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II Congreso Internacional de Neuropsicología en Internet

II Congreso Internacional de Neuropsicología en Internet

ASPECTOS NEUROLÓGICOS, NEUROPSICOLÓGICOS Y PSICOFARMACOLÓGICOS DEL ALCOHOLISMO

NEUROLOGICAL, NEUROPSYCHOLOGICAL, AND PSYCHOPHARMACOLOGICAL ASPECTS OF ALCOHOLISM

CONFERENCES

TOPIC: BASIC NEUROPSYCHOLOGY

Escarabajal, M.D

Área de Psicobiología. Universidad de Jaén. España.

Abstract

Alcoholism is currently one of the illnesses due to drugs intake that causes more deaths every year. This fact, joined to the increase of social concern about people’s welfare, has provided an increasing development of the research about psychoactive substances such as alcohol. The aim of this work is to show a current and comprehensive review of the brain and neuropsychological alterations in the alcoholic disease: Deficiency encephalopathy, such as Wernicke’s disease or Korsakoff syndrome, alcoholic dementia, and the Marciafava-Bignami syndrome. With this aim on mind, a review about the neurological and neuropsychological effects produced by the acute or chronic ethanol intake is presented from a psychobiologic approach. Additionally, the most important neurotransmitter systems related with the alcohol’ actions are showed, within the cerebral circuits related to the brain models of reward. On the other hand, psychopharmacological treatments currently used in alcoholism, and the recent advances in alcoholic therapy are presented. Finally, given the neurotoxic and degenerative action that the alcohol produces on central and peripheral nervous systems, results obtained by neuroimaging techniques are presented.

Key Words:

Resumen

Actualmente el alcoholismo constituye una de las enfermedades por consumo de sustancias que más muertes causa cada año. Este hecho, junto con una mayor inquietud social por la salud de sus miembros ha posibilitado que se haya producido un desarrollo progresivo en la investigación sobre sustancias psicoactivas como es alcohol. En este sentido, el trabajo que se presenta trata de proporcionar un enfoque actual y comprehensivo de las alteraciones cerebrales y neuropsicológicas presentes en la enfermedad alcohólica: encefalopatías carenciales, como la enfermedad de Wernicke o el síndrome de Korsakoff, la demencia alcohólica o la enfermedad de Marchiafava-Baignami, entre otras. Para ello se plantea una revisión desde una aproximación psicobiológica centrada tanto en los efectos neurológicos como los neuropsicológicos producidos por el consumo agudo, o a medio plazo, y por el consumo crónico de alcohol. Además, se exponen los principales sistemas de neurotransmisión implicados en las acciones del alcohol, enmarcados en los denominados circuitos cerebrales relacionados con el refuerzo inducido por sustancias. Por otra parte, se señalan los tratamientos psicofarmacológicos que se usan de forma habitual y los avances recientes en la clínica alcohólica. Finalmente, y dado que la acción que el alcohol ejerce sobre el sistema nervioso central y periférico es fundamentalmente neurotóxica y degenerativa que afecta a todos los órganos, se muestran los resultados obtenidos mediante las técnicas de neuroimagen.

Palabras Clave:

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INTRODUCCIÓN

Aunque en la antigüedad ha sido considerado como tratamiento en muchas enfermedades, en la actualidad, se sabe que el valor terapéutico del alcohol es extremadamente limitado, al tiempo que la ingesta crónica de grandes cantidades de etanol es uno de los problemas médicos y sociales más importantes en la actualidad. Por otra parte, el conocimiento de las acciones del alcohol en el organismo está mediado por múltiples ideas erróneas que llevan a un arraigo cultural y social en su consumo. En este sentido, se cree que el alcohol puede proporcionar una mejora en el establecimiento de las relaciones sociales mediante un supuesto efecto excitador subjetivo, otra de las supuestas propiedades atribuidas a esta sustancia es su eficacia como fuente de calor, sensación que realmente es solo subjetiva ya que realmente lo que se consigue es una disminución de la temperatura corporal.

Por otra parte, la evolución de las circunstancias epidemiológicas relacionadas con las sustancias psicotrópicas y más concretamente con el alcohol es notable en todo el mundo en las últimas décadas. Así, en España, el abuso de alcohol, además de persistir en sus formas clásicas, comienza a afectar a grupos que ya son de riesgo, como jóvenes, mujeres y personas mayores cada vez con mayor intensidad. En este sentido, aunque existen datos que demuestran que se ha producido una estabilización que tiende a una disminución en el consumo excesivo de alcohol, por ejemplo, en relación con la mortalidad de la cirrosis hepática, las estadísticas relacionadas con mujeres y jóvenes demuestran una tendencia en aumento como por ejemplo en la mortalidad de jóvenes por accidente de tráfico, el 35% de los accidentes se producen durante el fin de semana que es el periodo de tiempo en el que los jóvenes suelen beber alcohol, o la incidencia del síndrome fetal alcohólico.

Las estadísticas arrojan también datos alarmantes, mostrando, por ejemplo que en promedio, por cada persona alcohólica hay otras cuatro que sufren sus problemas de bebida [1]. Otro ámbito en el que se reflejan los problemas de un consumo excesivo de alcohol es en la relación directa que existe entre uso de alcohol y conductas violentas o delictivas, encontrando a esta droga como la responsable del 46% de las muertes por homicidio. Además, no solo el alcoholismo clínico se considera facilitador de este tipo de conductas sino también la cantidad de alcohol que la persona consume está positivamente relacionada con la probabilidad de desarrollar violencia en su medio cotidiano.

Además, es socialmente conocido que uno de los efectos más perjudiciales de la ingestión de alcohol son los accidentes de tráfico que produce su consumo. En relación con esto, el riesgo de sufrir un accidente de tráfico aumenta de manera proporcional a los niveles de alcoholemia que presenta el sujeto, de forma que aunque los niveles no superen los permitidos por la ley, existe una relación directa entre niveles de alcohol en sangre y accidentes de tráfico. De hecho el alcohol es el responsable del 40% de los accidentes mortales, del 20% de los accidentes graves y del 10% de los accidentes sin víctimas [2].

