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OSTEOARTROSIS Avances en la planificación terapéutica Prof Dr. Juan José Scali Jefe Unidad de Reumatología-
OSTEOARTROSIS
Avances en la planificación
terapéutica
Prof Dr. Juan José Scali
Jefe Unidad de Reumatología-
Hospital Durand, Buenos Aires
Presidente del Colegio Iberoamericano
.
de Reumatología
29/04/2009
artrosis ESTRATEGIASESTRATEGIAS DEDE TRATAMIENTOTRATAMIENTO PlanificaciPlanificacióónn 29/04/2009
artrosis
ESTRATEGIASESTRATEGIAS DEDE TRATAMIENTOTRATAMIENTO
PlanificaciPlanificacióónn
29/04/2009
ARTROSISARTROSIS GRUPO DE ENFERMEDADES QUE TIENEN DIFERENTES ETIOLOGIAS PERO SIMILAR BIOLOGIA, MORFOLOGIA Y CUADRO
ARTROSISARTROSIS
GRUPO DE ENFERMEDADES QUE TIENEN DIFERENTES
ETIOLOGIAS PERO SIMILAR BIOLOGIA, MORFOLOGIA
Y
CUADRO CLINICO.
LA ENFERMEDAD INVOLUCRA A LA ARTICULACION,
INCLUYENDO EL HUESO SUBCONDRAL, LIGAMENTOS,
CAPSULA,
SINOVIAL Y MUSCULOS PERIARTICULARES.
JJS
29/04/2009
EL CARTILAGO NO SE DESGASTA FISICAMENTE LA ARTROSIS ES EL RESULTADO DE UN PROCESO BIOLOGICO
EL CARTILAGO NO SE DESGASTA FISICAMENTE
LA ARTROSIS ES EL RESULTADO DE UN
PROCESO BIOLOGICO
29/04/2009
OSTEOARTRITIS AFECTA 65% DE MUJERES DE 65 A 84 AÑOS 58% DE HOMBRES DE 65
OSTEOARTRITIS
AFECTA
65% DE MUJERES DE 65 A 84 AÑOS
58% DE HOMBRES DE 65 A 84 AÑOS
85% DE LA POBLACIÓN DE MÁS DE 85 AÑOS
50% DE SUJETOS DE MÁS DE 70 AÑOS GONARTROSIS
2 AL 4% DE SUJETOS ENTRE 40 Y 70 AÑOS COXARTROSIS
29/04/2009
e.g.07
Patrones de afectación OA 29/04/2009
Patrones de
afectación OA
29/04/2009
ARTROSIS PATRON DE DISTRIBUCIÓN INTERFALANGICAS DE LAS MANOS • RIZARTROSIS • COLUMNA CERVICAL INFERIOR •
ARTROSIS
PATRON DE DISTRIBUCIÓN
INTERFALANGICAS DE LAS MANOS
• RIZARTROSIS
• COLUMNA CERVICAL INFERIOR
• COLUMNA LUMBO SACRA
• CADERA Y RODILLAS
• PRIMER DEDO DEL PIÉ
29/04/2009
PasosPasos evolutivosevolutivos enen OA:OA: 29/04/2009
PasosPasos evolutivosevolutivos enen OA:OA:
29/04/2009
MembranaMembrana SinovialSinovial HumanaHumana NormalNormal OsteoartriticaOsteoartritica 29/04/2009
MembranaMembrana SinovialSinovial HumanaHumana
NormalNormal
OsteoartriticaOsteoartritica
29/04/2009
29/04/2009
29/04/2009
CaracteristicasCaracteristicas deldel huesohueso subcondralsubcondral OAOA Normal OA OA hueso: Esclerosis Osea Aumento
CaracteristicasCaracteristicas deldel huesohueso subcondralsubcondral OAOA
Normal
OA
OA hueso: Esclerosis Osea
Aumento del grosor trabecular (Tb.Th)
Disminución espacio trabecular (Tb. Sp.)
De ahí:
propiedades mecánicas alteradas
Incremento en rigidez tisular
Capacidad de absorber shock disminuída
29/04/2009
CARTILAGO EL CARTILAGO HIALINO ES DEMASIADO DELGADO PARA SER LA UNICA ESTRUCTURA ABSORBENTE DE LOS
CARTILAGO
EL CARTILAGO HIALINO ES DEMASIADO
DELGADO PARA SER LA UNICA ESTRUCTURA
ABSORBENTE DE LOS CHOQUES DE
LA ARTICULACION. EL HUESO SUBCONDRAL
Y LOS MUSCULOS PERIARTICULARES
SON MECANISMOS ADICIONALES DE PROTECCION
JJS
29/04/2009
ATENUACIONATENUACION DEDE FUERZASFUERZAS TEJIDO ATENUACION % HUESO SUBCONDRAL 30 % HUESO CORTICAL 30 a 35
ATENUACIONATENUACION DEDE FUERZASFUERZAS
TEJIDO
ATENUACION %
HUESO SUBCONDRAL
30 %
HUESO CORTICAL
30 a 35 %
CARTILAGO ARTICULAR
1
a
3 %
CAPSULA ARTICULAR
35 %
LIQUIDO SINOVIAL
0 %
29/04/2009
Osteoartrosis: Enfermedad más difundida. No es sinónimo de envejecimiento. Heterogénea multiples mecanismos
Osteoartrosis:
Enfermedad más difundida.
No es sinónimo de envejecimiento.
Heterogénea
multiples mecanismos patológicos.
Universal luego de 75 años.
Definición clínico-RX-patológica.
29/04/2009
Osteoartrosis Aumenta con la edad. ++hombres:debajo de 45 años,mas mujeres por encima de 55 años
Osteoartrosis
Aumenta con la edad.
++hombres:debajo de 45 años,mas mujeres
por encima de 55 años de edad.
Ocupación, modo de vida impactan sobre lo
racial y lo hereditario.
En todos los climas y diversas geografías.
Rol del stress articular crónico.
29/04/2009
OsteoartrosisOsteoartrosis PrimariaPrimaria (idiopática): 1. 2. 3. -articulaciones periféricas -vertebral:
OsteoartrosisOsteoartrosis
PrimariaPrimaria (idiopática):
1.
2.
3.
-articulaciones periféricas
-vertebral: apofisaria, intervertebrales.
-variantes de los subsets: erosiva, generalizada,
condromalacia patelar,DISH?
SecundariaSecundaria::
1.
-trauma;
2.
-otros desórdenes,
3.
-metabólico-sistémica;
4.
- desórdenes endócrinos,
5.
-por depósito de cristales de Ca
6.
-neuropáticos(Charcot) ;7.displasias; 8-miscelánea
29/04/2009
Osteoartrosis: avances Factores de crecimiento, citoquinas y PGs. Preguntas?: Cómo aumentan degradación, tipo de
Osteoartrosis: avances
Factores de crecimiento, citoquinas y PGs.
Preguntas?: Cómo aumentan degradación,
tipo de interacción, Cómo inhiben la
reparación del cartílago articular?
AINEs: impacto adverso o neutrales.
Base racional para terapéutica: agentes
biológicos, análogos de PGs.(misoprostol)
inhibidores de citoquinas (Diacerreína),etc.
29/04/2009
OA:OA Mecanismos de destrucción Indice degradación<índice de síntesis. Secreción de factores humorales
OA:OA
Mecanismos de destrucción
Indice degradación<índice de síntesis.
Secreción de factores humorales producidos
por células inflamatorias actúan sobre el
condrocito, alterando su metabolismo.
(citoquinas y factores de crecimiento
producidos por: monocitos, macrófagos,
neutrófilos, fibroblastos y condrocitos).
29/04/2009
OA:OA: Mecanismos de destrucción Eventos altamente complejos (muchos tipos de moléculas,interacciones e inhibidores
OA:OA:
Mecanismos de destrucción
Eventos altamente complejos (muchos tipos
de moléculas,interacciones e inhibidores
naturales de actividad)
Cascada intracelular : señalización: cada
estímulo extracelular gatilla producción de
factores reguladores,con retroalimentación
eventual sobre las células (condrocitos)
29/04/2009
normal NORMALNORMAL MMPMMP MMPIMMPI JJS 29/04/2009
normal
NORMALNORMAL
MMPMMP
MMPIMMPI
JJS
29/04/2009
IL-4 IL-10 O.A. IL-1 TNF- TIMP IL-1Ra IL-6 ON MMPIMMPI MMPMMP OAOA 29/04/2009
IL-4
IL-10
O.A.
IL-1
TNF-
TIMP IL-1Ra
IL-6
ON
MMPIMMPI
MMPMMP
OAOA
29/04/2009
BalanceBalance entreentre citoquinascitoquinas propro-- inflammatoriasinflammatorias yy
BalanceBalance entreentre citoquinascitoquinas propro--
inflammatoriasinflammatorias yy antianti--inflammatoriasinflammatorias
ILIL--4,IL4,IL--1313
ILIL--1717
Proinflamatorias
Anti-inflamatorias
29/04/2009
Mechanisms in Rheumatology ©2001
CARTILAGOCARTILAGO HIALINOHIALINO CONDROCITOS 2 a 3 % MATRIZ EXTRACELULAR 97 a 98 % AGUA 70
CARTILAGOCARTILAGO HIALINOHIALINO
CONDROCITOS
2 a 3 %
MATRIZ EXTRACELULAR
97 a 98 %
AGUA
70 a 80 %
PESO SECO
50 %
COL. 2
50 %
P.G.
30 a 35 %
P.M.
15 a 20 %
29/04/2009
Cartilago hialino Glucosaminoglicanos proteína portadora proteoglicanos Agregado de proteoglicanos ácido
Cartilago hialino
Glucosaminoglicanos
proteína portadora
proteoglicanos
Agregado
de
proteoglicanos
ácido hialurónico
fibra colágena
29/04/2009
CONDROCITO ANABOLISMO CATABOLISMO INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS PROTEASAS CITOQUINAS CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIAS
CONDROCITO
ANABOLISMO
CATABOLISMO
INHIBIDORES
DE LAS
PROTEASAS
PROTEASAS
CITOQUINAS
CITOQUINAS
ANTIINFLAMATORIAS
INFLAMATORIAS
29/04/2009
29/04/2009
29/04/2009
TIMP * SINTETIZADO POR EL CONDROCITO 1.- * SINTETIZADO POR EL CONDROCITO 2.- AUMENTAN EN
TIMP
* SINTETIZADO POR EL CONDROCITO
1.-
* SINTETIZADO POR EL CONDROCITO
2.-
AUMENTAN EN LA ARTROSIS
* 3.-
* 4.-
29/04/2009
29/04/2009
29/04/2009

