Biomateriales conductivos basados en oligoanilina para la

ingeniería tisular

La ciencia y la ingeniería de los biomateriales han mejorado la

esperanza de vida humana. La ingeniería tisular es una de las
estrategias nacientes con el objetivo de cumplir este objetivo. Los
andamios de ingeniería tisular son uno de los aspectos más
significativos de las estrategias recientes de reparación de tejidos; por
lo tanto, es imprescindible diseñar sustratos biomiméticos con
características adecuadas. Los sustratos conductores pueden mejorar
la actividad celular a través del aumento de la señalización celular. Los
polímeros biocompatibles con conductividad pueden imitar el nicho de
las células de manera apropiada Los polímeros bioconductores
basados en oligómeros de anilina pueden potencialmente actualizar
este propósito debido a sus propiedades únicas y de sastrería. Los
oligómeros de anilina pueden colocarse dentro de la estructura
molecular de otros polímeros, actuando de esta manera en interacción
con los grupos laterales del polímero principal o actuando como un
comonómero en su cadena principal. La conductividad de los
biomateriales conductivos a base de oligoanilina se puede adaptar
para imitar las propiedades eléctricas y mecánicas de los tejidos u
órganos seleccionados. Estos sustratos bioconductores se pueden
diseñar con alta resistencia mecánica para tejidos duros como el
hueso y con alta elasticidad para ser utilizados en el tejido cardíaco o
se pueden sintetizar en forma de hidrogeles inyectables, partículas y
nanofibras para la implantación no invasiva; estas estructuras pueden
usarse para aplicaciones tales como administración de fármacos /
genes y estructuras biomiméticas extracelulares. Se espera que con el
progreso en los campos de los biomateriales y la ingeniería de tejidos,
se propongan construcciones más innovadoras en el futuro cercano.
Esta revisión discute los avances recientes en el uso de biomateriales
conductivos a base de oligoanilina para ingeniería de tejidos y
aplicaciones de medicina regenerativa.
Declaración de importancia
Las aplicaciones de ingeniería de tejidos de los oligómeros de anilina y
sus derivados han atraído recientemente un interés creciente debido a
sus propiedades electroactivas y biodegradables. Sin embargo, ningún
informe ha revisado sistemáticamente el papel crítico de 3
biomateriales conductivos basados en oligoanilina en la ingeniería de
tejidos. La investigación sobre los oligómeros de anilina está creciendo
hoy abriendo nuevos escenarios que amplían el potencial de estos
biomateriales de los tratamientos "tradicionales" a una nueva era de
ingeniería de tejidos. La conductividad de esta clase de biomateriales
se puede adaptar de manera similar a la de los tejidos / órganos.
Hasta donde tenemos conocimiento, este es el primer artículo de
revisión en el que dicho tema se revisa sistemáticamente y se analiza
críticamente a la luz de la literatura existente. Sin lugar a dudas, las
investigaciones sobre el uso de biomateriales conductivos basados en
oligoanilina en la ingeniería de tejidos necesitan un mayor avance y
aún quedan por responder muchas preguntas críticas. En esta
revisión, presentamos las características principales, los obstáculos
que deben superarse, las esperanzas y las limitaciones prácticas para
un mayor desarrollo.
Introducción
La ingeniería tisular y la medicina regenerativa son importantes
campos emergentes de estudio para promover la salud humana
mediante el uso de materiales y tecnologías innovadoras [1-3]. Los
andamios de ingeniería tisular son uno de los elementos importantes