Además, el 10% de la población presenta un consumo de alto riesgo, al tiempo que el inicio en el consumo de bebidas alcohólicas se sitúa en España alrededor de los 13 años. Junto a esto, un 21% de los pacientes ingresados en hospitales son alcohólicos y un 13% bebedores excesivos. Esta realidad lleva a situar a España en uno de los primeros puestos en el ranking de países consumidores de alcohol, lo que supone que el coste económico de los problemas médicos relacionados más frecuentemente con el alcohol (cirrosis, cardiomiopatías, síndromes neuropsiquiátricos, etc.) puede llegar a superar los doce mil millones de euros anuales.

Las consecuencias sociales son incalculables, se dificultan las relaciones familiares, se produce una disminución en la capacidad y calidad profesional, etc. Es uno de los problemas más graves que tiene planteada la sociedad accidental. Su prevalencia es muy elevada, en España se calcula que un 10% de la población es alcohólica o tiene un riesgo elevado de serlo.

Es un problema social y de salud pública objeto de numerosos estudios, sin embargo, su etiología representa en la actualidad un importante reto para la investigación científica. El aspecto que más ha dificultado estudios concluyentes es que esta enfermedad supone una realidad compleja y heterogénea, en la que están implicadas numerosas y diversas variables. Este hecho se pone de manifiesto en la ausencia de unanimidad en torno a una definición válida de alcoholismo.

Algunos autores [3] consideran que el alcoholismo es un trastorno mutifactorial, resultante de la interacción “vulnerabilidad genética- alcohol-ambiente” y que debe ser entendido en el marco de un modelo ecofarmacogenético. Las complicaciones clínicas del alcoholismo pueden afectar a diferentes órganos. Así, estos autores plantean que la vulnerabilidad se podría situar a dos niveles: a nivel hepático (metabolismo del alcohol) y a nivel neuronal (sensibilidad al efecto del alcohol).

Antes de profundizar en el estudio de la psicobiología del alcoholismo, conviene hacer un breve resumen de las características básicas del alcohol, así como de sus propiedades farmacocinéticas.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS Y FARMACODINÁMICOS

El alcohol etílico o etanol responde a la fórmula CH3-CH2-OH. Se trata de una sustancia altamente hidrosoluble. Debido a su carácter hidrocarbonato proporciona muchas calorías (por ejemplo, un gramo de alcohol proporciona 7 calorías), pero estas son consideradas "vacías", ya que carecen de vitaminas, aminoácidos esenciales, proteínas y otros nutrientes.

El alcohol comienza su absorción en la mucosa bucal. Sin embargo, su absorción más rápida y completa se alcanza a través de las paredes del duodeno. Por este motivo, si alcohol se toma combinado con alimentos sólidos, su absorción se verá retrasada, tardando más tiempo en pasar a la sangre, mientras que las bebidas carbónicas, al facilitar la apertura del esfínter pilórico, aceleran su absorción aumentando el nivel máximo de alcohol en la sangre.

El metabolismo del alcohol se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado, que lo recibe procedente del duodeno y el yeyuno a través de la vena porta [para una revisión 4, 5]. Existen varios sistemas de metabolización del alcohol en el organismo, el etanol es eliminado del organismo casi exclusivamente por oxidación. Este proceso se da principalmente en el hígado, mediado por la ADH citosólica. Así, el alcohol es metabolizado enzimáticamente por la ADH primero a acetaldehído [6] y después, por la ALDH, a acetato [7, 8].

ADH

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CH3-CH2OH (alcohol) --------------------------- CH3-CHO (acetaldehído)

En esta reacción es importante la participación del enzima nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), que recoge el hidrógeno liberado de la oxidación y se convierte así en NADH.

La participación de la ADH en el metabolismo del alcohol explica algunas de las diferencias en susceptibilidad al alcohol observadas entre hombres y mujeres. Este enzima se localiza también a nivel gástrico, lo que supone que cuando el alcohol es ingerido en dosis bajas no llegue a entrar en la circulación sistemática debido a su oxidación estomacal por la acción de la ADH. Y, dado que la actividad de dicha enzima es menor en las mujeres, ante la misma cantidad ingerida de alcohol que los hombres, son las mujeres las que presentan unos niveles superiores de alcohol en sangre en comparación con los varones.

Por otra parte, una pequeña porción de ese etanol, un 10% o menos, puede ser metabolizado por rutas alternativas, como por ejemplo la vía de oxidación microsomal o la vía de la catalasa [7, 9, 10]. El MEOS y la catalasa tienen valores para la constante de Michaelis (Km) mayores que la ADH por eso sólo llegan a ejercer una acción significativa a niveles elevados de etanol, cuando la ADH está inhibida o, en el caso del MEOS, cuando el consumo de etanol es crónico [10]. La participación de este sistema es importante dado que explicaría las frecuentes interacciones que pueden producirse entre el alcohol y otros fármacos (que se metabolizan a través de la acción de las enzimas microsomales). Por otra parte, también se ha propuesto en este metabolismo un mecanismo mediado por los radicales libres.

El metabolito resultante de la oxidación del etanol, el acetaldehído, sufre también algunas modificaciones dentro del organismo, transformándose por la acción del enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH) mitocondrial en acetato.

ALDH CH3-CHO (acetaldehído) ----------------------- CH3-COOH (a. acético, acetato)

El acetato, a su vez es transformado en acetil-CoA, producto esencial del ciclo de Krebs que participa en la síntesis de colesterol, ácidos grasos, y otros constituyentes de los tejidos.

Sin embargo, no todo el acetaldehído es transformado en ácido acético, una pequeña parte pasa a la sangre, atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) y tiene así acceso al sistema nervioso central (SNC). Sólo cuando las cantidades de alcohol ingeridas son relativamente importantes el acetaldehído alcanza el cerebro. Sin embargo, existen diversos estudios que ponen de manifiesto la posibilidad de un metabolismo cerebral del etanol [11, 12, 13, 14].