OSTEOPONTINA

29/04/2009 OSTEOPONTINA Aumenta en las zonas hipertróficas, donde la proliferación encondral es activa. (regula la

Aumenta en las zonas hipertróficas,

donde la proliferación encondral es activa.

(regula la nucleación del mineral)

29/04/2009
29/04/2009

ARTROSISARTROSIS

IMIMÁÁGENESGENES RADIOLRADIOLÓÓGICASGICAS -- CARACTERISTICASCARACTERISTICAS

DISMINUCIÓN IRREGULAR DE LA LUZ ARTICULAR

EBURNEIZACIÓN DEL HUESO SUBCONDRAL

QUISTES SUBCONDRALES

OSTEOFITOS

GRADOSGRADOS RADIOLRADIOLÓÓGICOSGICOS DEDE OAOA KELLGREN ET AL 0 NORMAL SIN ALTERACIÓN 1 DUDOSO OSTEOFITOSIS
GRADOSGRADOS RADIOLRADIOLÓÓGICOSGICOS DEDE OAOA
KELLGREN ET AL
0 NORMAL
SIN ALTERACIÓN
1 DUDOSO
OSTEOFITOSIS MÍNIMA
2 MÍNIMO
OSTEOFITOS DEFINIDOS SIN
ALTERACIÓN DE LA LUZ
3 MODERADO
MODERADA DISMINUCIÓN
DE LA LUZ
4 SEVERO
ESPACIO DISMINUÍDO CON
ESCLEROSIS SUBCONDRAL
29/04/2009
CORRELACICORRELACIÓÓNN ANATOMOANATOMO –– RADIOLRADIOLÓÓGICAGICA enen osteoartritisosteoartritis RADIOLOGÍA
CORRELACICORRELACIÓÓNN ANATOMOANATOMO –– RADIOLRADIOLÓÓGICAGICA
enen osteoartritisosteoartritis
RADIOLOGÍA
ANATOMÍA
•DISMINUCIÓN DEL ESP. ARTICULAR
•FIBRILACIÓN
• ESCLEROSIS ÓSEA SUBCONDRAL
• PROLIFERACIÓN SUBCONDRAL
•QUISTES SUBCONDRALES
•INTRUSIÓN DE LÍQUIDO
•OSTEOFITOS
•PROLIFERACIÓN ÓSEA
•COLAPSO ÓSEO
•FRACTURA DE TRABECULAS
•CUERPOS LIBRES ARTICULARES
•SUBLUXACIÓN
•DISRUPCIÓN DE CÁPSULA
29/04/2009

