desplazamiento del tipo
de fibra del músculo esquelético se han generado al inducir estímulos bastante fuertes y
no fisiológicos, incluidos los modelos de ratones transgénicos, que no reflejan las
condiciones fisiológicas (pato). Por ejemplo, Westerblad y sus colegas [ 151 ] observaron
datos de la literatura que lleva a suponer que incluso 4 h de ejercicio por día mantienen la
actividad de CaN en sus niveles de actividad basal durante 20 h. Por lo tanto, la actividad
de CaN es muy baja durante la mayor parte de un intervalo de 24 h, cuestionando su
papel en las capacidades fisiológicas de desplazamiento del tipo de fibra del músculo
esquelético. En este contexto, se sugirió [ 155 ] que un cierto umbral de contracción es
evidente in vivo, lo que resulta en un cambio de las fibras glucolíticas de tipo II hacia fibras
oxidativas de tipo I caracterizadas por niveles de expresión de PGC-1α aumentados. Según
estos datos, aún no está claro cuáles son las funciones principales de CaN in vivo en
condiciones fisiológicas debido a su muy baja actividad que puede no ser suficiente para
inducir el cambio de tipo de fibra in vivo. Por lo tanto, debe cuestionarse si CaN es un
modulador real de los fenotipos cambiantes del tipo de fibra del músculo esquelético.
Un artículo reciente estableció una conexión entre la α-actinina-3 (Actn3) y la señalización
de calcineurina en el tejido del músculo esquelético [ 156 ]. El gen Actn3 codifica la
proteína α-actinina-3 que es un componente principal de los discos Z del músculo
esquelético en los músculos de contracción rápida [ 157 ]. Por lo tanto, Actn3 se observa
principalmente en el tejido del músculo esquelético de los velocistas o levantadores de
pesas, lo que subraya su asociación con las capacidades glucolíticas del músculo
esquelético. Por el contrario, un knockout de Actn3 en ratones o la mutación sin sentido
común humana R577X en el gen Actn3 humano da como resultado tejido muscular
esquelético que se caracteriza por una mayor capacidad de resistencia, menor fuerza
muscular y mayor capacidad de metabolismo mitocondrial [ 158 ], lo que sugiere por qué
las mutaciones humanas R577X se encuentra frecuentemente en atletas de resistencia
[ 159 ]. Sin embargo, todavía existe una falta de conocimiento sobre cómo el
gen Actn3 regula las capacidades mecánicas y metabólicas de las fibras musculares
esqueléticas.
Ahora, hay nuevas pruebas de que Actn3 está directamente involucrado en la regulación
de la actividad de CaN [ 156 ]. Los autores demuestran que utilizando un modelo de ratón
inactivo Actn3, la actividad de CaN aumenta significativamente en estos músculos,
preparando el músculo hacia un tejido resistente y resistente a la fatiga. Curiosamente,
una segunda isoforma de actinina, Actn2, juega un papel importante en este
mecanismo. Seto y col. [ 156 ] encontraron que la proteína α-actinina-2 se expresa en
músculos deficientes en Actn3 y dentro de estos músculos Actn2 interactúa con un
inhibidor clave de CaN, conocido como calsarcina-2 [ 156 ]. La mayor afinidad de unión de
Actn2 a la calsarcina-2 en comparación con Actn3 es el mecanismo decisivo, ya que el
inhibidor principal de CaN calsarcina-2 ahora no puede evitar la señalización de CaN. La
mayor actividad de la calcineurina ahora resulta en la activación de programas de
generación muscular de contracción lenta.
En resumen, aunque todavía hay cierta inconsistencia en la literatura actual, estos datos
sugieren un papel de la señalización de CaN en el mantenimiento y la regulación de las
características de la fibra del músculo esquelético. Además, debe tenerse en cuenta que
las proteínas ubicadas dentro de las subestructuras sarcoméricas del músculo esquelético,
como las α-actininas, que participan de manera crítica en la regulación de la señalización
de CaN y, por lo tanto, también deben tenerse en cuenta la actividad y las características
del músculo esquelético. Los estudios futuros deberían resaltar críticamente estas
interacciones con más detalle, ya que se puede hipotetizar que Actn3 no es la única
proteína sarcomérica directamente involucrada en la señalización de calcineurina.
8. Conclusiones Los iones Ca 2+ son moléculas centrales en función y plasticidad del
músculo esquelético. Tienen una multitud de tareas en la regulación de la contracción, el
inicio del metabolismo y un papel central para la adaptación dependiente de la actividad
del músculo esquelético a través de la señalización aumentada de Ca 2+ ( Figura 1 ). La
regulación de la función y adaptación del músculo esquelético por los iones Ca 2+ depende
del curso del tiempo, la cantidad y la localización del Ca 2+ en los compartimentos
subcelulares del músculo esquelético. Los iones Ca 2+ se unen aquí a una multitud de
moléculas diana que median el papel generalizado del Ca 2+ al permitir su interacción
coordinada para la regulación y adaptación aguda y crónica del músculo esquelético.