Existe un polimorfismo genético tanto para la ADH como para la ADLH, habiéndose encontrado en diferentes proporciones en varias poblaciones raciales. Varios estudios han mostrado que la actividad de la ADH hepática humana tiene una gran variabilidad interindividual. La ADH es un multigen que en seres humanos y a partir de sus rasgos estructurales y cinéticos, así como por la composición de sus isozimas puede ser dividida en cinco clases [15]. Por su parte, para la ALDH ya han sido identificados, en seres humanos, doce genes. Estos genes codifican un grupo de enzimas que oxidan varios aldehídos aromáticos y alifáticos [16]. En este sentido, el locus del gen para la ALDH en humanos se asigna al cromosoma 12 [17].

Los enzimas que oxidan acetaldehído y otros aldehídos están localizados en las regiones mitocondriales, citosólicas y del retículo endoplasmático de la célula. Aunque hay múltiples formas moleculares de ALDH en el hígado humano, solo los isozimas de la clase I y II (E1 y E2) que son codificados por los lugares ALDH1 y ALDH2 respectivamente, son los implicados en la oxidación del acetaldehído. De hecho, son los dos isozimas más relevantes de la ALDH hepática (ALDH I o E1 ALDH II o E2). Estos isoenzimas difieren en sus propiedades funcionales y en su estructura, solo señalar para este trabajo que mientras que la ALDH2 presenta una baja Km para el acetaldehído (2-3 mM) y un valor de Km alto para el NAD (70 mM) siendo predominantemente de origen mitocondrial, la ALDH1 tiene una Km relativamente mayor (30 mM) para el acetaldehído y una Km baja para el NAD (8mM), y se localiza de forma abundante en la fracción citosólica subcelular.

En condiciones normales es el enzima de la matriz mitocondrial, la ALDH2, el que es efectivo en la oxidación del acetaldehído porque está presente en relativamente grandes cantidades y tiene una Km muy pequeña para este aldehído [18, 19].

Este polimorfismo podría explicar la variabilidad individual que se observa en relación con los efectos del alcohol ya que la mayor parte de las personas que consumen drogas psicoactivas no desarrollan dependencia psíquica o física. Por ejemplo, al menos el 80% de la población consume alcohol de forma habitual pero solamente el 15% llegan a padecer alcoholismo. Entonces ¿por qué algunas personas se hacen dependientes rápidamente y otras no? Una posible respuesta sea la influencia que las variables genéticas pueden tener en el desarrollo del alcoholismo y de la cirrosis hepática (sólo uno de cada diez bebedores de altas cantidades de alcohol se hace cirrótico). Así, diferentes estudios con animales y humanos apuntan a la existencia de cierta predisposición genética al alcoholismo [20 para una revisión]. De hecho, la probabilidad de desarrollar alcoholismo es cuatro veces más grande en los hijos de alcohólicos que en los hijos de no alcohólicos, aunque podrían estar también afectando factores ambientales.

Siguiendo con su formación y degradación, aproximadamente el 2% del alcohol ingerido logra escapar de los procesos de oxidación que hemos comentado. El acetaldehído que escapa a la oxidación queda libre para difundir dentro de la sangre o ejerce su toxicidad mientras aún está en el hígado. Su excreción se produce a través del riñón y los pulmones. Así, es posible detectar esta sustancia tanto a través del aire espirado (pruebas de alcoholemia en tráfico), como a través de la orina.

Estas características farmacocinéticas del alcohol hacen que esta sustancia presente importantes interacciones con otros fármacos, interaccionando de forma aditiva con cualquier otro depresor del SN. La combinación más peligrosa, sin embargo, es la del alcohol con barbitúricos, dado que ambas sustancias se potencian recíprocamente al competir por los mismos enzimas de degradación, lo que supone una deficitaria degradación para ambas.

Por otra parte, el consumo prolongado de alcohol produce la conocida inducción enzimática, que supone que el consumo de alcohol genera un incremento en el número de enzimas que lo degradan, por lo que el proceso de degradación se acentúa, lo que lleva al individuo a incrementar la dosis de alcohol para experimentar efectos similares (tolerancia, que es cruzada para los barbitúricos).

Asimismo, el alcohol irrita las paredes del estómago, pudiendo así potenciar el efecto ulceroso de algunas sustancias, como la aspirina.

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Finalmente, se ha comprobado la existencia de una correlación positiva entre consumo de alcohol y de otras sustancias tóxicas, particularmente tabaco.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO ASOCIADAS CON EL ALCOHOLISMO

Todos los órganos se ven afectados por el consumo crónico de alcohol, siendo el SNC y el sistema nervioso periférico (SNP) dos de los más dañados en los procesos inflamatorios o degenerativos que se producen tras este tipo de consumo [21 para una revisión]. Esto supone que el alcoholismo se asocie a diversos trastornos neurológicos, así, en torno al 60% de los alcohólicos crónicos presentan alteraciones cognitivas en las pruebas neuropsicológicas. Sin embargo, aunque la abstinencia supone una recuperación destacada de las funciones cognitivas, un 10% de los pacientes no se recupera, manteniendo y presentando desde amnesia anterógrada y retrógrada hasta demencia [22].