FRAGMENTACIÓN OSTEOCONDRAL

FACTORESFACTORES ASOCIADOSASOCIADOS CONCON LALA PRESENCIAPRESENCIA DEDE OSTEOARTRITISOSTEOARTRITIS FACTORES GENÉTICOS
FACTORESFACTORES ASOCIADOSASOCIADOS CONCON LALA
PRESENCIAPRESENCIA DEDE OSTEOARTRITISOSTEOARTRITIS
FACTORES GENÉTICOS
SEXO
ALT. GENÉTICAS
RAZA
FACTORES AMBIENTALES
FACTORES NO GENÉTICOS
EDAD
SOBREPESO
< HORM. SEXUALES
ENF. ÓSEAS
CIRUGÍA PREVIA
PROFESIÓN
TRAUMA. ARTICULAR
DEPORTES DE
COMPETICIÓN
29/04/2009
29/04/2009
29/04/2009

OA: origen del Dolor

29/04/2009 OA: origen del Dolor INFLAMACIÓN HIPERTENSIÓN MEDULAR MICROFRACTURAS DISTENSIÓN DE TERMINAC. NERVIOSAS

INFLAMACIÓN HIPERTENSIÓN MEDULAR MICROFRACTURAS DISTENSIÓN DE TERMINAC. NERVIOSAS PERIOSTICAS DISTENSIÓN DISTENSIÓN - INFLAMACIÓN DEBILIDAD

SINOVIAL H. SUBCONDRAL

OSTEOFITOS

LIGAMENTOS

CÁPSULA

MÚSCULOS

29/04/2009
29/04/2009

FORMASFORMAS HEREDITARIASHEREDITARIAS DEDE LALA ARTROSISARTROSIS

ARTROSIS PRIMARIA GENERALIZADA CON NODULOS DE HEBERDEN

CONDROCALCINOSIS FAMILIAR

ENFERMEDAD POR DEPOSITO DE HODROXIAPATITA

DISPLASIAS ESPONDILOEPIFISIARIAS SÍNDROME DE STICKLER SÍNDROME DE KNIEST

CONDRODISPLASIAS

DISPLASIAS EPIFISIARIAS MÚLTIPLES

OSTEOCONDRODISPLASIAS

SÍNDROME DE STIKLER 1. AUTOSÓMICO DOMINANTE 2. SORDERA 3. ARTROSIS 4. DISPLASIA ESPONDILOEPIFISARIA 5.
SÍNDROME DE STIKLER
1.
AUTOSÓMICO DOMINANTE
2.
SORDERA
3.
ARTROSIS
4.
DISPLASIA ESPONDILOEPIFISARIA
5.
MUTACIÓN DEL GEN COL1/A2
6.
SE DESARROLLA ENTRE LOS 30/40 AÑOS
29/04/2009
29/04/2009
29/04/2009

ARTROSISARTROSIS -- CLASIFICACICLASIFICACIÓÓNN

AFECTA A TRES O MAS ARTICULACIONESARTROSIS ARTROSIS - - CLASIFICACI CLASIFICACI Ó Ó N N HEBERDEN - BOUCHARD GENERALIZADA PRIMARIA LOCALIZADA