en la ingeniería de tejidos; hasta ahora, se han diseñado muchos tipos
de andamios con diferentes biomateriales como el ácido poliláctico
(PLA) [4], la policaprolactona (PCL) [5], el quitosano (CS) [6] y la
agarosa [7, 8]; esto se ilustra en la Figura 1, que muestra el desarrollo
cronológico de los andamios de ingeniería de tejidos. Las actividades
celulares tales como la proliferación y el apego dependen en gran
medida de las propiedades superficiales de los andamios [9].
Recientemente, se ha demostrado que es beneficioso utilizar
polímeros eléctricamente conductores con o sin estimulación eléctrica
para una mejor reparación tisular en los tejidos neurales [10],
cardíacos [11], óseos [12] y hepáticos [13] [14]. 15]. Algunos estudios
recientes también indicaron que los polímeros conductores se pueden
aplicar para la curación de heridas crónica [16] y aumentar la
osificación endocondral [17]. Para lograr este objetivo, biomateriales
conductivos tales como polímeros conductores, cerámicas y metales
se han agregado o se les ha permitido reaccionar con el sustrato
principal para compensar la pérdida en la actividad eléctrica. Se
informó que algunos tipos de biomateriales conductivos, como los
nanotubos de carbono (CNT) [18, 19] y los polímeros conductores
fueron capaces de regular la forma y el crecimiento de las células [20].
Estos materiales han mostrado algunas desventajas tales como la no
biodegradabilidad [21], la escasa solubilidad [22] y la inflamación
crónica [23]. Los oligómeros de anilina pueden superar las desventajas
antes mencionadas debido a su adecuada solubilidad, electro
actividad y biocompatibilidad, lo que los convierte en un excelente
candidato para la fabricación de andamios de ingeniería de tejidos
[24]. Los polímeros bioconductores basados en oligómeros de anilina
exhiben aplicaciones pragmáticas para el tratamiento de diversos
tejidos / órganos. Una búsqueda bibliográfica 5 indica que las
moléculas de oligoanilina con menos de 16 mer se han usado
principalmente para la síntesis de andamios de ingeniería de tejido
electroactivo.
Enfoques de síntesis
Los oligómeros de anilina tienen un peso molecular relativamente bajo,
por lo tanto, se pueden incorporar dentro de la estructura molecular de
otros polímeros, de modo que puedan interactuar con los grupos
laterales del polímero mai o actuar como un comonómero en la
cadena principal. La incorporación de oligómeros de anilina en los
polímeros se ha categorizado en dos grupos principales. En el primer
grupo, los oligómeros de anilina se injertan en un polímero
biocompatible, como el pentámero CS-anilina (AP) [40]. En el segundo
grupo (copolímeros de bloque), los oligómeros de anilina se incorporan
en la cadena principal de un dibloque PLA-AP tipo polímero [41].
Síntesis de oligoanilinas
 Existen varios métodos para la síntesis de oligómeros de anilina. Los
métodos más útiles para la síntesis de oligoanilinas para aplicaciones
de ingeniería de tejidos se resumen en esta revisión. Con respecto a
esto, las oligoanilinas se han clasificado en tres grupos diferentes:
grupo I. Oligoanilinas primarias (los grupos terminales son Ph / NH2);
grupo II. Oligoanilinas aminocapped (los grupos terminales son NH2 /
NH2); y grupo III. Oligoanilinas con phenyl-caps (los grupos finales son
Ph / Ph) [42]. Los oligómeros de anilina pueden solubilizarse injertando
otros grupos tales como grupos alcoxi o uniéndolos con otros
polímeros solubles [43]. El tiempo de reacción y el tipo de agente
oxidante exhibieron un efecto predominante sobre la síntesis de
oligoanilina.