Las alteraciones neurológicas presentes en estos pacientes están originadas por múltiples factores. En este sentido, varios autores se centran en la toxicidad originada por el acetaldehído, el primer metabolito del etanol, como causante de las alteraciones observadas. En este sentido, por ejemplo, el acetaldehído puede acetilar la transcetolasa y reducir su actividad, y de este modo favorecer la aparición de lesiones neurológicas debidas a un déficit de vitamina B1 (tiamina) como la encefalopatía de Wernicke. Otros plantean que es el efecto directo del alcohol el responsable de las lesiones, se consideraba que las lesiones se debían a la acción directa del alcohol y las zonas afectadas eran el hemisferio derecho y el neocórtex [23]. Sin embargo, también existe una vía mediada por la concentración en los tejidos por ésteres de ácidos grasos procedentes del metabolismo no oxidativo del etanol. Finalmente, las carencias nutricionales o trastornos iónicos de los pacientes crónicos [24], solos o combinados con los efectos del alcohol, pueden producir déficit en el SNC y SNP. Así, los déficit de tiamina aceleran el metabolismo del etanol y la producción de acetaldehído al aumentar la actividad del enzima ADH. Asimismo, la administración crónica de etanol acelera las lesiones producidas por el déficit experimental de tiamina, probablemente al aumentar la expresión de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato y, con ello, aumentar la neurotoxicidad por aminoácidos excitadores en los pacientes alcohólicos. En estos casos se produciría un aumento en el flujo de calcio a través de estos receptores, que conduciría a la muerte celular. Por otra parte, y dado que no siempre la cronicidad en el consumo del alcohol implique la presencia de alteraciones neurológicas, se abre también la posibilidad de que los aspectos genéticos estén propiciando una mayor o menor susceptibilidad para desarrollar estas alteraciones. Así modificaciones genéticas del enzima transcetolasa explicaría por qué solo un subgrupo de pacientes malnutridos desarrollan el síndrome de Wernicke-Korsakoff [22].

EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL SNC

En relación con los efectos que esta droga ejerce sobre el SNC nos vamos a centrar en las principales alteraciones neurológicas asociadas con el alcoholismo.

Tabla 1

Enfermedades neurológicas asociadas al consumo de alcohol

1- Intoxicación alcohólica

a. Embriaguez

b. Excitación

c. Coma.

2- Síndrome de abstinencia

a. Temblores

b. Alucinaciones

c. Convulsiones

d. Delirium tremens

3- Enfermedades nutricionales secundarias a alcoholismo

a. Síndrome de Wernicke-Korsakoff

b. Polineuropatía

c. Neuropatía óptica

d. Pelagra

4- Enfermedades relacionadas con la acción tóxica del alcohol

a. Degeneración cerebelosa

b. Enfermedad de Marchiafava-Bignami

c. Demencia alcohólica

d. Mielinólisis pontina central

e. Atrofia cerebralcerebral

Siguiendo la clasificación recogida en la tabla 1, las entidades serían las siguientes.

1- Intoxicación alcohólica: embriaguez, excitación, coma. Lo primero que observamos como consecuencia de la ingesta aguda de etanol es un aumento de la locuacidad, agresividad, actividad excesiva e incremento de la excitabilidad eléctrica de la corteza cerebral. Más tarde, relacionado con el aumento de las cantidades de alcohol, la acción depresora se extendería a las neuronas corticales cerebrales y troncoencefálica, dando lugar a la confusión, estupor, síndrome cerebeloso, coma y parálisis respiratoria.

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Estos síntomas se deben a la depresión que se produce sobre la actividad neuronal, producida inicialmente a nivel de la formación reticular y más tarde en la corteza cerebral. En general, la aparición de estas alteraciones correlacionan con las concentraciones de etanol en sangre, que al mismo tiempo evidencias los niveles cerebrales de etanol.

En algunas personas se produce una intoxicación patológica que suele durar desde unos minutos hasta algunas horas, en la que se observa una excitación extrema, un comportamiento irracional y violento, desencadenadas con mínimas dosis de etanol. El sujeto después entra en estado de sueño y despierta con amnesia para todos los hechos ocurridos, una amnesia similar a las “amnesias globales transitorias” [22]. Aunque no se conoce la causa de que el etanol produzca este efecto excitante y no sedante, algunos autores [25] han planteado que este estado podría estar ocasionado por diferencias individuales en la susceptibilidad al alcohol, por la existencia de lesiones cerebrales anteriores, por alteraciones del sistema serotoninérgico central o de las sinapsis mediadas por aminoácidos, o por una predisposición epiléptica subyacente.

Las concentraciones de alcoholemia entre 25 y cantidades superiores a los 500 mg/dl, en personas no alcohólicas producen una serie de signos y síntomas conocidos, como euforia, locuacidad, aumento de la sociabilidad, incoordinación y dificultad de concentración y raciocinio, por la hiperexcitabilidad del córtex debido a la inhibición de las vías neuronales en reticular, córtex y cerebelo; con cantidades mayores aparece nigtagmus, disartria, ataxia, etc. Si las tasas de alcoholemia oscilan entre 200 y 400 mg/dl el paciente entra en coma profundo tras haber presentado estupor, dificultades para respirar, etc. Si las cantidades superan los 500 mg/dl se produce muerte por parada respiratoria, aunque actualmente es poco frecuente, dándose solo en aquellos casos en los que el alcohol se consume junto a otras sustancias tóxicas.

2- Síndrome de abstinencia: temblores, alucinaciones, convulsiones, delirium tremens. Cuando los pacientes que consumen de forma crónica el alcohol y entran en un periodo de abstinencia total o moderada suelen presentar una serie de manifestaciones neurológicas como temblores, crisis epiléticas, alteraciones perceptivas y delirium.

El temblor es el síntoma común, está generalizado aunque es más evidente en las manos, es de frecuencia rápida e irregular. Si el paciente sigue abstinente, los síntomas disminuyen a los pocos días pero pueden pasar semanas antes de que desaparezcan completamente. Aparece por las mañanas y desaparece tras la ingesta de etanol. Si la ingesta se interrumpe por completo el temblor se hace más intenso, acompañándose de otros síntomas como insomnio, agitación, enrojecimiento facial, náuseas, etc. En algunos pacientes aunque la conciencia permanece intacta existe cierta desorientación temporal.

Las alteraciones perceptivas (ilusiones o alucinaciones) aparecen en un 25% de los pacientes, la mayor parte refieren alteraciones de tipo visual (referidas a personas o animales). Existen también de tipo auditivo que en algunos pacientes se cronifican presentando características esquizofrénicas, siendo difíciles de diferenciar de una auténtica esquizofrenia. Otras modalidades de presentación es la táctil, la olfatoria, y todas ellas pueden presentarse solas o como combinación de todas o algunas de ellas. Por otra parte, pueden estar referidas a personas o animales, frecuentemente microzoopsias, ser animadas o inanimadas, y con una duración comprendida entre varios minutos y días.