HEBERDEN - BOUCHARDCLASIFICACI Ó Ó N N AFECTA A TRES O MAS ARTICULACIONES GENERALIZADA PRIMARIA LOCALIZADA ENF. POR

GENERALIZADA

PRIMARIA

LOCALIZADA

ENF. POR DEPÓSITO DE CALCIO DIABETES

PRIMARIA LOCALIZADA ENF. POR DEPÓSITO DE CALCIO DIABETES GENERALIZADA SECUNDARIA FACTORES MECÁNICOS OBESIDAD

GENERALIZADA

SECUNDARIA

FACTORES MECÁNICOS OBESIDAD FRACTURAS

LOCALIZADA

CLASIFICACIÓN DE LA ARTROSIS A. LOCALIZADA • CADERA • RODILLA • APÓFISIS ESPINOSA • MANO
CLASIFICACIÓN DE LA ARTROSIS
A. LOCALIZADA
• CADERA
• RODILLA
• APÓFISIS ESPINOSA
• MANO
PRIMARIA
• PIÉ
(idiopática)
• HOMBRO
• MUÑECA
• TOBILLO
B. GENERALIZADA
• MANOS (HEBERDEN)
• MANOS Y RODILLAS
29/04/2009
CLASIFICACIÓN DE LA ARTROSIS A. DISPLÁSICA B. POSTRAUMÁTICA C. INSUFICIENCIA ESTRUCTURAL SECUNDARIA D.
CLASIFICACIÓN DE LA ARTROSIS
A.
DISPLÁSICA
B.
POSTRAUMÁTICA
C.
INSUFICIENCIA ESTRUCTURAL
SECUNDARIA
D.
POSTINFLAMATORIA
E.
ENDOCRINA- METABÓLICA
F.
TEJIDO CONECTIVO
G.
ETIOLOGÍA DESCONOCIDA
29/04/2009
ProteasasProteasas ILIL--11ßß ILIL--66 TNFTNF - - MembranaMembrana Plasminogeno SinovialSinovial PA
ProteasasProteasas
ILIL--11ßß
ILIL--66
TNFTNF - -
MembranaMembrana
Plasminogeno
SinovialSinovial
PA
Cartílago
Plasmina
Pro-
Metalloproteasas
metaloproteasas
Otras proteasas
ANABOLISMO CATABOLISMO
Agrecano
Colágeno
29/04/2009
OA:OA: Influencia Genética Asociada al gen del colágeno de tipo II. Péptido alfa 1(II) CB8,
OA:OA:
Influencia Genética
Asociada al gen del colágeno de tipo II.
Péptido alfa 1(II) CB8,
lugar 519: Cis/arg.
Eyre et al-Clin Invest 1991, 87,357-361.
29/04/2009
29/04/2009
29/04/2009
29/04/2009
29/04/2009
Cambios radiológicos en OA 29/04/2009
Cambios radiológicos en OA
29/04/2009
OAOA: métodos de valoración LickertLickert scalescale(1-5):Global score (pts; médico) PaulusPaulus
OAOA: métodos de valoración
LickertLickert scalescale(1-5):Global score (pts; médico)
PaulusPaulus CriteriaCriteria:”responders rate”:eficacia 2ria
HAQHAQ:Health Assesment questionaire (habilidad
funcional)
LarsenLarsen MethodMethod: análisis RX.
SharpSharp MethodMethod:(3 puntos) progresión enfermedad
QOLQOL: Health related quality of Life.
MHAQMHAQ: HAQ modificado.
SFSF--3636: Short Form healt Survey
29/04/2009
OA: mediadores de inflamación y degradación del cartílago. Citoquinas centrales: IL-1 y TNF-a.(catabó- licas:en
OA: mediadores de inflamación
y degradación del cartílago.
Citoquinas centrales: IL-1 y TNF-a.(catabó-
licas:en macrófagos ,fibroblastos, condrocitos,
neutrófilos y linfocitos.
Growth factors(GM-CSF; IGF; TGF) están
involucrados en síntesis de novo de matriz.
Interaccionan con receptores celulares de
condrocitos y sinoviocitos,complejamente y en
señales de trasducción.Algunos receptores se
expresan en formas truncadas o son solubles ,
neutralizadores, antagonistas, etc.
29/04/2009
OA: Enzimas de destrucción cartilaginosa. Sitio de agrecanasa Sitio de MMP VDIPEN FFG VG NITEGE
OA: Enzimas de destrucción
cartilaginosa.
Sitio de agrecanasa
Sitio de MMP
VDIPEN
FFG VG
NITEGE
ARGSV
HA
6 1
62 PG
Breakdown genera “neoepitopes”
VDIPEN:estromelisina NITEGE:agrecanasa
29/04/2009
ambos hallados en cartílago OA, FFGVG yARGSV en
Líquido sinovial.
29/04/2009 ÓÓxidoxido NNíítricotrico Su papel en el daño articular
29/04/2009
ÓÓxidoxido NNíítricotrico
Su papel en el daño
articular
OA: Oxido Nítrico (NO) En líquido sinovial. Fuente de NO: fibroblastos sinoviales, condrocitos(c/forma inducible de
OA:
Oxido Nítrico (NO)
En líquido sinovial. Fuente de NO:
fibroblastos sinoviales, condrocitos(c/forma
inducible de NO-sintetasa estimulada por
IL-1 y TNF-a).
Media la supresión de síntesis de
proteoglicanos por IL-1.
Producido más en OA que en controles.
Inhibe la síntesis de IL-1Ra x condrocitos
29/04/2009
OA LOS CONDROCITOS LPS IL-1 NONO DEGRADACIÓN DEL CARTÍLAGO JJS 29/04/2009
OA
LOS CONDROCITOS
LPS
IL-1
NONO
DEGRADACIÓN DEL CARTÍLAGO JJS
29/04/2009
ÓÓxidoxido NNíítricotrico EFECTOSEFECTOS CATABCATABÓÓLICOSLICOS * Interferencia con las señales de integrinas *
ÓÓxidoxido NNíítricotrico
EFECTOSEFECTOS CATABCATABÓÓLICOSLICOS
* Interferencia con las señales de integrinas
* Estimulación de la producción de
metaloproteinasas
* Activación de metaloproteinasas
* Inactivación del TIMP
29/04/2009
METALOPROTEINASAS BAJA EXPRESION EN TEJIDOS ADULTOS NORMALES SOBREEXPRESAN EN TEJIDOS INFLAMADOS JJS 29/04/2009
METALOPROTEINASAS
BAJA EXPRESION EN TEJIDOS
ADULTOS NORMALES
SOBREEXPRESAN EN
TEJIDOS INFLAMADOS
JJS
29/04/2009
OA COLAGENASAS INTERSTICIAL PMN COLAGENASA 3 MMP-1 MMP-8 MMP-13 GELATINASAS GELATINASA GELATINASA PMN MMP-2
OA
COLAGENASAS
INTERSTICIAL
PMN
COLAGENASA 3
MMP-1
MMP-8
MMP-13
GELATINASAS
GELATINASA
GELATINASA PMN
MMP-2
MMP-9
ESTROMELISINAS
E
STROMELISINA 1
MMP-3
ESTROMELISINA 2
MMP-10
E
STROMELISINA 3
MMP-11
MATRILISINA
MMP-7
