INFECCIONES, LOS MECANISMOS DE DEFENSA, LAS ENFERMEDADES

AUTOINMUNES Y AUTOINFLAMATORIAS

Las enfermedades autoinmunes afectan aproximadamente 3% de las poblaciones

europea y norteamericana, es decir, afectan a 3 personas de cada 100. El 75% de todas
las personas que sufren una enfermedad autoinmune son mujeres. Existen cerca de
cuarenta enfermedades autoinmunes diferentes.

¿Qué se necesita para que una persona desarrolle una enfermedad autoinmune?

 Un componente genético: alguna predisposición.

 Un trastorno inmunológico: se pierde el control de la tolerancia.
 Un componente ambiental: procesos infecciosos.

Figura 1.

¿Cuáles son los mecanismos que establecen asociación entre infección y autoinmunidad?

 Reacción cruzada
 Mimetismo molecular
 Ruptura de anergia
 Activación de espectadores
 Superantigeno
 Modificaciones postrasduccionales inducidas por infecciones/antígenos crípticos.

Reacción cruzada / mimetismo molecular

Es el principal mecanismo responsable de la perdida de tolerancia a antígenos propios

facilitado por un proceso infeccioso. Existen regiones muy homologas entre los virus, las
bacterias y los parásitos, con moléculas como el MHC y otras presentes en nuestra
especie. Las proteínas de los microorganismos se parecen a mis proteínas. Al fin y al
cabo evolutivamente venimos de lo mismo entonces podemos tener cosas que se
parecen entre todas las especies.

Las enfermedades autoinmunes pueden ser provocadas cuando esos epítopes

microbianos son lo suficientemente similares a los propios, para producir una reacción
cruzada.

Figura 2. Un antígeno que está siendo reconocido por un anticuerpo, ese anticuerpo tiene
la capacidad de reconocer solo ese antígeno. Si el antígeno es en forma de ovalo, el
anticuerpo solo reconoce esa forma ovalada. Cuando al anticuerpo le ponen un antígeno
en forma de triángulo o en forma de rectángulo no lo reconoce. ¿Qué pasaría entonces si
un antígeno tiene una forma parecida a un ovalo? Al tener una similitud, esos anticuerpos
que eran específicos pueden llegar a reconocer otros antígenos que son similares.

Si durante una infección se desarrollan anticuerpos contra el antígeno bacteriano y ese

antígeno es similar a uno propio, ese mismo anticuerpo por similitud reconocerá también
el antígeno propio.

La similitud entre proteínas lleva a que haya reacciones cruzadas.

Eso también ocurre con algunos alimentos, existe una proteína como la gliadina y existe
una enfermedad que se llama enfermedad celiaca, durante esta enfermedad se producen
anticuerpos contra la gliadina. ¿Qué pasa si alguna otra proteína de cualquier otro
alimento es similar? La proteína del arroz es similar a la de la gliadina, entonces si una
persona tiene anticuerpos contra la gliadina también por similitud reconocerá a la proteína
del arroz, creando intolerancia.

La fiebre reumática se considera una enfermedad autoinmune, el paciente hace una

amigdalitis por estreptococo, se genera una respuesta inmune y aparecen anticuerpos
contra el estreptococo, pero por similitud esos anticuerpos van a atacar a otros órganos.
El paciente va a tener artritis, carditis, brote eritematoso, corea  movimientos anormales.
Y todo inicio por una amigdalitis por estreptococo.

Las antiestreptolisinas miden la cantidad de anticuerpos que una persona hace contra las
proteínas del estreptococo. La secuencia de las proteínas del estreptococo se parecen a
proteínas que se expresan en las válvulas cardiacas, entonces los Ac que una persona
produce contra las proteínas del estreptococo van a reconocer componentes de la válvula
cardiaca  se genera una inflamación con infiltrado de linfocitos T que llevan a las
destrucción de la válvula cardiaca, provocando la carditis reumática  Soplo.

Cuando se habla de reacción cruzada se está hablando de Ac que reconocen una

proteína completa, pero cuando se hablo de linfocitos T que reconocen una secuencia del
péptido se habla de mimetismo molecular.

Hay proteínas homologas a las del estreptococo en las articulaciones  artritis, en la piel,
en el SNC  corea. Entonces se produce ataque inmunológico en los diferentes órganos.
No es que el estreptococo este invadiendo los órganos, es que el estreptococo produjo
una reacción inmunológica que lleva a reacción cruzada que da los síntomas.