Las crisis convulsivas se dan en el 90% de los casos entre 7-48 horas después de suspender la ingesta de etanol. Son convulsiones tónico-clónicas generalizadas del tipo gran mal. Cuando se observen crisis focales, varias crisis convulsivas, la existencia de traumatismo previo o un periodo postcrítico prolongado se debe descartar una lesión cerebral asociada. La presencia de convulsiones durante la abstinencia se ha relacionado con una alteración de los canales de calcio dependiente de voltaje, cuando cesa el efecto sedante del etanol, el aumento en el flujo de calcio y en el número de canales induce una hiperactividad neuronal.

Tras el intervalo comprendido entre 48 y 72 horas desde la última ingesta de alcohol el paciente cronificado presenta delirium tremens. E l paciente presenta un cuadro de agitación, confusión, temblor, y alucinaciones, junto con signos de activación del SN autónomo como sudación profusa, fiebre y taquicardia. Puede finalizar bruscamente o remitir de forma gradual. La mortalidad actual es aproximadamente del 5%, en un 75% debido a otras enfermedades asociadas (neumonía, cirrosis) y el resto por shock inexplicado o sin causa aparente. El estudio anatomopatológico cerebral no revela alteraciones importantes, apareciendo edema solo en aquellos casos en los que ha existido shock, hipoxemia o desequilibrio electrolítico.

3- Enfermedades nutricionales secundarias a alcoholismo: síndrome de Wernicke-Korsakoff. Algunos alcohólicos crónicos presentan pérdida de memoria, confusión general que se acompañan de parálisis de la mirada y ataxia, producidas como aspecto secundaria al daño cerebeloso. Si estas alteraciones se producen en pacientes con pérdidas profundas de memoria y dificultades de aprendizaje, la afección recibe el nombre de síndrome de Wernicke-Korsakoff. Las lesiones histopatológicas de este síndrome se caracterizan por diversos grados de necrosis del parénquima, con desaparición de células nerviosas y proliferación de astrocitos y microglía. Las lesiones cerebelosas afectan a todas las capas de la corteza, especialmente a las células de Purkinje.

El síndrome de Korsakoff al aparecer asociado con la enfermedad de Wernicke se conoce como la manifestación psíquica de esta enfermedad. Sin embargo, aunque ambos síndromes están producidos por una deficiencia en tiamina y son indistinguibles desde un punto de vista neuropatológico, su clínica es diferente.

El síndrome de Wernicke además de la deficiencia de tiamina se produce por alteraciones vasculares secundarias al consumo de alcohol. Esta enfermedad se caracteriza por confusión mental (encefalopatía), nistagmo, oftalmoplejía y ataxia. La prevalencia de esta enfermedad es mucho mayor de lo que se desprende de los estudios clínicos, lo que podría sugerir que las manifestaciones clínicas de la enfermedad son muy raras o no se reconocen de forma adecuada en los pacientes alcohólicos.

En la mayoría de pacientes los síntomas mentales consisten en un estado confusional global, con indiferencia, desorientación temporoespacial, letargia y somnolencia, siendo poco frecuente la presentación de estupor o coma.

La afección de los movimientos oculares incluye nistagmo horizontal, del recto externo y parálisis de la mirada conjugada. Estas alteraciones oculares se atribuyen a lesiones troncoencefálicas de los núcleos motores y vestibulares, en algunos casos degenera hasta una oftalmoplejía externa completa. En etapas posteriores puede apreciarse la presencia de miosis, con falta de reacción pupilar y ptosis palpebral. En estos pacientes es fácil encontrar signos de afección autonómica, taquicardia, hipotensión postural y síncope.

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La ataxia está presente en más del 50% de los pacientes, esta alteración se debe a la combinación de lesiones cerebelosas, vestibulares y periféricas. Esta afectación se manifiesta tanto durante el reposo como en la marcha, además, la alteración cerebelosa hace que los pacientes presenten ataxia de los brazos, disartria y trastornos del habla.

El síndrome de Korsakoff (o psicosis de Korsakoff) es también una alteración producida por un déficit prolongada de tiamina, que produce un patrón característico de degeneración cerebral [26]. La afectación se produce a nivel de los tubérculos mamilares, con extensiones hacia el núcleo dorsomedial del tálamo y las columnas del fórnix, apareciendo también una pérdida neuronal en la formación hipocámpica.

Entre sus características clínicas destacan la incapacidad para aprender o memorizar nueva información (amnesia anterógrada) y una

imposibilidad de recordar información adquirida durante un periodo variable de tiempo que precede a la enfermedad (amnesia retrógrada),

Los déficit de memoria se producen por la

degeneración progresiva de los tubérculos mamilares y de estructuras encefálicas funcionalmente relacionadas con ellos, como el complejo hipocámpico y el núcleo medio-dorsal del tálamo. De hecho, diversos estudios neuropatológicos ponen de manifiesto que son las lesiones del tálamo medio las relacionadas con los trastornos de memoria. Así, aunque tanto la amnesia anterógrada como la hipocámpica suponen un olvido progresivo, la primera no se explica siempre por una incapacidad del almacenamiento, sino que puede, en parte, relacionarse con un trastorno del recuerdo, lo que supone un elemento de distinción entre amnesias hipocámpicas y mamilotalámicas. En estas últimas mamilotalámicas los enfermos pueden negar el recuerdo y expresar, a continuación, de manera espontánea, una reminiscencia, además, la amnesia diencefálica (mamilotalámica) también tendría una evolución del olvido menos rápida

que la amnesia hipocámpica.

estos trastornos mnésicos se acompañan de anosognosia y, con menor frecuencia, de euforia

Otra característica de los inicios de esta enfermedad es la propensión a ensartar narraciones que reemplazan a los recuerdos o fragmentos de recuerdos de muchos sucesos diferentes que construyen una “memoria” sintética de un hecho que nunca ocurrió (fabulación), que desaparece en estadios más crónicos. Por otra parte, la ausencia de fabulaciones no impide el diagnóstico de esta entidad neurológica. Además, estos pacientes pueden tener problemas para comprender información por escrito y para sostener conversaciones coherentes, debido a que tienden a olvidar lo que acaban de leer o decir. Preservan la memoria inmediata ya que pueden repetir sin problemas series de números pero, como se ha comentado, la memoria a corto plazo está muy afectada, siendo incapaces de repetir datos simples que se les acaban de nombrar.