METALOPROTEASAS LIGADAS
A MEMBRANAS CELULARES
TIPO 1
TIPO 2
MMP-14
MMP-15
JJS
29/04/2009
RADICALES LIBRES { ESPECIESESPECIES DEDE OXIGENOOXIGENO REACTIVOREACTIVO RADICALES SUPEROXIDO RADICALES PEROXILO
RADICALES LIBRES
{
ESPECIESESPECIES DEDE OXIGENOOXIGENO REACTIVOREACTIVO
RADICALES SUPEROXIDO
RADICALES PEROXILO
RADICALES HIDROXILO
OXIGENO
ACIDO HIPOCLOROSO
ACIDOSACIDOS GRASOSGRASOS POLIINSATURADOSPOLIINSATURADOS
DADAÑÑOO CELULARCELULAR ASOCIADOASOCIADO AA ARTROSISARTROSIS
JJS
29/04/2009
INTERLEUKINA-1 (FACTOR PIROGENO ENDOGENO) (CATABOLINA) (CAQUEXINA) INHIBEINHIBE INCORPORACIÓN DE AZUCARES AMINADOS
INTERLEUKINA-1
(FACTOR PIROGENO ENDOGENO)
(CATABOLINA)
(CAQUEXINA)
INHIBEINHIBE
INCORPORACIÓN DE AZUCARES AMINADOS
(GLUCOSAMINA - GALACTOSAMINA)
SULFATOS
(GLICOSAMINOGLICANOS)
AMINOACIDOS
(PROTEOGLICANOS)
JJS
29/04/2009
ILIL--1:1: Prototipo de inductor de respuesta catabòlica en condrocitos. La familia de IL-1 (IL-1ß) y
ILIL--1:1:
Prototipo de inductor de respuesta catabòlica en
condrocitos.
La familia de IL-1 (IL-1ß) y TNF estimulan
producción de activador del plasminógeno tisular
específico por condrocitos y sinoviocitos, activa
plasminógeno en plasmina y ésta a metalo-
proteinasas latentes,( estromelisina, colagenasa
,elastasa, y catepsinaß) y acción directa
proteolítica sobre matriz cartilaginosa.
Ambos inducen producción de NO induciendo la
expresión de iNOs (catabólica).
29/04/2009
OA: Funciones de TGFTGF--betabeta Aumenta marcadamente la síntesis PGs Aumenta el contenido PGsPGs del cartílago
OA:
Funciones de TGFTGF--betabeta
Aumenta marcadamente la síntesis PGs
Aumenta el contenido PGsPGs del cartílago
significativamente
Induce formación osteofitos característicos
La exposición prolongada a TGFTGF--bb induce
lesiones del cartílago (los condrocitos se
vuelven sensibles a TGF-b)
29/04/2009
SOXSOX--99 y formación del cartílago Factor de expresiòn transcripcional. Se une a Col 2a 1
SOXSOX--99 y formación del
cartílago
Factor de expresiòn transcripcional.
Se une a Col 2a 1 y Col 11a 2 con enlaces
específicos al condrocito (déficit de Sox9 en
humanos resulta en campomelia, displasia, una
malformación fetal metafisaria y XY sex reversal)
Sox 9 es un regulador del linaje condrocitario.
factor de transcripción de diferenciación
condrocitario y de matriz) .
Se co-expresa con LSOX5 y SOX6 en condrocito
y cooperan en la activación de Col 2a 1.
29/04/2009
Marcadores de cartìlago NN FATpFATp (NFATc2):(NFATc2): factor de T activadas, es un represor de la
Marcadores de cartìlago
NN FATpFATp (NFATc2):(NFATc2): factor de T activadas, es un
represor de la condrogènesis
Tanto la falta de expresiòn como la sobre-
expresiòn de marcadores extingue el fenotipo del
cartìlago
Cuando la proteìna LINK esta ausente son
enanos c/anormalidades craniofaciales
Mutaciòn de CACP codificante de PG: sindrome
de campodactilia,artropatìa,coxavara,pericarditis.
29/04/2009
CRISTALES Y ARTROSIS PPCDPPCD PCBPCB ACCION MITOGENICA ENDOCITADOS ACIDEZ FAGOLISOSOMICA SOLUBILIZADOS π AGENTES
CRISTALES Y ARTROSIS
PPCDPPCD
PCBPCB
ACCION MITOGENICA
ENDOCITADOS
ACIDEZ FAGOLISOSOMICA
SOLUBILIZADOS
π
AGENTES LISOSOMOTROPICOS
>Ph LISOSOMAL
MITOGENESIS
HIDROXICLOROQUINAHIDROXICLOROQUINA
CLOROQUINACLOROQUINA
JJS
29/04/2009
OA: Concepto terapéutico: La regulación de la producción citoquínica y/o su actividad, es fundamental para
OA:
Concepto terapéutico:
La regulación de la producción citoquínica
y/o su actividad, es fundamental para
proteger al cartílago y para el
mantenimiento de la homeostasis articular.
En otras palabras, la neutralización de esas
citoquinas, mientras estimulan la
reparación del cartílago resultan atractivas
terapéuticamente si se controlan para evitar
los procesos de degradación del cartílago.
29/04/2009
OA:OA: PrevenciPrevencióónn yy Tratamiento.Tratamiento. PrevenciPrevencióónn 1ria1ria: reducir factores de riesgo=
OA:OA:
PrevenciPrevencióónn yy Tratamiento.Tratamiento.
PrevenciPrevencióónn 1ria1ria: reducir factores de
riesgo= obesidad, actividades específicas y
trauma articular general. Cambios en estilo
de vida
PrevenciPrevencióónn 2ria2ria:
estrategias de control,
sea medicamentosa como mecánica (drogas
modificadoras de la enfermedad)
PrevenciPrevencióónn 3ria3ria: en dolor e incapacidad
29/04/2009
PREVENCION MODIFICAR FACTORES DE RIESGO GENETICA FACTORES METABOLICOS SEXO SOBREPESO EDAD SOBRECARGA FUNCIONAL
PREVENCION
MODIFICAR FACTORES DE RIESGO
GENETICA
FACTORES METABOLICOS
SEXO
SOBREPESO
EDAD
SOBRECARGA
FUNCIONAL
29/04/2009
OA: TRATAMIENTO ACTUAL TRATAMIENTO TRATAMIENTO PREVENCION MEDICO ORTOPEDICO MODIFICAR FACTORES DE RIESGO
OA:
TRATAMIENTO ACTUAL
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
PREVENCION
MEDICO
ORTOPEDICO
MODIFICAR
FACTORES
DE RIESGO
REHABILITACIREHABILITACIÓÓNN
EJERCICIOS