Síntesis Trimer
La síntesis de Trimer es una de las formas más pequeñas de
oligoanilina. En un estudio, Wei et al. sintetizó un trímero de anilina (N,
N'-bis (4'-aminofenil) -1,4 quinonanediimina),
 como se muestra en el Esquema 1. Se puede observar que la p-
fenilendiamina se oxida en presencia de derivados de anilina o anilina
para producir el trímero de anilina y sus derivados [44].

Esquema 1. Mecanismo de la síntesis del trímero de anilina

 

En otro estudio, Gao et al. trímero de anilina fenil-capsulado

sintetizado por la reacción de difenilamina con bases de Schiff
basadas en acetaldehído de N-fenil-1,4 fenilendiamina en presencia
de persulfato de amonio (APS) y ácido clorhídrico (ver Esquema 2)
[45]. 8 El trímero de anilina con cubierta de carboxilo también se
sintetizó mezclando anhidrato succínico con

trímero de anilina amino-capsulado [46].

 

Esquema 2. Mecanismo de la síntesis de trímeros de anilina con

cubierta de fenilo

Síntesis de Tetramer
Un tetrámero es un oligómero compuesto de cuatro monómeros.
Zhang et al. sintetizó un tetrámero de anilina (AT) usando N-fenil-1,4-
fenilendiamina e hidrato de cloruro férrico hex (cloruro de hierro (III)),
como se muestra en el Esquema 3 [47].
 

Esquema 3. Mecanismo de la síntesis de tetrámeros utilizando cloruro

férrico

 
La tetraanilina con phenyl-capped también fue sintetizada por
difenilamina acetaldehído basado en bases de fenilendiamina de Schiff
(ver Esquema 4) [45]. 9
 Esquema 4. Mecanismo de síntesis de tetrámero de anilina con
cubierta de fenilo

Síntesis Pentamer
Una molécula de pentámero se compone de cinco monómeros. Gao et
al. AP sintetizado utilizando una reacción libre de agentes oxidantes
para evitar el autoacoplamiento de
oligoanilinas. En este método, un tetrámero (sintetizado utilizando el
método mencionado anteriormente) se le permitió reaccionar con
difenilamina para obtener un pentámero [48]. En otro estudio, Chen et
al. AP sintetizado aminocaptado [49], como se muestra en el Esquema

5. Se permitió que la N-fenil-1,4-fenilendiamina reaccionara con

anhidrato succínico para formar el dímero de anilina tapado con
carboxilo; luego, el producto se dejó reaccionar con p-fenilendiamina y
APS para formar AP protegido con carboxilo seguido de hidrólisis para
producir un pentámero protegido con amino.

Esquema 5. Mecanismo de síntesis de pentámero de anilina con

enlaces amino
 
Yang et al. sintetizó un AP auto-dopado soluble en agua, con el
objetivo de proponer un nuevo derivado de oligoanilina soluble en
agua por un simple método de acoplamiento oxidativo [42]. En este
estudio, se permitió que N-fenil-p-fenilendiamina reaccionara con 1,3-
propanosultona, y luego, se añadió fenilendiamina a la mezcla. APS se
añadió gota a gota a la mezcla. Finalmente, los productos se
precipitaron mediante la adición de etanol.
Síntesis de Hexamer
En un estudio reciente, Gao et al. hexámero de anilina sintetizado a
través de la reacción entre AT y N, N'-difenil-p fenilendiamina usando
FeCl3 [48]. En otro estudio, Zhao et al. sintetizó el hexámero de anilina
mediante la reacción entre N, N'-difenil-p fenilendiamina y el trímero de
anilina con amina y el ácido clorhídrico [50].

Síntesis 16-mer
Zhang et al. permitió que el estado leucoemeraldina (LM) de AT
reaccionara con peroxidisulfato de amonio siguiendo una estrategia
innovadora. Los productos de reacción contenían tetrámero, octamero
y 16 mer, y los productos se eluyeron usando etileno éter para obtener
solo 16 meros. El estado LM de 16-mer se obtuvo sometiéndolo a
reflujo en etanol / solución de DMF con hidrazina anhidra [47].
Método libre de oxidación
Wei et al. [51] sintetizó oligómeros de anilina mediante un conveniente
método de un solo paso. Se usó trímero de anilina con límite de amino
con una alta capacidad oxidativa en lugar del APS oxidante, como se
muestra en el Esquema 6.