En general, ambos síndromes pueden hallarse en pacientes no alcohólicos en los que se de una mala absorción o exista una deficiencia nutritiva, también pueden aparecer como consecuencia de enfermedades que lesionan el diencéfalo y la formación del hipocampo. Sin embargo, parece que la baja frecuencia de síndrome de Korsakoff en pacientes con encefalopatía de Wernicke no alcohólica, parece que debe producirse un efecto tóxico directo del etanol sobre el SNC para que se produzca este trastorno.

4-Enfermedades relacionadas probablemente con la acción tóxica del alcohol: degeneración cerebelosa, enfermedad de Marchiafava- Bignami, demencia alcohólica, atrofia cerebral. a. Enfermedad de Marchiafava-Bignami. Denominada también necrosis del cuerpo calloso, fue descrita por primera vez en 1903 por Marchiafava y Bignami. Afecta a personas adultas, casi exclusivamente a pacientes con alcoholismo crónico grave, pero presenta una incidencia muy escasa.

Su etiología es totalmente desconocida, aunque se han sugerido algunas posibilidades como por ejemplo, que se produzca como resultado de un efecto tóxico directo del alcohol, sin embargo, la existencia de casos histológicamente similares en pacientes abstemios, ha llevado a sugerir como origen una intoxicación endógena por cianamida o un déficit carencial que no ha sido demostrado.

Su cuadro clínico presenta una gran variabilidad lo que hace que el diagnóstico en vida sea muy difícil por lo que aunque el diagnóstico se apoya en los aspectos clínicos, la utilización de la RMN es de gran ayuda. En cualquier caso si, desde un punto de vista clínico, en pacientes con alcoholismo crónico se observa un síndrome del lóbulo frontal, o síntomas que hagan pensar en una enfermedad de Alzheimer, o tumor frontal o del cuerpo calloso, debe descartarse esta enfermedad. Han sido descritos casos de remisión completa.

El curso clínico es variable, con afección progresiva en un periodo de días, meses o años. La sintomatología incluye afectación de los lóbulos frontales y disfunción hemisférica bilateral: alteraciones del lenguaje, trastornos de la marcha y aumento del tono muscular, incontinencia urinaria y liberación de los reflejos de la línea media.

Además, los pacientes pueden presentar trastornos de la conciencia, desorientación, agitación y alucinaciones. Ocasionalmente, se presentan convulsiones generalizadas y también puede aparecer temblor, afasia, apraxia, hemiparesia y otros trastornos motores. El curso es lentamente progresivo hasta la muerte, que suele aparecer entro los tres y seis años de evolución.

Anatómicamente, la alteración se localiza en la parte media del cuerpo calloso, concretamente se produce una desmielinización del cuerpo calloso y sustancia blanca adyacente. En algunos casos se han observado lesiones desmielinizantes segmentarias en otras zonas del neuroeje, por ejemplo, en los pedúnculos cerebelosos medios.

b- Degeneración cerebelosa alcohólica Se caracteriza por ataxia del tronco y de las extremidades inferiores, presentando el paciente inestabilidad de la marcha y un gran aumento de la base de sustentación. Al ser la afección de los brazos de menor intensidad se mantiene la coordinación de las extremidades superiores. Pueden también padecer disartria, temblor intencional y nistagmo. Esta enfermedad presenta una evolución subaguda, y si el paciente permanece abstinente y se nutre adecuadamente puede conseguirse su estabilización a los pocos meses. De hecho, dado que la ataxia cede con la administración de tiamina, es probable que el déficit de esta vitamina sea el responsable de la lesión cerebelosa.

Desde un punto de vista anatomopatológico, la degeneración se localiza en la corteza cerebelosa predominantemente en las células de Purkinje, limitándose a la parte anterosuperior del vermis y, en los casos avanzados, a las áreas hemisféricas cerebelosas adyacentes.

Su etiología es desconocida aunque algunos autores defienden una etiopatogenia nutricional debido a su similitud con las lesiones cerebelosas presentes en la encefalopatía de Wernicke, de hecho, este tipo de manifestaciones, tanto clínica como anatomopatológicamente, no se distinguen de la alteración cerebelosa que aparecen en la enfermedad de Wernicke, por lo que se cree

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que son manifestaciones de un mismo proceso patológico, de igual etiología, y que tomarían uno u otro nombre según se viera acompañada o no de la presencia de sintomatología ocular o mental. Otras causas se han buscado en alteraciones electrolíticas, el efecto neurotóxico del etanol sobre las células nerviosas.

c- Demencia alcohólica.

Durante años la demencia alcohólica ha sido atribuida a una atrofia cortical cerebral causada de forma directa por el efecto neurotóxico del alcohol, que se manifestaba con un deterioro crónico y generalizado de las funciones superiores. Por otra parte, el hecho de que muchos pacientes con demencia alcohólica han sido diagnosticados de síndrome de Wernicke-Korsakoff, que presenten lesiones parecidas a dicho síndrome y que no se hayan determinado todavía sus bases neuropatológicas, ha llevado a que en la actualidad, para muchos autores, establecer un diagnóstico diferente para demencia alcohólica con atrofia cerebral y la enfermedad de Wernicke- Korsakoff sea algo artificioso considerando más conveniente ver estas dos entidades como aspectos dentro de un continuum en lugar de categorías nítidamente diferenciadas. Sin embargo, habrá que tenerla en cuenta cuando se esté frente a un paciente de edad avanzada, con una larga historia de consumo y con dificultades para recordar acontecimientos ocurridos. Así, a nivel teórico, el diagnóstico de psicosis de Korsakoff solo debería realizarse cuando exista una alteración selectiva de la memoria sin otros déficit intelectuales y sin deterioro posterior, mientras que la demencia alcohólica se caracterizaría por una alteración global de las funciones intelectuales.