EDUCACIÓN
29/04/2009
Terapia no farmacológica: *educación del paciente *Reducción de peso *Terapia física: ejercicios isométricos,
Terapia no farmacológica:
*educación del paciente
*Reducción de peso
*Terapia física: ejercicios isométricos, isotó-
nicos e isokinéticos
*Programa de ejercicios aeróbicos
*Terapia ocupacional: * accesorios de
asistencia para actividades de la vida diaria,
*protección articular y
conservación de la energía
29/04/2009
TECNICAS CONSERVADORAS REPOSO FERULAS EJERCICIOSEJERCICIOS ISOMETRICOSISOMETRICOS EE ISOTONICOSISOTONICOS ANALGESIA
TECNICAS CONSERVADORAS
REPOSO
FERULAS
EJERCICIOSEJERCICIOS ISOMETRICOSISOMETRICOS EE ISOTONICOSISOTONICOS
ANALGESIA
PARACETAMOL
AINES
LAVADO ARTICULAR
CIRUGIA
OSTEOTOMÍA
ARTROPLASTIA
ARTRODESIS
29/04/2009
OAOA: IntervencionesIntervenciones mecmecáánicasnicas OsteotomOsteotomííaa:en OA avanzada(rodilla,cadera) Calma
OAOA:
IntervencionesIntervenciones mecmecáánicasnicas
OsteotomOsteotomííaa:en OA avanzada(rodilla,cadera) Calma
dolor (
presión subcondral).
Se reconstituye
matriz y remodela hueso subcondral.)
*Mejor resultado a mejor alineación, pero es un
fibrocartílago mas que hialino.= menos efectivo.
PlantaresPlantares correctorescorrectores (stress,varo,zapatos)
TerapiasTerapias ffíísicassicas: ejercicios, láser, campos
electromagnéticos,etc.
29/04/2009
EJERCICIO MEJORA LA SALUD GENERAL DISMINUYE LA DISCAPACIDAD MODIFICA FACTORES DE RIESGO CONSIGUE OBJETIVOS
EJERCICIO
MEJORA LA SALUD GENERAL
DISMINUYE LA DISCAPACIDAD
MODIFICA FACTORES DE RIESGO
CONSIGUE OBJETIVOS TERAPEUTICOS
29/04/2009
DEBILIDAD MUSCULAR INHIBICION INESTABILIDAD MUSCULAR REFLEJA ARTICULAR DOLORDOLOR DOLOR 29/04/2009
DEBILIDAD MUSCULAR
INHIBICION
INESTABILIDAD
MUSCULAR
REFLEJA
ARTICULAR
DOLORDOLOR
DOLOR
29/04/2009
IntervenciIntervencióónn farmacolfarmacolóógica:gica Consigna clave: alivio del dolor: causa multifacética. NO
IntervenciIntervencióónn farmacolfarmacolóógica:gica
Consigna clave: alivio del dolor: causa
multifacética. NO existe clara correlación
entre dolor e inflamación o sinovitis en OA
1- Analgésicos y DAINEs:
***Acetaminofeno: baja toxicidad y
superior a placebo ,comparable en
eficacia a Naproxeno e Ibuprofeno en OA
de rodillas
Capsaicina tópica(derivado solanáceo): (al
0.025% y 0.075%) depleta e inhibe la
reacumulación de sust. P, mediadora del
dolor
DAINEs:en dolor y rigidez
29/04/2009
Esteroides: *Sistémicos: no estan indicados en OA *Intraarticular: pueden ser útiles pero nuca en intervalos
Esteroides:
*Sistémicos: no estan indicados en OA
*Intraarticular: pueden ser útiles pero
nuca en intervalos menores a 3 meses
Viscosuplementación:
Lavado intraarticular:
29/04/2009
Viscosuplementaciòn: tratamiento de OA viscosuplementaciòniscosuplementaciòn EsteroidesEsteroides IAIA Qg AINEs
Viscosuplementaciòn:
tratamiento de OA
viscosuplementaciòniscosuplementaciòn
EsteroidesEsteroides IAIA
Qg
AINEs
OTC AINEs
Analgesicos simples
Educacion pt,terapia fìsica y
ocupacional, bajar peso, ejercicios,
aparatos asist,analgèsico tòpicos.
29/04/2009
ACIDOACIDO HIALURHIALURÓÓNICONICO * RESTAURARESTAURA LALA VISCOELASTICIDADVISCOELASTICIDAD DELDEL L.S.L.S. **
ACIDOACIDO HIALURHIALURÓÓNICONICO
*
RESTAURARESTAURA LALA VISCOELASTICIDADVISCOELASTICIDAD DELDEL L.S.L.S.
**
AUMENTAAUMENTA LALA RESISTENCIARESISTENCIA AA LALA FRICCIONFRICCION
**
AUMENTAAUMENTA LALA SINTESISSINTESIS DEDE GAGsGAGs
**
EFECTOEFECTO NEUTRALIZANTENEUTRALIZANTE SOBRESOBRE ELEL OO22
29/04/2009
VISCOSUPLEMENTACION PROCESO EN EL QUE EL AH EXOGENO (O SUBSTANCIAS SIMILARES DE ELEVADO PESO MOLECULAR)
VISCOSUPLEMENTACION
PROCESO EN EL QUE EL AH EXOGENO
(O SUBSTANCIAS SIMILARES DE ELEVADO
PESO MOLECULAR) PROVEE UN RECAMBIO
PARA LA LUBRICACION QUE SE HA
PERDIDO CON LA ENFERMEDAD
29/04/2009
TTéécnicacnica 29/04/2009
TTéécnicacnica
29/04/2009
PREPARACIONESPREPARACIONES DEDE HH IALURONATOIALURONATO USADASUSADAS ENEN OSTEOARTRITISOSTEOARTRITIS HUMANAHUMANA
PREPARACIONESPREPARACIONES DEDE HH IALURONATOIALURONATO
USADASUSADAS ENEN OSTEOARTRITISOSTEOARTRITIS HUMANAHUMANA
Hyalart ®
750.000
5 inyecciones
Synvisc®
7.000.000
3 inyecciones
Artflex®
700.000
5 inyecciones
Maxiostenil ®
29/04/2009
TERAPIATERAPIA INTRAARTICULARINTRAARTICULAR ••LAVADOLAVADO INTRAARTICULARINTRAARTICULAR ••PuedePuede
TERAPIATERAPIA INTRAARTICULARINTRAARTICULAR
••LAVADOLAVADO INTRAARTICULARINTRAARTICULAR
••PuedePuede realizarserealizarse concon
debridamientodebridamiento oo sinsin el,el,
••UtilUtil enen pacientespacientes concon patologpatologííaa
meniscalmeniscal asociadaasociada queque puedepuede serser
corregidacorregida concon lala maniobra.maniobra.
***Cuidado***Cuidado concon shavingshaving yy abrasiabrasióón!n!
29/04/2009
29/04/2009
29/04/2009
OA:OA: IntervenciIntervencióónn farmacolfarmacolóógicagica 1-disminuir dagradación de matriz 2-aumentar el