Esquema 6. Mecanismo de la síntesis del oligómero de anilina

mediante un conveniente método de un solo paso que usa trímero de
anilina amino-capsulado como reemplazo de los agentes oxidantes
usados frecuentemente.

Los trímeros con extremos amino (N, N'-bis (4'-aminofenil) -1,4-

quinonenediimina) se usan para el inicio de la reacción. Se puede
sintetizar una variedad de oligoanilinas mediante la reacción de
trímeros amino-capsulados con aminas aromáticas en solución de
DMF / H2O [51]. Con respecto a esto, Różalska et al. sugirieron una
forma simple para la síntesis de oligoanilina con amina / fenil-capped y
amina-capsulada por una reacción de sustitución nucleofílica
aromática (SNAr) de 4-fluoroni-trobenceno con amina aromática [52].
Sintetizaron varias moléculas que van desde el trímero hasta el
octamer con varios grupos finales.
2.2 Polímero bioconductor injertado a base de oligoanilina
Los polímeros naturales como CS [53], gelatina [54] y alginato [24] son
macromoléculas que se utilizan para injertar oligómeros de anilina en
la estructura de la cadena principal de las macromoléculas. La
presencia de grupos amina en la estructura molecular de CS y gelatina
facilita la reacción con grupos carboxilo; por lo tanto, el AP protegido
con carboxilo reacciona con los grupos amina usando carbodiimidas
tales como 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) [53-55].
Además, en ausencia de grupos amina, los grupos aldehído se utilizan
en diferentes formas [29]. Los grupos aldehído se forman en alginato y
se acoplan con AT [24], o el glutaraldehído se utiliza en alcohol
polivinílico [56] y carboximetil-CS [40] para la reacción con oligómeros
de anilina. Guo et al. han utilizado anhídrido maleico y ácido acrílico
para modificar el PLA en un producto hidrófilo, y luego, acoplaron el
PLA modificado con oligómeros de anilina para mejorar la
conductividad. El acoplamiento se produjo entre los grupos carboxilo
de anhídrido maleico / ácido acrílico y los grupos amina de oligoanilina
(Figura 2) [57]. Además, se usó metacrilato de glicidilo en
polietilenglicol PLA para reaccionar con AT y formar un hidrogel
bioconductor [58].
2.3 Copolímeros de bloque basados en oligoanilina
La introducción de oligómeros de anilina en el primer paso de la
polimerización podría dar como resultado la síntesis de polímeros en
bloque, ramificados y en forma de estrella [59]. La polimerización de
apertura de anillo de láctido [41] y caprolactona [60] en presencia de
oligómero de anilina produce copolímeros conductores. Los
oligómeros de anilina reaccionan con PEG lineal [61, 62], PLA [46] y
PCL [63] como polímeros telequélicos, dando como resultado
polímeros multibloque. Además, el uso de PLA múltiple [46], PCL [63]
e inositol [64] produjo polímeros ramificados y en forma de estrella.
Los polímeros tribloque dendríticos se prepararon mediante la
reacción de éster dendrina con trímero de anilina [65].
 
Cada tejido tiene sus propias propiedades [66]; por lo tanto, las
propiedades de un andamio deben ser ajustables, por ejemplo, los
tejidos de la piel y del corazón tienen un módulo de alrededor de 0.1-2
MPa y 0.005-0.5 MPa, respectivamente [67, 68]. Los polímeros
bioconductores basados en oligoanilina / poliuretano (PU) cumplen
este objetivo debido a que sus propiedades mecánicas y conductividad
pueden ajustarse según los tejidos respectivos con la alteración de
dioles-diésteres y oligómeros de anilina como segmento blando y
segmento duro, respectivamente [68-70]. El copolímero de bloque de
trímero de PCL de anilina se sintetizó mediante la reacción de
policondensación entre el trímero de anilina y los dioles de PCL, que
se ilustra en la Figura 3 [71].