Más del 60% de los alcohólicos crónicos presentan atrofia cerebral que implica a la sustancia blanca, lo que se traduce en alteraciones objetivables de la función mental como, por ejemplo, la memoria (reciente y remota). La realización en los tests de habilidades cognitivas es muy pobre [27] y presentan déficit disfuncionales asociados con patología del lóbulo frontal, síndrome prefrontal con alteraciones cognitivas, pérdida de la iniciativa y la espontaneidad, junto a cambios de la personalidad con conductas desinhibidas, aumento de la locuacidad,, pérdida del tacto en las relaciones sociales y dificultad de adaptación a nuevas situaciones, estos aspectos se combinan con déficit de aprendizaje, de la organización visual y espacial, de la abstracción visual y del mantenimiento de las funciones cognitivas.

d- Atrofia cerebral

En pacientes alcohólicos es frecuente detectar mediante pruebas radiológicas la presencia de atrofia cerebral. Esta se produce en las circunvoluciones y tiene un predominio frontal. El TAC muestra dilatación de los ventrículos laterales y del tercer ventrículo. Como en otras alteraciones relacionadas con el consumo crónico del alcohol, se ha planteado que la causa de este trastorno podría deberse a la combinación de una alimentación carente en nutrientes y al efecto tóxico directo del alcohol. Por otra parte, se ha observado que la abstinencia puede revertir parcialmente las alteraciones presentes en la atrofia cerebral, existiendo, por otra parte, una relación entre la topografía de los cambios cerebrales y la gravedad de la enfermedad hepática.

ESTUDIOS IN VIVO: APORTACIONES DE LA NEUROIMAGEN

Las anormalidades cerebrales en alcohólicos han sido estudiadas utilizando una amplia variedad de técnicas entre las que se incluyen los estudios postmorten, los métodos electrofisiológicos y las técnicas de neuroimagen [ver 28, 29 para revisión]. Estas nuevas técnicas de imagen, la neuropsicología y la investigación básica, tratan de aportar datos que permitan aclarar las manifestaciones clínicas de la intoxicación crónica de alcohol.

A continuación se señalan brevemente algunas de las aportaciones realizadas mediante las nuevas técnicas de neuroimagen al estudio

de la enfermedad alcohólica.

-En alcohólicos con reciente abstinencia, la TAC y RM muestran atrofia cerebral y pérdida de sustancia gris y blanca, la sustancia blanca es especialmente susceptible al alcohol (esta pérdida es más pronunciada en sujetos con consumo crónico). Por otra parte, un periodo de abstinencia de entre 3-6 meses parece causar un incremento en el volumen de ambas sustancias y una reducción del fluido cerebro espinal [30].

-La TAC en alcohólicos crónicos muestra un ensanchamiento de los ventrículos, cisuras, surcos, y en los hemisferios y el vermis cerebelosos. La presencia de estas alteraciones es similar en los dos sexos, aunque en las mujeres aparecen tras una historia alcohólica más breve y con consumos máximos inferiores.

-Esta técnica también ha puesto de manifiesto que en pacientes con síndrome de Korsakoff, se observan unos ventrículos y una cisura interhemisférica más amplios que los pacientes alcohólicos de la misma edad sin síndrome de Korsakoff. Estos hallazgos han sido confirmados mediante RMN.

-La TAC y la RMC de pacientes alcohólicos mostraron una elevada proporción de pacientes con dilatación ventricular y de los surcos corticales, siendo mayor su frecuencia en los enfermos con clínica amnésica. En las fases agudas del síndrome de Wernicke se ha descrito lesiones hipodensas atribuibles a necrosis y también lesiones hipodensas compatibles con hemorragias [31]. En los pacientes afectos de síndromes de Korsakoff estas imágenes son muy poco evidentes. Algunos estudios señalan también la disminución del volumen de los cuerpos mamilares.

-Las exploraciones por TAC de alcohólicos crónicos jóvenes muestran reducciones en la densidad del hemisferio izquierdo cerebral cuando se compara con individuos normales.

-Los estudios iniciales del TEP han sugerido que el déficit neuropsicológico se asociaría con un decremento general del metabolismo de

la glucosa y más concretamente en córtex frontal y estructuras subcorticales.

-Los estudios mediante TEP de pacientes alcohólicos con deterioro cognitivo tienden a indicar la existencia de hipometabolismo en las zonas mediales del lóbulo frontal y en el córtex temporal [32]. Las correlaciones con las mediciones efectuadas mediante neuroimagen y los rendimientos neuropsicológicos son poco sistemáticas.

-Mediante esta técnica, el estudio de pacientes con Korsakoff indicó un decremento en el metabolismo en los lóbulos parietal, prefrontal y frontal, mientras que pacientes con otros síntomas el decremento se localizaba solo en los lóbulos frontal y parietal.

-Mediante SPECT se pone de manifiesto que casi todos los pacientes con alteración de las pruebas prefrontales presentan también una

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hipoperfusón de los lóbulos frontales, al tiempo que un 25% de estos pacientes mostraba atrofia frontal mediante la TAC. Estos resultados vendrían a confirmar que que los lóbulos frontales son especialmente sensibles a la acción del etanol, así las neuronas del córtex frontal superior presenta una reducción media del 22%, y que muchos alcohólicos asintomáticos presentan una disfunción frontal demostrable únicamente mediante pruebas neuropsicológicas o mediante SPECT.

-En la SPECT también se pone en evidencia la hipoperfusión del lóbulo frontal. Con ambas técnicas la magnitud de la hipoperfusión se halla muy relacionada con la cantidad de alcohol consumido en el último mes y tiende a normalizarse con la abstinencia. La correlación con el rendimiento neuropsicológicos en tareas de clasificación es moderada.

SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIÓN Y NEUROMODULACIÓN

El consumo agudo o crónico de alcohol interfiere con los procesos de transmisión en el SNC, afectando a la mayoría de los sistemas de neurotransmisión conocidos. En este sentido, la dependencia alcohólica supone una serie de cambios en la funcionalidad de los circuitos de neurotransmisores y neuromoduladores lo que supone un desequilibrio entre las acciones excitadoras e inhibidoras de estas sustancias en los circuitos cerebrales relacionados con el refuerzo.

Así, los cambios observados en la función de los receptores GABA y NMDA desarrollan un papel crucial en los efectos agudos y crónicos del alcohol [33, 34]. Al tiempo, que los cambios acontecidos en las funciones de aminas biogénicas, factor liberador de corticotropina (CRF), neuropéptido Y (NPY), sistema opioide y el sistema cannabinoide endógeno, podrían mediar los efectos de recompensa del alcohol proporcionando una posible explicación de la dependencia que producen sus efectos.

El alcohol ejerce efectos muy variados sobre los principales sistemas de neurotransmisión [35 para una revisión]. A corto plazo, el consumo de alcohol potencia la neurotransmisión inhibitoria mientras que a largo plazo se produce tolerancia. Por el contrario, si el consumo de alcohol es discontinuo o se reduce bruscamente, se produce una activación de la neurotransmisión glutamatérgica y una inhibición de la GABAérgica [36] entre otras muchas alteraciones neuroquímicas, lo que desencadena el síndrome de abstinencia y el consiguiente comportamiento de búsqueda junto al deseo irrefrenable de consumir alcohol.

Por otra parte, el circuito o sistema de refuerzo está formado por la interconexión neuronal de una serie de estructuras anatómicas como son los núcleos septales, la amígdala, el hipocampo, el hipotálamo lateral, la corteza prefrontal, la entorrinal, el polo temporal y el haz prosencefálico medial [37].

En los procesos de recompensa y refuerzo se han implicado tres sistemas de neurotransmisores el dopaminérgico, el formado por los péptidos opioides y el sistema gabérgico [38]. En este sentido, desde 1990, los estudios de asociación han ido acumulado evidencias en torno a la implicación del gen receptor D2 de dopamina en ciertas adicciones, como el alcohol, la nicotina o la cocaína., específicamente el alelo menor A TaqI del gen DRD2.

Por otra parte, la hipótesis más atrayente en relación con la adicción desde el punto de vista neurobiológico es la hipótesis de la dopamina. En la que la dopamina sería la molécula clave en relación con los procesos adictivos. Algunos autores señalan que opiáceos, alcohol, nicotina, anfetaminas y cocaína provocan una acumulación de dopamina en el núcleo accumbens. La hipótesis que se trata de probar es cómo la tendencia a producir poca dopamina, puede relacionarse con factores ambientales para crear el problema de la adicción. En este sentido, las administraciones agudas de etanol, opiáceos, nicotina o cafeína aumentan la liberación de dopamina en áreas mesoestriales, efecto que se relaciona con su habilidad para reforzar la conducta adictiva.

Finalmente indicar que existe diversos factores que pueden estar implicados en la adicción al alcohol, sociales, genéticos, cerebrales, etc. De forma que cuantos más de estos factores confluyan en una persona, mayor será la posibilidad de que padezca la adicción al alcohol.

CONCLUSIONES

El consumo abusivo de sustancias psicoactivas es un problema tan antiguo como la humanidad misma. De hecho, es posible que el alcohol sea la primera droga desarrollada por el hombre y es probablemente la droga más ampliamente utilizada en el mundo. Así, las personas utilizamos una amplia variedad de sustancias para modificar nuestros estados de ánimo y conductas, esto supone que el uso de muchas de estas sustancias (alcohol, café, té, etc.) se haya convertido en algo tan habitual y común que se considera normal e incluso apropiado, lo que supone que un exceso de estas puede llevar al abuso y dependencia. Este abuso implicaría a la conducta adictiva debido a la presencia de un patrón de hábitos repetitivo.

Por otra parte, como ya se señaló al comienzo del trabajo, el coste social y personal derivado del consumo abusivo de alcohol supone que sea considerado uno de los problemas más preocupantes de salud pública, dada su elevada prevalencia, fundamentalmente de las llamadas drogas legales. A modo de ejemplo, señalar que los accidentes de vehículos a motor relacionados con el alcohol son la primera causa de muerte entre los adolescentes españoles.

En otro sentido, los avances en neurociencias han supuesto la búsqueda de explicaciones más completas y adecuadas, tanto para los trastornos relacionados con el uso de sustancias. De forma que conocer la fisiología y anatomía de los sistemas de refuerzo, así como del resto de mecanismos de la adicción, permiten un mejor marco de referencia para el diagnóstico y tratamiento de estos trastornos.

En relación con lo anterior, los avances realizados en la neurobiología de la dependencia alcohólica han posibilitado introducir nuevos fármacos en el tratamiento del alcoholismo, siendo los fármacos que disminuyen el deseo de beber la alternativa más elegida [39 para una revisión]. Cabe señalar que el tratamiento de la dependencia al alcohol debe ser un plan terapéutico que incluya todo el proceso, desde la desintoxicación hasta la deshabituación pasando por la prevención de recaídas y la reducción de riesgos.

Así, los factores psicobiológicos de las drogodependencias y del abuso de de sustancias se articularían en unos mecanismos de refuerzo sustentados en la trasmisión dopaminérgica del mesoaccumbens. Además, en relación con su estructura, la simplicidad estructural de la molécula de alcohol y su perfil farmacocinético permiten que sea fácilmente distribuida a través del cuerpo, de forma que sus efectos

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agudos pueden ser explicados en términos de cambios en la función inhibitoria o excitatoria de los neurotransmisores.

Sin embargo, los efectos tras la administración crónica implican cambios irreversibles en la estructura y función de la membrana celular. Estos efectos son, no solo reflejo de los cambios adaptativos en los mecanismos de transporte sino también el reflejo de las lesiones irreversibles de las neuronas y otras células. Lo que supone que a pesar de los cientos de años que llevamos usando y abusando del alcohol, todavía nos sorprenda la complejidad de sus efectos farmacológicos al tiempo que tememos su elevada neurotoxicidad.

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