OA:OA:
IntervenciIntervencióónn farmacolfarmacolóógicagica
1-disminuir dagradación de matriz
2-aumentar el potencial de reparación
articular.
DrogasDrogas modificadorasmodificadoras deldel cursocurso dede lala
enfermedadenfermedad sonson unauna realidadrealidad actualactual
29/04/2009
OA:OA: NomenclaturaNomenclatura--ClasificaciClasificacióónn Se abandona el término “Condroprotección” Luego
OA:OA:
NomenclaturaNomenclatura--ClasificaciClasificacióónn
Se abandona el término “Condroprotección”
Luego se diferenció entre : drogas rápidas y
lentas; entre modificadoras de enfermedad y
sintomáticas.
Difícil definirlas por su rapidez de acción
ACTUAL:ACTUAL:--modificadorasmodificadoras sintomatolsintomatolóógicasgicas
yy --modificadorasmodificadoras dede estructuraestructura
óó,, ambasambas.
29/04/2009
DROGASDROGAS MODIFICADORASMODIFICADORAS DEDE LOSLOS SINTOMASSINTOMAS GREES Y OARS (1996) * GLUCOSAMINA - SULFATO *
DROGASDROGAS MODIFICADORASMODIFICADORAS DEDE LOSLOS SINTOMASSINTOMAS
GREES Y OARS (1996)
* GLUCOSAMINA - SULFATO
* DIACEREINA
* CONDROITIN - SULFATO
* INSAPONIFICABLES PALTA Y SOJA
* HIALURONATOS
29/04/2009
Sulfato de GLUCOSAMINAGLUCOSAMINA •Aminoazúcar •* ESTIMULA LA SINTESIS DE PROTEOGLICANOS * INHIBE LOS RADICALES
Sulfato de GLUCOSAMINAGLUCOSAMINA
•Aminoazúcar
•*
ESTIMULA LA SINTESIS DE PROTEOGLICANOS
*
INHIBE LOS RADICALES LIBRES DEL O2
*
INHIBE LA PRODUCCION DE ENZIMAS
PROTEOLITICAS
*
INHIBE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA LISOSOMAL
*
INHIBE LA IL-1 Y TNF
29/04/2009
GLUCOSAMINA SO4 *dosis diaria recomendada: Vía oral de 1.500mg Tambien disponible por vía parenteral (IM)
GLUCOSAMINA SO4
*dosis diaria recomendada:
Vía oral de 1.500mg
Tambien disponible por vía parenteral (IM)
ventaja bajo índice de efectos colaterales y
beneficios sintomatológicos
*interesante los resultados combinada con
condroitin sulfato
Reginster et al: The Lancet Vol 357,January 27,2001
“Long term effect of glucosamine sulphate on OA
Progression: a randomized,placebo controlled clinical Trial
29/04/2009
DIACEREINA * ESTIMULA LA SINTESIS DE GAGs * ANTIINFLAMACION NO LIGADA A PGE - PGF
DIACEREINA
* ESTIMULA LA SINTESIS DE GAGs
* ANTIINFLAMACION NO LIGADA
A PGE - PGF
• DISMINUYE LA SINTESIS DE IL-1,
IL-6
29/04/2009
* DISMINUYE LA SINTESIS DE
METALOPROTEINASAS
Dosis diaria: 100mg/día. Vía oral
Diacereina: uso racional Propiedades anti-OA y estimuladoras del cartìlago Actividad moderada analgèsica,
Diacereina: uso racional
Propiedades anti-OA y estimuladoras del cartìlago
Actividad moderada analgèsica, antipirètica y
antiinflamatoria comparada con otros DAINEs, pero con
modo de acciòn diferente: no inhibe sìntesis de
protaglandinas, por ende no causa toxicidad GI(disminuye?)
Acciòn basada en inhibiciòn citoquìnica con efectos a corto y
largo plazo:
•Corto:inhibe sìntesis /actividad catabòlica de la familia IL-1
(IL-1ß) y IL-1ra. Inhibe IL-6 y otras citoquinas(TNF-α y LIF
•Inhibe producciòn de NO ( disminuye nivel de iNOs mRNA
condrocitaria y bloquea actividad IRP inducida por NO
29/04/2009
DIACEREINA Reduce el Nº de receptores del activador del plasminógeno urokinasa-like(uPA)en sinoviocitos y
DIACEREINA
Reduce el Nº de receptores del activador del
plasminógeno urokinasa-like(uPA)en sinoviocitos
y condrocitos(
activac.plasminòg.)
Se inhiben la producción de metaloproteasas y la
liberación de enzimas lisosomales(ß-glucuroni-
dasa,elastasa y mieloperoxidasa.
Reína inhibe producción de O 2 por PMN
(dosis dependiente) actuando como scavenger .
Inhibe fagocitosis y liberación de enzimas
proteolíticas
Incrementa la fluidez de membrana a Ly en pts
con OA
29/04/2009
DIACEREINA: A Largo tèrmino: estimula la sìntesis de colàgeno, GAGs y proteoglicanos aùn en presencia
DIACEREINA:
A Largo tèrmino: estimula la sìntesis de
colàgeno, GAGs y proteoglicanos aùn en
presencia de la
IL-1 ( TGF-ß?)
Cambios en la fluidez de membrana a los Ly en
pacientes con OA no dolorosa.
Reduce fibrilaciòn y profundidad de ulceraciòn
del cartìlago. y actividad de colagenasa en OA.
Modula efectos subcondrales, modifica niveles
de MMP y TIMP ( en modelos ovinos)
Reduce turn-over de CS ( disminuye radio CS6
a CS4)
29/04/2009
DIACEREINA: Efecto Protector en cartìlago Tratamiento disminuye incidencia y severidad de las lesiones del
DIACEREINA:
Efecto Protector en cartìlago
Tratamiento disminuye incidencia y
severidad de
las lesiones del cartìlago, hueso membrana
sinovial
Ausencia de toxicidad manifiesta ( efecto
laxativo? ,mejorado en nuevas
formulaciones hùmedas)
No potencial geno-carcinogènico ni en
fertilidad, no toxicidad peri ni post-natal
29/04/2009
Diacereína: estudio en perros Disminuyó 40% efusión sinovial y producción de colagenasa. Redujo la severidad
Diacereína: estudio en perros