Figura 3. La semejanza que hay entre los antígenos de una bacteria, virus o un parasito
(conos rojos) y los antígenos propios (conos amarillos) provoca el mimetismo molecular,
siempre y cuando estén presentes los 3 componentes para desarrollar una enfermedad
autoinmune (Un componente genético, un trastorno inmunológico y un componente
ambiental).
Tabla 1. En una enfermedad como el Lupus eritematoso sistémico se producen
anticuerpos contra algunos antígenos del núcleo  Sm, La, 70K  son algunas
ribonucleoproteinas propias. Algunos virus como el virus de Epstein Barr tiene una
proteína que se llama EBNA-1, cuando se compara la secuencia de EBNA-1 con una
ribonucleoproteina se encuentra que son semejantes. Es decir que es posible que cuando
una persona hace una infección con un virus como el de Epstein Barr se producen Ac
dirigidos contra la EBNA-1 pero esos Ac también van a reconocer ribonucleoproteinas
propias como el Sm.  reacción cruzada.
Figura 4. a. En el tejido X un virus es presentado y activa células B y T, pero el antígeno
viral se parece a un antígeno que está en el tejido Y y no en el X. Si las células que ya
fueron activadas llegan hasta el tejido Y podrán reconocer antígenos propios como
antígenos extraños y empezar a producir lesiones a distancia  por ejemplo la fiebre
reumática. b. En un tejido X un virus es presentado y activa células B y T, pero el
antígeno propio no se está presentado en el momento inmediato, entonces las células B y
T generan memoria. En un tiempo posterior llega a haber lesión del tejido X o Y y se
presenten los antígenos propios que son semejantes a los del virus y se presenta una
lesión.

Ruptura de la anergia
Figura 5. Una persona sana tiene un sistema inmune que trata de controlar lo que más
puede la autoreactividad, de todas maneras se pueden escapar linfocitos autoreactivos
los cuales salen a circulación pero ellos no están activos. Cuando ocurre un proceso
infeccioso y hay un proceso inflamatorio o exposición a PAMPs, el linfocito que estaba
tranquilo se puede activar Anergia – Activación. Esa activación hace que el linfocito
comience a producir anticuerpos contra el germen pero en su memoria tiene el
conocimiento de algo propio, es decir, después de que se active va a ser capaz de atacar
lo propio. Una célula T que tenía anergia, estaba reconociendo antígenos propios por la
CD pero esta CD no le expresaba moléculas coestimuladoras y generaba que el LT no
reaccionara, pero frente a una infección, la CD infectada le expresa las moléculas
coestimuladoras y le rompe la anergia al LT que va a reaccionar contra los antígenos
propios.

Activación de espectadores
Figura 6. Cuando hay un proceso infeccioso, en ese proceso infeccioso hay una APC que
activa una célula T, pero siempre hay otras células T “metidas que están alrededor”.
Cuando una APC se activa libera citoquinas y si alguno de los linfocitos T que estaban
alrededor son autoreactivos se activan. Aunque lo que se estaba haciendo era una
protección de un proceso infeccioso, lo que se logra es activar espectadores y estos van
reconocer antígenos propios (conitos amarillos) y van a provocar lesión.

Superantigenos

Son antígenos que estimulan una gran cantidad de linfocitos T, saltándose la ruta normal
de presentación. (Recuerden que en la ruta normal tiene que haber un MHC, un péptido y
un receptor específico). Los superantigenos no sufren procesamiento intracelular, estos
se unen como proteínas intactas al MHC pero en un sitio distinto al normal, se fijan a la
mayoría de formas alélicas de las moléculas de clase II. El complejo Superantigeno-MHC
II se une al receptor LT en el segmento variable B.

Los superantigenos tienen la capacidad de unirse a todas las células T que tienen una
región VB. Tiene 25 probabilidades distintas de especificidad VB.  Puede activar el 20%
de LT de un individuo a diferencia de un antígeno convencional que activa 1%

¿Cuáles diferencias existen entre le superantigeno y el antígeno?

Existen dos clases de superantigenos:

 Exógenos: corresponden a su mayoría a toxinas bacterianas

 Endógenos: son producidos por el mismo huésped
 Superantigeno de células B  aun no tan claro.

Figura 7. Superantigeno

Enfermedad de Kawasaki
Es una enfermedad que se produce por la activación de la células T con alta producción
de citocinas específicamente interleucina 1B, 2, 6, TNF-a y el INF-g. Se cree que se
produce por un superantigeno pero no se sabe cuál es su origen. Se cree que el
superantigeno puede ser bacteriano porque tiene picos durante los periodos del año,
asociado con los cambios de clima y las estaciones del año.

La principal complicación es la formación de aneurismas de las arterias coronarias, siendo

la primera causa de enfermedad cardíaca adquirida en los niños.
Modificaciones postrasduccionales inducidas por infecciones/antígenos crípticos.

Los antígenos crípticos son los que llamamos antígenos secuestrados, es decir, existen
ciertos órganos que están ocultos al sistema inmune por su ubicación anatómica.
Solamente cuando hay un proceso infeccioso o inflamatorio en alguno de esos sitios, se
produce un ataque del sistema inmune.