Disminuyó 40% efusión sinovial y
producción de colagenasa.
Redujo la severidad de fibrilación y Gº de
ulceración del cartílago y actividad de
colagenasa
Incrementó síntesis de proteoglicanos
( no significativamente)
29/04/2009
CONDROITIN - SULFATO *polpolíímeromero dede altoalto pesopeso molecularmolecular ImportanteImportante enen lala
CONDROITIN - SULFATO
*polpolíímeromero dede altoalto pesopeso molecularmolecular
ImportanteImportante
enen lala condrorregulacicondrorregulacióónn articular.articular.
ElEl catabolismocatabolismo dede proteoglicanosproteoglicanos diariodiario enen loslos
AdultosAdultos eses dede 250mg/d250mg/d
RRáápidapida absorciabsorcióónn yy buenabuena concentraciconcentracióónn
articulararticular
29/04/2009
CONDROITIN - SULFATO * CONTRIBUYE AL “POOL” DE GAGs * INHIBE LA CONDROLISIS ENZIMATICA *
CONDROITIN - SULFATO
* CONTRIBUYE AL “POOL” DE GAGs
* INHIBE LA CONDROLISIS ENZIMATICA
* DISMINUYE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
29/04/2009
INSAPONIFICABLES DE PALTA Y SOJA ••DosisDosis diariadiaria dede IPS:IPS: 300300 mg/dmg/dííaa
INSAPONIFICABLES DE PALTA Y SOJA
••DosisDosis diariadiaria dede IPS:IPS: 300300 mg/dmg/dííaa
••IP:100mgIP:100mg ++ IS:200mgIS:200mg
•Efecto colateral: regurgitaciones que se evitan
si se lo indica junto con las comidas
29/04/2009
INSAPONIFICABLES DE PALTA Y SOJA * PROLIFERACIPROLIFERACIÓÓNN CONDROCITARIACONDROCITARIA ** SSÍÍNTESISNTESIS
INSAPONIFICABLES DE PALTA Y SOJA
*
PROLIFERACIPROLIFERACIÓÓNN CONDROCITARIACONDROCITARIA
**
SSÍÍNTESISNTESIS DEDE PGsPGs
**
SSÍÍNTESISNTESIS DEDE COLAGENOCOLAGENO IIII
**
INHIBEINHIBE LALA ACTIVIDADACTIVIDAD COLAGENOLCOLAGENOLÍÍTICATICA
INDUCIDAINDUCIDA PORPOR ILIL--11 ENEN CONDROCITOSCONDROCITOS
**
INHIBEINHIBE LALA ACTIVIDADACTIVIDAD PROTEOLPROTEOLÍÍTICATICA
DEDE COLAGENASACOLAGENASA ACTIVA(dosisACTIVA(dosis dependiente)dependiente)
**
RESTAURACIRESTAURACIÓÓNN MORFOLOGICAMORFOLOGICA -- OAOA
PORPOR CONTUSIONCONTUSION
29/04/2009
DROGAS USADAS EN LA ACTUALIDAD BENEFICIOS TERAPEUTICOS DISMINUYEN EL DOLOR AUMENTAN LA MOVILIDAD DISMINUYEN EL
DROGAS USADAS EN LA ACTUALIDAD
BENEFICIOS TERAPEUTICOS
DISMINUYEN EL DOLOR
AUMENTAN LA MOVILIDAD
DISMINUYEN EL CONSUMO DE AINES
POCOS EFECTOS ADVERSOS
HABITUALMENTE UNA TOMA DIARIA
NO MODIFICAN EL CURSO DE LA ENFERMEDAD
MEJORAN LA CALIDAD DE VIDA
29/04/2009
TRATAMIENTO BIOLOGICO Estrategias Biológicas Reducir el catabolismo de la matriz Incrementar la síntesis de la
TRATAMIENTO BIOLOGICO
Estrategias Biológicas
Reducir el catabolismo de la matriz
Incrementar la síntesis de la matriz
Mantener el número de condrocitos
29/04/2009
Tratamiento ESTRATEGIASESTRATEGIAS BIOLBIOLÓÓGICASGICAS II ** REDUCIRREDUCIR ELEL CATABOLISMOCATABOLISMO DEDE LALA
Tratamiento
ESTRATEGIASESTRATEGIAS BIOLBIOLÓÓGICASGICAS
II
**
REDUCIRREDUCIR ELEL CATABOLISMOCATABOLISMO DEDE LALA MATRIZMATRIZ
a)a) AntagonizarAntagonizar laslas citoquinascitoquinas catabcatabóólicaslicas
cualescuales ?:?: ILIL--1,1, TNFTNF
concon ququéé ?:?: ILIL--1Ra1Ra -- IL1sRIL1sR -- TNFsRTNFsR
b)b) InhibirInhibir enzimasenzimas proteolproteolííticasticas
cuales?:cuales?: MMPMMP
concon ququéé ?? :TIMP:TIMP
29/04/2009
Tratamiento ESTRATEGIASESTRATEGIAS BIOLOGICASBIOLOGICAS IIII ** INCREMENTARINCREMENTAR LALA SINTESISSINTESIS DEDE LALA
Tratamiento
ESTRATEGIASESTRATEGIAS BIOLOGICASBIOLOGICAS
IIII
**
INCREMENTARINCREMENTAR LALA SINTESISSINTESIS DEDE LALA MATRIZMATRIZ
a)a) ProporcionarProporcionar factoresfactores dede crecimientocrecimiento
concon ququéé ??
FCTFCT--
-- IGFIGF
**
ANTAGONIZARANTAGONIZAR LASLAS CITOQUINASCITOQUINAS SUPRESORASSUPRESORAS
concon ququéé ??
ILIL--1Ra1Ra -- ILIL--1sR1sR -- TNFsRTNFsR
**
ANTAGONIZARANTAGONIZAR LOSLOS RADICALESRADICALES SUPRESORESSUPRESORES
concon ququéé??
CatalasaCatalasa -- antagonistasantagonistas NOsNOs
29/04/2009
Tratamiento ESTRATEGIASESTRATEGIAS BIOLOGICASBIOLOGICAS IIIIII ** MANTENERMANTENER ELEL NUMERONUMERO DEDE
Tratamiento
ESTRATEGIASESTRATEGIAS BIOLOGICASBIOLOGICAS
IIIIII
** MANTENERMANTENER ELEL NUMERONUMERO DEDE CONDROCITOSCONDROCITOS
a)a)
InhibirInhibir lala apoptosisapoptosis
concon ququéé ?? :: AntagonistasAntagonistas dede NONO --
AntagonistasAntagonistas FasFas--LL
b)b)
TrasplanteTrasplante dede condrocitoscondrocitos oo ccéélulaslulas
condroprogenitorascondroprogenitoras
29/04/2009
29/04/2009 Galeno: “Todos los que toman de este remedio se curan, excepto aquéllos que mueren.Por
29/04/2009
Galeno:
“Todos los que toman de este
remedio se curan, excepto aquéllos
que mueren.Por lo tanto es efectivo
salvo para los incurables”.
OSTEOARTRITISOSTEOARTRITIS TRANSMITIR CONFIANZA COMUNICAR MODIFICAR HABITOS EJERCICIOS 29/04/2009
OSTEOARTRITISOSTEOARTRITIS
TRANSMITIR CONFIANZA
COMUNICAR
MODIFICAR HABITOS
EJERCICIOS
29/04/2009
29/04/2009
29/04/2009