Ejemplo: Orquitis autoinmune: Los testiculos estan protegidos del sistema inmune,
y solamente cuando hay un proceso inflamatorio esos antigenos se exponen y son
atacados. Existe orquitis autoinmune primaria que no se asocia a nada. La
secundaria se asocia a muchas enfermedades autoinmunes.

La mas conocida es producida por el virus de las paperas, este virus produce un
proceso inflamatorio testicular, expone los antigenos y se expone a un ataque de
las celulas testiculares.  infertilidad.

Modificaciones antigénicas

Hay muchas proteinas propias que estan siendo reconocidas por el sistema
inmune como propias y no estan siendo atacadas. En caso de ser modificadas
pueden ser reconocidas como extrañas y ser atacadas.

Un proceso infeccioso alrededor de las encias por un germen que se llama

porphyromona gingivalis provocando una gingivitis. P.gingivalis posee la enzima
PPAD que es capaz de modificar el aminoacido arginina en citrulina. Entonces
todas las proteinas que entren en contacto con esta enzima seran modificadas y
seran reconocidas como extrañas. En caso de que haya un componente genetico,
estas son capaces proteinas de activar celulas T y B y producir Ac dirigidos contra
las proteinas citrulinadas, estos Ac forman complejos inmunes y van a las
articulaciones y provocan una enfermedad que se llama artritis reumatoide.

Mecanismos de detección que pueden causar enfermedades inflamatorias

(autoinflamatorias)

El sistema inmune innato debe de tener un control, porque si en vez de sensar algo
extraño sensa algo propio puede provocar enfermedad.

 Inflamasoma
 Complemento
 Interferonopatias

Los sindromes autoinflamatorios son el dignostico diferencial de procesos infecciosos que

se caracterizan por

 Fiembres recurrentes o fluctuantes e inflamacion localizada.

 Son de base genetica, se producen por alteraciones de los receptores
intracelulares para dar señales de riesgos de infeccion y no infeccion.
 Sin signos de enfermedad autoinmune: no tienen un nivel significativos de Ac y
celulas T autoreactivas.
 Resultan de una exacerbación de la respuesta inmune innata.

Inflamosoma
Ubicado dentro de la célula. Su papel es defender las células de procesos infecciosos y
detectar presencia de salmonella, shigella, pseudomonas, legionella. Censa los PAMPs e
induce un fenómeno inflamatorio en presencia de infección. Un dominio de estas
proteínas, llamadas pirinas, tienen múltiples mutaciones. Cuando se dan estas
mutaciones, este complejo proteico se enciende aún en ausencia de infección y empieza a
producir grandes cantidades de IL-1β. El paciente simula aquel paciente con algún
proceso infeccioso; pero no se cultiva ningún germen. Se comporta con altas fiebres. De
estas mutaciones se han descrito tres tipos de pacientes: pacientes con urticaria
inducida al frío, síndrome de Muckle Wells y los pacientes con NOMID (la más severa).
Estos hacen episodios durante toda su vida de algo que pareciera un proceso infeccioso.
Complemento
Las deficiencias a algún factor del complemento se asocian a cierto tipo de patología.
Cuando hay déficit de alguna de estas funciones del complemento, usted no solo tiene
proceoss infecciosos a repetición, sino también hacer enfermedades autoinmunes. Se
sabe que el complemento también es un componente importante de la remoción de
células apoptóticas. Si no se hace esto, los cuerpos apoptoticos puede ser reconocidos
como antígenos propios por anticuerpos, formar complejos inmunes y producir lesión
tisular, como lo que se observa en el LES. Se produce lo que se conoce como “Lupus
like”
Sensores de ácidos nucleicos exógenos e interferón
Estos sensores registran la presencia de ácidos nucleicos intracelulares, detectando
ácidos nucleicos de origen viral (DNA, RNA). Estos sensores son los TLR7, TLR8, TLR9,
STING, RIG-1. Cuando se produce alguna alteración de este sistema; al haber una
infección viral, se induce la producción de interferón que actuará sobre el receptor y tratara
de matar la célula cargada con el ácido nucleico extraño. Estos sensores no solo censan
las partículas virales, sino que también pueden censar ácidos nucleicos endógenos. Si una
células está expuesta a ácidos nucleicos endógenos, se pueden censar e inducir la
producción de interferón. Normalmente, estos ácidos nucleicos endógenos deberían ser
destruidos por endonucleasas llamadas TREX1; en personas deficientes por estas, los
ácidos nucleicos endógenos son censados y se induce la producción de grandes
cantidades de interferón. En pacientes con LES, hay altos niveles de interferón α; esto se
asocia con cuadros clínicos como el brote típico del LES.